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Activador de células T biespecífico

Estructura de un BiTE. V H : Regiones variables de cadena pesada . V L : Regiones variables de cadena ligera . La diferente especificidad está marcada con diferentes colores y formas. Las flechas apuntan desde el extremo N al C.

Los anticuerpos monoclonales biespecíficos ( BiTE ) son una clase de anticuerpos monoclonales biespecíficos artificiales que se investigan para su uso como fármacos contra el cáncer . Dirigen el sistema inmunológico del huésped, más específicamente la actividad citotóxica de las células T , contra las células cancerosas. BiTE es una marca registrada de Micromet AG (subsidiaria de propiedad absoluta de Amgen Inc.). [1]

Las moléculas BiTE son proteínas de fusión que consisten en dos fragmentos variables de cadena simple (scFv) de diferentes anticuerpos, o secuencias de aminoácidos de cuatro genes diferentes, en una sola cadena de péptidos de aproximadamente 55 kilodaltons . Uno de los scFv se une a las células T a través del receptor CD3 , y el otro a una célula tumoral a través de una molécula específica del tumor. [2] [3]

Mecanismo de acción

Un BiTE que une una célula T a una célula tumoral.

Al igual que otros anticuerpos biespecíficos, y a diferencia de los anticuerpos monoclonales comunes, los BiTE forman un vínculo entre las células T y las células tumorales. Esto hace que las células T ejerzan una actividad citotóxica sobre las células tumorales mediante la producción de proteínas como la perforina y las granzimas , independientemente de la presencia de MHC I o moléculas coestimulantes . Estas proteínas ingresan a las células tumorales e inician la apoptosis de la célula . [2] [4]

Esta acción imita los procesos fisiológicos observados durante los ataques de las células T contra las células tumorales. [4]

BiTEs en evaluación clínica o con aprobaciones clínicas

Actualmente, varios BiTE se encuentran en ensayos preclínicos y clínicos para evaluar su eficacia y seguridad terapéutica. [5]

Blinatumomab

El blinatumomab une las células T con los receptores CD19 que se encuentran en la superficie de las células B. La Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de los EE. UU. y la Agencia Europea de Medicamentos aprobaron esta terapia para adultos con leucemia linfoblástica aguda refractaria o recidivante negativa al cromosoma Filadelfia. [6]

Glofitamab

Es un activador de células T CD3 dirigido a CD20 biespecífico. Fue aprobado para uso médico en Canadá en marzo de 2023, en Estados Unidos en junio de 2023 y en la Unión Europea en julio de 2023.

Mosunetuzumab

Se une biespecíficamente a CD20 y CD3 para interactuar con las células T. Mosunetuzumab fue aprobado para uso médico en la Unión Europea en junio de 2022.

Solitomab

Solitomab une las células T con el antígeno EpCAM que se expresa en los cánceres de colon, estómago, próstata, ovario, pulmón y páncreas. [7] [8]

Talquetamab

Talquetamab , vendido bajo la marca Talvey, es un anticuerpo monoclonal humanizado utilizado para el tratamiento del mieloma múltiple . [9] [10] Es un activador de células T CD3 dirigido por GPRC5D biespecífico. [9] Talquetamab es un anticuerpo biespecífico contra dos objetivos: el CD3 humano , un antígeno de superficie de células T , y el miembro D del grupo 5 de la familia C del receptor acoplado a proteína G humana (GPRC5D), un antígeno asociado a tumores con posible actividad antineoplásica . [11] Talquetamab se une a ambos objetivos, atrayendo a las células T cerca de las células tumorales, lo que provoca una respuesta de linfocitos T citotóxicos. [11] Está siendo desarrollado por Janssen Pharmaceuticals . [12]

Las reacciones adversas más comunes incluyen síndrome de liberación de citocinas , disgeusia , trastorno de las uñas, dolor musculoesquelético, trastorno de la piel, erupción cutánea, fatiga, disminución de peso, sequedad de boca, pirexia , xerosis , disfagia , infección del tracto respiratorio superior y diarrea. [13]

Talquetamab fue aprobado para uso médico tanto en Estados Unidos [9] [13] [14] como en la Unión Europea [15] en agosto de 2023. La Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) lo considera un medicamento de primera clase . [16]

Tarlatamab

Tarlatamab , vendido bajo la marca Imdelltra, es un medicamento contra el cáncer que se utiliza para el tratamiento del cáncer de pulmón de células pequeñas en etapa avanzada . [17] Es un activador de células T biespecífico que se une al ligando 3 tipo delta y al CD3. [17]

