stringtranslate.com

Bloqueador del receptor de angiotensina II

Losartan, el primer ARAII

Los bloqueadores del receptor de angiotensina II ( BRA ), formalmente antagonistas del receptor de angiotensina II tipo 1 (AT1 ) , [ 1] también conocidos como bloqueadores del receptor de angiotensina , [2] [3] los antagonistas del receptor de angiotensina II , o antagonistas del receptor AT1 , son un grupo de productos farmacéuticos que se unen al receptor de angiotensina II tipo 1 (AT1 ) y lo inhiben, bloqueando así la contracción arteriolar y los efectos de retención de sodio del sistema renina-angiotensina . [4]

Sus principales usos son en el tratamiento de la hipertensión (presión arterial alta), la nefropatía diabética ( daño renal debido a la diabetes ) y la insuficiencia cardíaca congestiva . Bloquean selectivamente la activación del receptor AT1 , impidiendo la unión de la angiotensina II en comparación con los inhibidores de la ECA . [4]

Tanto los ARA II como los inhibidores de la ECA de atribución similar están indicados como antihipertensivos de primera línea en pacientes que desarrollan hipertensión junto con insuficiencia cardíaca izquierda . [5] Sin embargo, los ARA II parecen producir menos efectos adversos en comparación con los inhibidores de la ECA. [5]

Usos médicos

Los bloqueadores de los receptores de angiotensina II se utilizan principalmente para el tratamiento de la hipertensión donde el paciente es intolerante a la terapia con inhibidores de la ECA principalmente debido a tos persistente y/o seca . [6] No inhiben la degradación de la bradicinina u otras cininas , y por lo tanto solo rara vez se asocian con la tos seca persistente y/o angioedema que limitan la terapia con inhibidores de la ECA. [ cita requerida ] Más recientemente, se han utilizado para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca en pacientes intolerantes a la terapia con inhibidores de la ECA, en particular candesartán . Irbesartán y losartán tienen datos de ensayos que muestran beneficios en pacientes hipertensos con diabetes tipo 2 , [ cita requerida ] y pueden retrasar la progresión de la nefropatía diabética . [ cita requerida ] Un estudio doble ciego de 1998 encontró "que lisinopril mejoró la sensibilidad a la insulina mientras que losartán no la afectó". [7] Candesartán se utiliza experimentalmente en el tratamiento preventivo de la migraña . [8] [9] Se ha demostrado que el lisinopril es menos eficaz que el candesartán para prevenir la migraña. [10]

Los bloqueadores del receptor de angiotensina II tienen diferentes potencias en relación con el control de la presión arterial, con efectos estadísticamente diferentes en las dosis máximas. [11] Cuando se utilizan en la práctica clínica, el agente particular utilizado puede variar según el grado de respuesta requerido.

Algunos de estos fármacos tienen un efecto uricosúrico . [12] [13]

La angiotensina II, a través de la estimulación del receptor AT 1 , es una hormona del estrés importante y, debido a que los ARA II bloquean estos receptores, además de sus efectos antihipertensivos desencadenantes, puede considerarse para el tratamiento de trastornos relacionados con el estrés . [14]

En 2008, se informó que tenían una asociación negativa notable con la enfermedad de Alzheimer (EA). Un análisis retrospectivo de cinco millones de registros de pacientes con el sistema del Departamento de Asuntos de Veteranos de los EE. UU. encontró que diferentes tipos de medicamentos antihipertensivos de uso común tenían resultados muy diferentes en la EA. Los pacientes que tomaban bloqueadores de los receptores de angiotensina (ARA) tenían entre un 35 y un 40 % menos de probabilidades de desarrollar EA que aquellos que usaban otros antihipertensivos. [15] [16]

Un estudio retrospectivo de 1968 pacientes con ACV reveló que el tratamiento previo al ACV con ARA II puede estar asociado con una menor gravedad del ACV y una mejor evolución. Este hallazgo concuerda con los datos experimentales que sugieren que los ARA II ejercen un efecto protector cerebral. [17]

