En una dosis equivalente, un anticuerpo trifuncional es más potente (más de 1000 veces) en la eliminación de células tumorales que los anticuerpos convencionales. [2] Estos fármacos evocan la eliminación de células tumorales por medio de (i) citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos , un proceso también descrito para anticuerpos convencionales y, lo que es más importante, por (ii) respuestas de células T citotóxicas policlonales con énfasis en las células T CD8. Estos anticuerpos trifuncionales también provocan respuestas inmunitarias antitumorales individuales en pacientes con cáncer tratados, por ejemplo, con catumaxomab; es decir, se detectaron anticuerpos autólogos, así como células T CD4 y CD8 dirigidas contra el tumor. [3] [4] Además, se eliminaron células madre cancerosas putativas del líquido ascítico maligno debido al tratamiento con catumaxomab . [5]
Catumaxomab fue el primero en ser aprobado para uso clínico (en 2009 para el tratamiento de la ascitis maligna en pacientes con cáncer).
Los ejemplos incluyen catumaxomab ( EpCAM /CD3), [6] [7] ertumaxomab ( HER2/neu /CD3), [8] FBTA05 ( CD20 /CD3, nombre comercial propuesto Lymphomun) [9] [10] y TRBS07 ( GD2 /CD3, nombre comercial propuesto Ektomab), [11] medicamentos contra varios tipos de cáncer.
Historia
Los anticuerpos trifuncionales fueron el primer tipo de anticuerpos monoclonales biespecíficos que se produjeron. Los primeros conceptos se remontan a mediados de la década de 1980. [12] [13] Durante más de veinte años, ningún anticuerpo de este tipo fue aprobado para uso clínico, principalmente debido a dificultades de fabricación. La inmunogenicidad resulta del hecho de que los anticuerpos parentales apropiados se obtienen de ratas y ratones. Después de la aplicación, el sistema inmunológico del paciente generalmente produce anticuerpos antidrogas, que representan indicadores tempranos de un resultado clínico beneficioso. [14]
Además, a pesar del desarrollo de respuestas de anticuerpos antidrogas después del primer ciclo de aplicación de catumaxomab, un ciclo repetido de catumaxomab también conduce a un éxito del tratamiento en ascitis maligna recurrente. [15] La reticulación conduce a la liberación de citocinas , lo que resulta en efectos adversos manejables como fiebre, náuseas y vómitos, que generalmente fueron reversibles y principalmente relacionados con el modo de acción inmunológico (p. ej., catumaxomab). [16]
El catumaxomab, que fue aprobado en 2009 para el tratamiento de la ascitis maligna en pacientes con cáncer, cumple estas condiciones. Fue el primero y, hasta mayo de 2011, el único anticuerpo aprobado para uso clínico.
Otra forma de estrategias de intervención inmunoterapéutica es la exploración de anticuerpos biespecíficos con diferentes estructuras, de los cuales los activadores de células T biespecíficos (BiTEs) se han producido desde mediados de la década de 2000. [17]
El uso de dos especies diferentes (ratón y rata) tiene la ventaja de que se producen menos anticuerpos no coincidentes porque las cadenas ligeras de rata se emparejan preferiblemente con las cadenas pesadas de rata , y las cadenas ligeras de ratón con las cadenas pesadas de ratón. Los cuadromas de una sola especie (ratón/ratón o rata/rata), por el contrario, producen hasta diez tipos diferentes de anticuerpos, la mayoría de los cuales tienen cadenas pesadas o ligeras no coincidentes, o ambas. [18]
Referencias
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Lectura adicional
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