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Anticuerpo trifuncional

El mecanismo de acción de un anticuerpo trifuncional, ejemplificado por catumaxomab

Un anticuerpo trifuncional es un anticuerpo monoclonal con sitios de unión para dos antígenos diferentes, típicamente CD3 y un antígeno tumoral , lo que lo convierte en un tipo de anticuerpo monoclonal biespecífico . Además, su parte Fc intacta puede unirse a un receptor Fc en células accesorias como los anticuerpos monoespecíficos convencionales. El efecto neto es que este tipo de fármaco vincula las células T (a través de CD3) y los monocitos / macrófagos , células asesinas naturales , células dendríticas u otras células que expresan el receptor Fc a las células tumorales, lo que lleva a su destrucción. [1]

En una dosis equivalente, un anticuerpo trifuncional es más potente (más de 1000 veces) en la eliminación de células tumorales que los anticuerpos convencionales. [2] Estos fármacos evocan la eliminación de células tumorales por medio de (i) citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos , un proceso también descrito para anticuerpos convencionales y, lo que es más importante, por (ii) respuestas de células T citotóxicas policlonales con énfasis en las células T CD8. Estos anticuerpos trifuncionales también provocan respuestas inmunitarias antitumorales individuales en pacientes con cáncer tratados, por ejemplo, con catumaxomab; es decir, se detectaron anticuerpos autólogos, así como células T CD4 y CD8 dirigidas contra el tumor. [3] [4] Además, se eliminaron células madre cancerosas putativas del líquido ascítico maligno debido al tratamiento con catumaxomab . [5]

Catumaxomab fue el primero en ser aprobado para uso clínico (en 2009 para el tratamiento de la ascitis maligna en pacientes con cáncer).

Los ejemplos incluyen catumaxomab ( EpCAM /CD3), [6] [7] ertumaxomab ( HER2/neu /CD3), [8] FBTA05 ( CD20 /CD3, nombre comercial propuesto Lymphomun) [9] [10] y TRBS07 ( GD2 /CD3, nombre comercial propuesto Ektomab), [11] medicamentos contra varios tipos de cáncer.

Historia

Los anticuerpos trifuncionales fueron el primer tipo de anticuerpos monoclonales biespecíficos que se produjeron. Los primeros conceptos se remontan a mediados de la década de 1980. [12] [13] Durante más de veinte años, ningún anticuerpo de este tipo fue aprobado para uso clínico, principalmente debido a dificultades de fabricación. La inmunogenicidad resulta del hecho de que los anticuerpos parentales apropiados se obtienen de ratas y ratones. Después de la aplicación, el sistema inmunológico del paciente generalmente produce anticuerpos antidrogas, que representan indicadores tempranos de un resultado clínico beneficioso. [14] Además, a pesar del desarrollo de respuestas de anticuerpos antidrogas después del primer ciclo de aplicación de catumaxomab, un ciclo repetido de catumaxomab también conduce a un éxito del tratamiento en ascitis maligna recurrente. [15] La reticulación conduce a la liberación de citocinas , lo que resulta en efectos adversos manejables como fiebre, náuseas y vómitos, que generalmente fueron reversibles y principalmente relacionados con el modo de acción inmunológico (p. ej., catumaxomab). [16] El catumaxomab, que fue aprobado en 2009 para el tratamiento de la ascitis maligna en pacientes con cáncer, cumple estas condiciones. Fue el primero y, hasta mayo de 2011, el único anticuerpo aprobado para uso clínico.

Otra forma de estrategias de intervención inmunoterapéutica es la exploración de anticuerpos biespecíficos con diferentes estructuras, de los cuales los activadores de células T biespecíficos (BiTEs) se han producido desde mediados de la década de 2000. [17]

Producción

En primer lugar, se producen células de hibridoma de ratón cuyos anticuerpos monoclonales se dirigen a uno de los antígenos deseados. Independientemente, se producen células de hibridoma de rata que se dirigen al otro antígeno. Estos dos tipos de células se hibridan, dando lugar a hibridomas híbridos o cuadromas , que producen anticuerpos híbridos (trifuncionales), así como anticuerpos puros de ratón y de rata. El anticuerpo trifuncional se extrae cromatográficamente con proteína A.