Efectos adversos

Esta clase de fármacos suele tolerarse bien. Las reacciones adversas a medicamentos (RAM) comunes incluyen: mareos, dolor de cabeza y/o hipercalemia . Las RAM poco frecuentes asociadas con la terapia incluyen: hipotensión ortostática de la primera dosis , erupción cutánea, diarrea, dispepsia , función hepática anormal, calambres musculares, mialgia , dolor de espalda, insomnio , disminución de los niveles de hemoglobina , insuficiencia renal , faringitis y/o congestión nasal. [18] Una revisión sistemática Cochrane de 2014 basada en ensayos controlados aleatorizados informó que al comparar pacientes que tomaban inhibidores de la ECA con pacientes que tomaban ARA II, menos pacientes con ARA II se retiraron del estudio debido a eventos adversos en comparación con los pacientes con inhibidores de la ECA. [19]

Si bien una de las principales razones para el uso de esta clase es evitar la tos seca persistente y/o el angioedema asociado con el tratamiento con inhibidores de la ECA, es posible que aún se presenten en raras ocasiones. Además, también existe un pequeño riesgo de reactividad cruzada en pacientes que han experimentado angioedema con el tratamiento con inhibidores de la ECA. [18]

Infarto de miocardio

Actualmente se está investigando si los antagonistas del receptor de angiotensina II aumentan ligeramente el riesgo de infarto de miocardio (IM o ataque cardíaco). Algunos estudios sugieren que los ARA II pueden aumentar el riesgo de IM. [20] Sin embargo, otros estudios han encontrado que los ARA II no aumentan el riesgo de IM. [21] Hasta la fecha, sin un consenso sobre si los ARA II tienen una tendencia a aumentar el riesgo de infarto de miocardio, se están realizando más investigaciones. [ necesita actualización ]

De hecho, como consecuencia del bloqueo de AT 1 , los ARA II aumentan los niveles de angiotensina II varias veces por encima de los valores basales al desacoplar un ciclo de retroalimentación negativa . Los niveles aumentados de angiotensina II circulante dan como resultado una estimulación sin oposición de los receptores AT 2 , que, además, están regulados positivamente. Sin embargo, datos recientes sugieren que la estimulación del receptor AT 2 puede ser menos beneficiosa de lo que se había propuesto anteriormente, e incluso puede ser perjudicial en determinadas circunstancias a través de la mediación de la promoción del crecimiento, la fibrosis y la hipertrofia , además de provocar efectos proaterogénicos y proinflamatorios . [22] [23] [24]

Cáncer

Un estudio publicado en 2010 determinó que "... un metaanálisis de ensayos controlados aleatorios sugiere que los ARA II están asociados con un riesgo modestamente mayor de diagnóstico de cáncer nuevo. Dados los datos limitados, no es posible sacar conclusiones sobre el riesgo exacto de cáncer asociado con cada fármaco en particular. Estos hallazgos justifican una mayor investigación". [25] Un metaanálisis posterior de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) de 31 ensayos controlados aleatorios que comparaban los ARA II con otros tratamientos no encontró evidencia de un mayor riesgo de cáncer incidente (nuevo), muerte relacionada con el cáncer, cáncer de mama, cáncer de pulmón o cáncer de próstata en pacientes que recibían ARA II. [26] En 2013, la investigación de efectividad comparativa del Departamento de Asuntos de Veteranos de los Estados Unidos sobre la experiencia de más de un millón de veteranos no encontró mayores riesgos ni de cáncer de pulmón [27] ni de cáncer de próstata . [28] Los investigadores concluyeron: "En esta gran cohorte nacional de veteranos de Estados Unidos, no encontramos evidencia que sustente la preocupación de un mayor riesgo de cáncer de pulmón entre los nuevos usuarios de ARA II en comparación con los no usuarios. Nuestros hallazgos fueron consistentes con un efecto protector de los ARA II". [27]