Las reacciones adversas más comunes incluyen síndrome de liberación de citocinas, fatiga, pirexia, disgeusia, disminución del apetito, dolor musculoesquelético, estreñimiento, anemia y náuseas. [18]

Fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en mayo de 2024. [18] [19]

Tebentafusp

Después de los ensayos clínicos, en enero de 2022, la FDA de EE. UU. aprobó tebentafusp (un BiTE dirigido al péptido gp100 ) para pacientes adultos con melanoma uveal irresecable o metastásico positivos para HLA-A*02:01 . [20]

Investigaciones adicionales

Utilizando la misma tecnología, se puede tratar el melanoma (con BiTE específicos de MCSP ) y la leucemia mieloide aguda (con BiTE específicos de CD33 ). [21] A partir de 2008 , la investigación en esta área está activa. [21]

Otra vía para nuevas terapias contra el cáncer es la reingeniería de algunos de los anticuerpos convencionales que se utilizan actualmente, como el trastuzumab (dirigido a HER2/neu ), el cetuximab y el panitumumab (ambos dirigidos al receptor de EGF ), utilizando el enfoque BiTE. [22]

A partir de 2009 , también se están desarrollando BiTE contra CD66e y EphA2 . [23]

Referencias

  1. ^ "Número de registro de marca estadounidense 3.068.856, número de serie 78/040.636". Oficina de Patentes y Marcas de Estados Unidos.
  2. ^ ab Helwick, Caroline (1 de junio de 2008). "Un nuevo anticuerpo BiTE media el contacto entre las células T y las células cancerosas". Oncology NEWS International . 17 (6). Archivado desde el original el 16 de febrero de 2012 . Consultado el 15 de agosto de 2008 .
  3. ^ Rüttinger, D.; Zugmaier, G.; Nagorsen, D.; Reinhardt, C.; Baeuerle, PA (2008). "BiTE-Antikörper: Durch Bispezifität T-Lymphozyten gegen Tumorzellen richten" [Anticuerpos BiTE: dirección de linfocitos T contra células tumorales por biespecidad]. Revista Onkologie (en alemán) (4).
  4. ^ ab "Plataforma de anticuerpos BiTE". Micromet Inc.
  5. ^ Voynov, V; Adam, PJ (2020). "Estrategias de descubrimiento para maximizar el potencial clínico de los anticuerpos que se unen a las células T para el tratamiento de tumores sólidos". Anticuerpos . 9 (4): E65–E81. doi : 10.3390/antib9040065 . PMC 7709135 . PMID  33217946. S2CID  227100306. 
  6. ^ Malard, Florent; Mohty, Mohamad (4 de abril de 2020). "Leucemia linfoblástica aguda". The Lancet . 395 (10230): 1146–1162. doi : 10.1016/s0140-6736(19)33018-1 . ISSN  0140-6736. PMID  32247396. S2CID  214779717.
  7. ^ Amann, M.; d'Argouges, S.; Lorenczewski, G.; Brischwein, K.; Kischel, R.; Lutterbuese, R.; Mangold, S.; Rau, D.; Volkland, J.; Pflanz, S.; Raum, T.; Münz, M.; Kufer, P.; Schlereth, B.; Baeuerle, PA; Friedrich, M. (2009). "Actividad antitumoral de un anticuerpo BiTE biespecífico EpCAM/CD3 durante el tratamiento a largo plazo de ratones en ausencia de anergia de células T y liberación sostenida de citocinas". Revista de inmunoterapia . 32 (5): 452–464. doi :10.1097/CJI.0b013e3181a1c097. Número de modelo: PMID  19609237. Número de modelo: S2CID  25568468.
  8. ^ Kebenko, Maxim; Goebeler, Marie-Elisabeth; Wolf, Martin; Hasenburg, Annette; Seggewiss-Bernhardt, Ruth; Ritter, Barbara; Rautenberg, Beate; Atanackovic, Djordje; Kratzer, Andrea; Rottman, James B.; Friedrich, Matthias (2018). "Un estudio multicéntrico de fase 1 de solitomab (MT110, AMG 110), un constructo de anticuerpo biespecífico EpCAM/CD3 T-cell engagementer (BiTE®), en pacientes con tumores sólidos refractarios". Oncoimmunology . 7 (8): e1450710. doi :10.1080/2162402X.2018.1450710. ISSN  2162-4011. PMC 6136859 . PMID  30221040. 
  9. ^ abc "Talvey- inyección de talquetamab". DailyMed . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU. 18 de agosto de 2023. Archivado desde el original el 24 de agosto de 2023 . Consultado el 23 de agosto de 2023 .