Combinaciones posibles de cadenas ligeras y pesadas en anticuerpos producidos por líneas celulares de cuadromas. Los siete anticuerpos de la izquierda tienen al menos una región de unión no coincidente. De los tres anticuerpos de la derecha, dos no están hibridados y el restante (el de la derecha) es el anticuerpo trifuncional deseado. Los cuadromas de especies mixtas no producen (casi) ninguno de los siete anticuerpos no coincidentes.

El uso de dos especies diferentes (ratón y rata) tiene la ventaja de que se producen menos anticuerpos no coincidentes porque las cadenas ligeras de rata se emparejan preferiblemente con las cadenas pesadas de rata , y las cadenas ligeras de ratón con las cadenas pesadas de ratón. Los cuadromas de una sola especie (ratón/ratón o rata/rata), por el contrario, producen hasta diez tipos diferentes de anticuerpos, la mayoría de los cuales tienen cadenas pesadas o ligeras no coincidentes, o ambas. [18]

Referencias

  1. ^ Chames, P; Baty, D (2009). "Anticuerpos biespecíficos para la terapia del cáncer: la luz al final del túnel". mAbs . 1 (6): 1–9. doi :10.4161/mabs.1.6.10015. PMC  2791310 . PMID  20073127.
  2. ^ Jäger M, Schoberth A, Ruf P, Hess J, Lindhofer H (2009). "El anticuerpo trifuncional ertumaxomab destruye las células tumorales que expresan niveles bajos del receptor del factor de crecimiento epidérmico humano". Cancer Research . 69 (10): 4270–4276. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-08-2861 . PMID  19435924.
  3. ^ Reinhard, H; et al. (2011). "El efecto del anticuerpo anti-EpCAM trifuncional catumaxomab en el desarrollo de respuestas inmunitarias específicas de tumores en pacientes con cáncer gástrico". Journal of Clinical Oncology . 29 (suppl abstr 2601): 2601. doi :10.1200/jco.2011.29.15_suppl.2601.
  4. ^ Ruf, P; et al. (2011). "Respuestas inmunitarias asociadas a tumores humorales inducidas por catumaxomab en pacientes con ascitis maligna". Journal of Clinical Oncology . 29 (suppl abstr 2575): 2575. doi :10.1200/jco.2011.29.15_suppl.2575.
  5. ^ Lindhofer, H; et al. (2009). "Eliminación de células madre cancerosas (CD133+/EpCAM+) de ascitis maligna mediante el anticuerpo trifuncional catumaxomab: resultados de un estudio fundamental de fase II/III". Journal of Clinical Oncology . 27 (15s suppl abstr 3014): 3014. doi :10.1200/jco.2009.27.15_suppl.3014.
  6. ^ Shen, J; Zhu, Z (2008). "Catumaxomab, un anticuerpo monoclonal biespecífico trifuncional híbrido de rata/múrido para el tratamiento del cáncer". Current Opinion in Molecular Therapeutics . 10 (3): 273–284. PMID  18535935.
  7. ^ Sebastian M, Passlick B, Friccius-Quecke H, Jäger M, Lindhofer H, Kanniess F, et al. (2007). "Tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas con el anticuerpo monoclonal trifuncional catumaxomab (anti-EpCAM x anti-CD3): un estudio de fase I". Inmunología del cáncer, inmunoterapia . 56 (10): 1637–1644. doi :10.1007/s00262-007-0310-7. PMC 11030102 . PMID  17410361. S2CID  9817411. 
  8. ^ Kiewe P, Hasmüller S, Kahlert S, Heinrigs M, Rack B, Marmé A, Korfel A, Jäger M, et al. (2006). "Ensayo de fase I del anticuerpo trifuncional anti-HER2/neu x anti-CD3 ertumaxomab en cáncer de mama metastásico". Clinical Cancer Research . 12 (10): 3085–3091. doi : 10.1158/1078-0432.CCR-05-2436 . PMID  16707606.