En mayo de 2013, un alto funcionario de la Administración de Alimentos y Medicamentos, el jefe del equipo médico Thomas A. Marciniak, reveló públicamente que, contrariamente a la conclusión oficial de la FDA de que no había un mayor riesgo de cáncer, después de un examen paciente por paciente de los datos disponibles de la FDA, había llegado a la conclusión de que había un aumento del riesgo de cáncer de pulmón de alrededor del 24% en los pacientes que tomaban ARA II, en comparación con los pacientes que tomaban un placebo u otros medicamentos. Una de las críticas que hizo Marciniak fue que el metaanálisis anterior de la FDA no contaba los carcinomas de pulmón como cánceres. En diez de los once estudios que examinó, Marciniak dijo que había más casos de cáncer de pulmón en el grupo de ARA II que en el grupo de control. Ellis Unger, jefe de la división de evaluación de medicamentos que incluye a Marciniak, fue citado diciendo que las quejas eran una "diversión" y dijo en una entrevista: "No tenemos ninguna razón para decirle al público nada nuevo". En un artículo sobre la disputa, el Wall Street Journal entrevistó a otros tres médicos para conocer sus opiniones; Uno "no tenía ninguna duda" de que los ARA II aumentaban el riesgo de cáncer, otro estaba preocupado y quería ver más datos, y el tercero pensaba que no había relación o que había una relación de baja frecuencia y difícil de detectar. [29]

Un metanálisis de 2016 que incluyó a 148.334 pacientes no encontró diferencias significativas en la incidencia de cáncer asociada con el uso de ARA II. [30]

Insuficiencia renal

Aunque los ARA II tienen efectos protectores contra el desarrollo de enfermedades renales en pacientes con diabetes e hipertensión previa sin administración de ARA II, [31] los ARA II pueden empeorar las funciones renales , como la reducción de la tasa de filtración glomerular asociada con un aumento de la creatinina sérica en pacientes con proteinuria preexistente , estenosis de la arteria renal , nefroesclerosis hipertensiva , insuficiencia cardíaca , enfermedad renal poliquística , enfermedad renal crónica , fibrosis intersticial , glomeruloesclerosis focal y segmentaria o cualquier afección como hipertensión tratada con ARA II pero aún clínicamente presente que conduce a un estrechamiento anormal de los vasos sanguíneos del riñón que interrumpe el suministro de oxígeno y nutrientes al órgano. [32] [33] [34] [35] [36] [37] [31] [ citas excesivas ]

Historia

Estructura

Losartan , irbesartan , olmesartan , candesartan , valsartan y fimasartan incluyen el grupo tetrazol (un anillo con cuatro nitrógenos y un carbono). Losartan, irbesartan, olmesartan, candesartan y telmisartan incluyen uno o dos grupos imidazol .

Mecanismo de acción

Estas sustancias son antagonistas de los receptores AT1 , es decir, bloquean la activación de los receptores AT1 de la angiotensina II . Los receptores AT1 se encuentran en las células musculares lisas de los vasos, las células corticales de la glándula suprarrenal y las sinapsis de los nervios adrenérgicos . El bloqueo de los receptores AT1 provoca directamente vasodilatación , reduce la secreción de vasopresina y reduce la producción y secreción de aldosterona , entre otras acciones. El efecto combinado reduce la presión arterial. [ cita requerida ]

La eficacia específica de cada ARA II dentro de esta clase depende de una combinación de tres parámetros farmacodinámicos (PD) y farmacocinéticos (PK). La eficacia requiere tres áreas PD/PK clave a un nivel efectivo; los parámetros de las tres características deberán compilarse en una tabla similar a la que se muestra a continuación, eliminando duplicaciones y llegando a valores de consenso; estos últimos están en desacuerdo actualmente. [ cita requerida ]

Inhibición presora

Inhibición presora en el nivel mínimo : se relaciona con el grado de bloqueo o inhibición del efecto de elevación de la presión arterial ("presor") de la angiotensina II. Sin embargo, la inhibición presora no es una medida de la eficacia de la reducción de la presión arterial (PA) per se . Las tasas que figuran en los prospectos de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de los EE. UU. para la inhibición de este efecto a las 24 horas para los ARA II son las siguientes:

EN1afinidad vs AT2

Las proporciones de AT 1 a AT 2 en las afinidades de unión de los ARA II específicos se muestran a continuación. Sin embargo, la afinidad de AT 1 frente a AT 2 no es un indicador significativo de la respuesta de la presión arterial. [38]

Afinidades de enlace Ki

Componente

Casi todos los ARA II contienen una fracción de bifeniltetrazol, excepto telmisartán y eprosartán . [40]

Agente activo

El losartán transporta un imidazol heterocíclico mientras que el valsartán transporta un aminoácido acilado no planar . [40]

Comparación farmacocinética

[53] [54] [55] [56] [57]

Investigación

Longevidad

La eliminación del gen Agtr1a que codifica AT 1 da como resultado una prolongación notable de la esperanza de vida de los ratones, en un 26% en comparación con los controles. El mecanismo probable es la reducción del daño oxidativo (especialmente en las mitocondrias) y la sobreexpresión de genes prosupervivencia renal. Los ARA II parecen tener el mismo efecto. [58] [59]

Regresión de la fibrosis

Se ha demostrado que los ARA II, como el losartán, frenan o reducen la fibrosis muscular [60] , hepática [61], cardíaca [62] y renal [63] .

Regresión de la raíz aórtica dilatada

Un estudio de 2003 que utilizó candesartán y valsartán demostró la capacidad de hacer retroceder el tamaño de la raíz aórtica dilatada . [64]

Impurezas

Nitrosaminas

En junio de 2018, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) encontró rastros de impurezas de NDMA y NDEA en los productos farmacológicos bloqueadores del receptor de angiotensina II (BRA) valsartán , losartán e irbesartán . [65] [66] [67] [68] [69] La FDA declaró: "En junio de 2018, se informó a la FDA de la presencia de una impureza, identificada como N-nitrosodimetilamina (NDMA), de un [70] productor de API . Desde entonces, la FDA ha determinado que otros tipos de compuestos de nitrosamina , por ejemplo, N-nitrosodietilamina (NDEA), están presentes en niveles inaceptables en API de múltiples productores de API de valsartán y otros medicamentos de la clase ARB". [71] En 2018, la FDA emitió una guía a la industria sobre cómo evaluar y controlar las impurezas. [72]

En agosto de 2020, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) proporcionó orientación a los titulares de autorizaciones de comercialización sobre cómo evitar la presencia de impurezas de nitrosaminas en medicamentos humanos y les pidió que revisaran todos los medicamentos humanos químicos y biológicos para detectar la posible presencia de nitrosaminas y que analizaran los productos en riesgo. [73]

En noviembre de 2020, el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la EMA alineó las recomendaciones para limitar las impurezas de nitrosaminas en los medicamentos a base de sartanes con las recomendaciones que emitió para otras clases de medicamentos. [74] El principal cambio se refiere a los límites para las nitrosaminas, que antes se aplicaban a los ingredientes activos pero que ahora se aplican a los productos terminados (por ejemplo, comprimidos). [74] Estos límites, basados ​​en estándares acordados internacionalmente (ICH M7(R1)), deberían garantizar que el riesgo excesivo de cáncer por nitrosaminas en cualquier medicamento a base de sartanes sea inferior a 1 en 100.000 para una persona que toma el medicamento como tratamiento de por vida. [74]

Estos medicamentos sartanes tienen una estructura de anillo específica (tetrazol) cuya síntesis podría potencialmente conducir a la formación de impurezas de nitrosamina. [74] [75] Otros medicamentos sartanes que no tienen este anillo, como azilsartán, eprosartán y telmisartán, no se incluyeron en esta revisión, pero están cubiertos por la revisión posterior de otros medicamentos. [74]

La FDA emitió directrices revisadas sobre las impurezas de nitrosamina en septiembre de 2024. [76]

Azidas

Azida de losartán (izquierda) y AZBT (derecha), dos impurezas del proceso de la azido detectadas en los sartanes. La azida de losartán se produce exclusivamente durante la fabricación de losartán, mientras que la AZBT se puede encontrar en varios fármacos de la clase.