  10. ^ "EPAR de Talvey". Agencia Europea de Medicamentos . 21 de septiembre de 2023. Consultado el 6 de octubre de 2023 .
  11. ^ ab "Talquetamab". Diccionario de fármacos del NCI . Instituto Nacional del Cáncer. Archivado desde el original el 11 de agosto de 2023. Consultado el 30 de enero de 2023 .
  12. ^ Chari A, Minnema MC, Berdeja JG, Oriol A, van de Donk NW, Rodríguez-Otero P, Askari E, Mateos MV, Costa LJ, Caers J, Verona R, Girgis S, Yang S, Goldsmith RB, Yao X, Pillarisetti K, Hilder BW, Russell J, Goldberg JD, Krishnan A (diciembre de 2022). "Talquetamab, un anticuerpo biespecífico GPRC5D que redirecciona células T para el mieloma múltiple". La Revista de Medicina de Nueva Inglaterra . 387 (24): 2232–2244. doi : 10.1056/NEJMoa2204591 . PMID  36507686. S2CID  254560960.
  13. ^ ab "La FDA otorga aprobación acelerada a talquetamab-tgvs para el mieloma múltiple en recaída o refractario". Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) . 9 de agosto de 2023. Archivado desde el original el 11 de agosto de 2023. Consultado el 10 de agosto de 2023 . Dominio públicoEste artículo incorpora texto de esta fuente, que se encuentra en el dominio público .
  14. ^ Theoret MR (2023). "Inyección de Talvey (talquetamab-tgvs)" (PDF) . Carta de aprobación . Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos. Archivado desde el original (PDF) el 11 de agosto de 2023. Dominio públicoEste artículo incorpora texto de esta fuente, que se encuentra en el dominio público .
  15. ^ "Información del producto Talvey". Registro de medicamentos de la Unión . 22 de agosto de 2023. Archivado desde el original el 25 de agosto de 2023. Consultado el 25 de agosto de 2023 .
  16. ^ Aprobaciones de nuevos tratamientos farmacológicos 2023 (PDF) . Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) (informe). Enero de 2024. Archivado desde el original el 10 de enero de 2024 . Consultado el 9 de enero de 2024 .
  17. ^ ab "Imdelltra (AMG757) - kit tarlatamab-dlle". Medicina diaria . 16 de mayo de 2024 . Consultado el 31 de mayo de 2024 .
  18. ^ ab "La FDA otorga aprobación acelerada a tarlatamab-dlle para el cáncer de pulmón de células pequeñas en etapa avanzada". Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) . 16 de mayo de 2024. Consultado el 17 de mayo de 2024 . Dominio públicoEste artículo incorpora texto de esta fuente, que se encuentra en el dominio público .
  19. ^ "La FDA aprueba Imdelltra (tarlatamab-dlle), la primera y única terapia de activación de células T para el tratamiento del cáncer de pulmón de células pequeñas en etapa avanzada" (Nota de prensa). Amgen. 16 de mayo de 2024. Consultado el 18 de mayo de 2024 – vía PR Newswire.
  20. ^ Investigación, Centro de Evaluación de Medicamentos y (26 de enero de 2022). "La FDA aprueba tebentafusp-tebn para el melanoma uveal irresecable o metastásico". FDA .
  21. ^ ab Kischel, R; et al. (2008). "Caracterización en primates de anticuerpos BiTE humanos específicos de MCSP y CD33 para el tratamiento del melanoma y la leucemia mieloide aguda" (PDF) . Proc Am Assoc Cancer Res . 99. Abs. 2404. Archivado desde el original (PDF) el 19 de julio de 2011.
  22. ^ Lutterbuese, R; et al. (2008). "La conversión de cetuximab, panitumumab, trastuzumab y omalizumab en anticuerpos BiTE que se unen a las células T crea nuevos fármacos candidatos de alta potencia" (PDF) . Proc Am Assoc Cancer Res . 99. Abs. 2402. Archivado desde el original (PDF) el 19 de julio de 2011.
  23. ^ Baeuerle, PA; Reinhardt, C (2009). "Anticuerpos biespecíficos que se unen a las células T para la terapia contra el cáncer". Cancer Research . 69 (12): 4941–4. doi :10.1158/0008-5472.CAN-09-0547. PMID  19509221.

Lectura adicional