  9. ^ Buhmann R, Simoes B, Stanglmaier M, Yang T, Faltin M, Bund D, Lindhofer H, Kolb HJ, et al. (2008). "Inmunoterapia de neoplasias malignas recurrentes de células B después de trasplante de células madre alogénicas con Bi20 (FBTA05), un anticuerpo anti-CD3 x anti-CD20 trifuncional e infusión de linfocitos de donantes". Trasplante de médula ósea . 43 (5): 383–397. doi : 10.1038/bmt.2008.323 . PMID  18850012.
  10. ^ Boehrer, Simone; Schroeder, Petra; Mueller, Tina; Atz, Judith; Chow, Kai Uwe (2011). "Los efectos citotóxicos del anticuerpo biespecífico trifuncional FBTA05 en células ex vivo de leucemia linfocítica crónica dependen del mecanismo inmunomediado". Medicamentos contra el cáncer . 22 (6): 519–530. doi :10.1097/CAD.0b013e328344887f. ISSN  0959-4973. PMID  21637160. S2CID  29327089.
  11. ^ Ruf P, Jäger M, Ellwart J, Wosch S, Kusterer E, Lindhofer H (2004). "Dos nuevos anticuerpos trifuncionales para la terapia del melanoma maligno humano". Revista Internacional del Cáncer . 108 (5): 725–32. doi : 10.1002/ijc.11630 . PMID  14696099.
  12. ^ Staerz, UD; Kanagawa, O; Bevan, MJ (1985). "Los anticuerpos híbridos pueden dirigirse a sitios de ataque de las células T". Nature . 314 (6012): 628–31. Bibcode :1985Natur.314..628S. doi :10.1038/314628a0. PMID  2859527. S2CID  4370727.
  13. ^ Mueller, D; Kontermann, RE (2010). "Anticuerpos biespecíficos para inmunoterapia contra el cáncer". BioDrugs . 24 (2): 89–98. doi :10.2165/11530960-000000000-00000. PMID  20199124. S2CID  27797190.
  14. ^ Ott; et al. (2010). "El anticuerpo trifuncional catumaxomab: correlación entre la respuesta inmunológica y el resultado clínico: nuevo análisis del estudio fundamental de fase II/III". Journal of Clinical Oncology . 28 (15s suppl abstr 2551): 2551. doi :10.1200/jco.2010.28.15_suppl.2551.
  15. ^ Pietzner K, Jäger M, Schoberth A, Oskay-Özcelik G, Kuhberg M, Lindhofer H, Sehouli J (2012). "Primer paciente tratado con una nueva dosis de catumaxomab en ascitis maligna recurrente: informe de un caso". Oncología médica . 29 (2): 1391–6. doi :10.1007/s12032-011-9961-5. PMID  21544631. S2CID  19209429.
  16. ^ Heiss MM, Murawa P, Koralewski P, Kutarska E, Kolesnik OO, Ivanchenko VV, Dudnichenko AS, Aleknaviciene B, Razbadauskas A, Gore M, Ganea-Motan E, Ciuleanu T, Wimberger P, Schmittel A, Schmalfeldt B, Burges A , Bokemeyer C, Lindhofer H, Lahr A, Parsons SL (2010). "El anticuerpo trifuncional catumaxomab para el tratamiento de la ascitis maligna debida al cáncer epitelial: resultados de un ensayo prospectivo aleatorizado de fase II/III". Revista Internacional de Cáncer . 127 (9): 2209–21. doi :10.1002/ijc.25423. PMC 2958458 . PMID  20473913. 
  17. ^ Kufer, P; Lutterbüse, R; Baeuerle, PA (2004). "Un resurgimiento de los anticuerpos biespecíficos". Tendencias en biotecnología . 22 (5): 238–44. doi :10.1016/j.tibtech.2004.03.006. PMID  15109810.
  18. ^ Lindhofer, H; Mocikat, R; Steipe, B; Thierfelder, S (1995). "Emparejamiento preferencial de cadena pesada/ligera restringido a especies en cuadromas de rata/ratón. Implicaciones para una purificación de un solo paso de anticuerpos biespecíficos". Journal of Immunology . 155 (1): 219–25. doi : 10.4049/jimmunol.155.1.219 . PMID  7602098. S2CID  34289723.

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