En abril de 2021, la Dirección Europea de Calidad de Medicamentos (EDQM) advirtió sobre el riesgo de contaminación con impurezas distintas de las nitrosaminas (específicamente, compuestos azida ) en sartanes que contienen tetrazol. [77] En septiembre de 2021, la EDQM anunció que las investigaciones habían revelado un nuevo contaminante azida que se encuentra solo en losartán (azida de losartán o impureza de azido de losartán) y que se encontró que era mutagénico en las pruebas de Ames . [78]

Más tarde, en 2021 y 2022, se detectaron varios casos de contaminación con impurezas de azida en losartán, irbesartán y valsartán, lo que provocó respuestas regulatorias que fueron desde investigaciones hasta retiros del mercado y retiradas preventivas en Australia , [79] Brasil , [80] y Europa (incluida Suiza). [81] [82]

Teva Pharmaceuticals anunció que cambiaría su proceso de fabricación de losartán para evitar una futura contaminación con estas impurezas, [81] y el fabricante indio de API IOL Chemicals and Pharmaceuticals solicitó una patente para una nueva síntesis de losartán diseñada para estar libre de contaminantes azido. [83]

Referencias

  1. ^ Mirabito Colafella, Katrina M.; Uijl, Estrellita; Jan Danser, AH (2019). "Interferencia con el sistema renina-angiotensina (RAS): inhibidores clásicos y nuevos enfoques". Enciclopedia de enfermedades endocrinas . Elsevier. págs. 523–530. doi :10.1016/b978-0-12-801238-3.65341-2. ISBN 978-0-12-812200-6.S2CID86384280  .​
  2. ^ "Lista de bloqueadores de los receptores de angiotensina (inhibidores de la angiotensina II)". Drugs.com . 2020-02-28 . Consultado el 2020-03-21 .
  3. ^ "Presión arterial: bloqueadores de los receptores de angiotensina (ARA II)". medicamento para la presión arterial . Archivado desde el original el 2012-12-14 . Consultado el 2020-03-21 .
  4. ^ ab "ARBs", Antagonistas del receptor de angiotensina II, Bethesda (MD): Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales, 2012, PMID  31643954 , recuperado 2020-03-21 , Los antagonistas del receptor de angiotensina II, también conocidos como bloqueadores del receptor de angiotensina (ARB), son una familia de agentes que se unen e inhiben el receptor de angiotensina II tipo 1 (AT1 ) y, por lo tanto, inhiben el sistema renina-angiotensina y su cascada de efectos al causar contracción arteriolar y retención de sodio. Mientras que los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) bloquean la escisión de la angiotensina I a angiotensina II, el péptido activo que causa una respuesta presora, los ARB inhiben su acción periférica.
  5. ^ ab "Manejo de la hipertensión en la insuficiencia cardíaca crónica". Hoy en Medscape . Consultado el 3 de febrero de 2019 .
  6. ^ "Elección de la terapia farmacológica en la hipertensión primaria (esencial)". UpToDate . Consultado el 3 de febrero de 2019 .
  7. ^ Fogari R, Zoppi A, Corradi L, Lazzari P, Mugellini A, Lusardi P (noviembre de 1998). "Efectos comparativos de lisinopril y losartan sobre la sensibilidad a la insulina en el tratamiento de pacientes hipertensos no diabéticos". British Journal of Clinical Pharmacology . 46 (5): 467–71. doi :10.1046/j.1365-2125.1998.00811.x. PMC 1873694 . PMID  9833600. 
  8. ^ Tronvik E, Stovner LJ, Helde G, Sand T, Bovim G (enero de 2003). "Tratamiento profiláctico de la migraña con un bloqueador del receptor de angiotensina II: un ensayo controlado aleatorizado". JAMA . 289 (1): 65–9. doi :10.1001/jama.289.1.65. PMID  12503978. S2CID  35939042.
  9. ^ Cernes R, Mashavi M, Zimlichman R (2011). "Perfil clínico diferencial de candesartán comparado con otros bloqueadores del receptor de angiotensina". Salud vascular y gestión de riesgos . 7 : 749–59. doi : 10.2147/VHRM.S22591 . PMC 3253768 . PMID  22241949. 
  10. ^ Gales BJ, Bailey EK, Reed AN, Gales MA (febrero de 2010). "Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y bloqueadores del receptor de angiotensina para la prevención de las migrañas". Anales de farmacoterapia . 44 (2): 360–6. doi :10.1345/aph.1M312. PMID  20086184. S2CID  207263658.
  11. ^ Kassler-Taub K, Littlejohn T, Elliott W, Ruddy T, Adler E (abril de 1998). "Eficacia comparativa de dos antagonistas del receptor de angiotensina II, irbesartán y losartán, en la hipertensión leve a moderada. Investigadores del estudio Irbesartán/Losartán". American Journal of Hypertension . 11 (4 Pt 1): 445–53. doi : 10.1016/S0895-7061(97)00491-3 . PMID  9607383.
  12. ^ Dang A, Zhang Y, Liu G, Chen G, Song W, Wang B (enero de 2006). "Efectos del losartán y el irbesartán sobre el ácido úrico sérico en pacientes hipertensos con hiperuricemia en la población china". Journal of Human Hypertension . 20 (1): 45–50. doi :10.1038/sj.jhh.1001941. PMID  16281062. S2CID  25534200.
  13. ^ Daskalopoulou SS, Tzovaras V, Mikhailidis DP, Elisaf M (2005). "Efecto sobre los niveles séricos de ácido úrico de los fármacos prescritos para indicaciones distintas al tratamiento de la hiperuricemia". Current Pharmaceutical Design . 11 (32): 4161–75. doi :10.2174/138161205774913309. PMID  16375738.
  14. ^ Pavel J, Benicky J, Murakami Y, Sanchez-Lemus E, Saavedra JM (diciembre de 2008). "Los antagonistas del receptor AT1 de angiotensina II administrados periféricamente son compuestos antiestrés in vivo". Anales de la Academia de Ciencias de Nueva York . 1148 (1): 360–6. Bibcode :2008NYASA1148..360P. doi :10.1196/annals.1410.006. PMC 2659765 . PMID  19120129. 
  15. ^ Li NC, Lee A, Whitmer RA, Kivipelto M, Lawler E, Kazis LE, Wolozin B (enero de 2010). "Uso de bloqueadores de los receptores de angiotensina y riesgo de demencia en una población predominantemente masculina: análisis de cohorte prospectivo". BMJ . 340 (9): b5465. doi :10.1136/bmj.b5465. PMC 2806632 . PMID  20068258. 
  16. ^ "Potencial de los fármacos antihipertensivos para la prevención y el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer". Expert Review of Neurotherapeutics . 8 (9): 1285–1287. Septiembre de 2008. doi : 10.1586/14737175.8.9.1285 .
  17. ^ Fuentes, Blanca (2010). "El tratamiento con bloqueadores de los receptores de angiotensina antes del ictus podría ejercer un efecto favorable en el infarto cerebral agudo". Journal of Hypertension . 28 (3): 575–581. doi :10.1097/HJH.0b013e3283350f50. PMID  20090554. S2CID  28972688.
  18. ^ ab Rossi S, editor. Manual de medicamentos australianos 2006. Adelaida: Manual de medicamentos australianos; 2006.
  19. ^ Li EC, Heran BS, Wright JM (agosto de 2014). "Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) versus bloqueadores del receptor de angiotensina para la hipertensión primaria". Base de datos Cochrane de revisiones sistemáticas . 2014 (8): CD009096. doi :10.1002/14651858.CD009096.pub2. PMC 6486121. PMID  25148386 . 
  20. ^ Strauss MH, Hall AS (agosto de 2006). "Los bloqueadores de los receptores de angiotensina pueden aumentar el riesgo de infarto de miocardio: desentrañando la paradoja ARA-IM". Circulation . 114 (8): 838–54. doi : 10.1161/CIRCULATIONAHA.105.594986 . PMID  16923768.
  21. ^ Tsuyuki RT, McDonald MA (agosto de 2006). "Los bloqueadores del receptor de angiotensina no aumentan el riesgo de infarto de miocardio". Circulation . 114 (8): 855–60. doi : 10.1161/CIRCULATIONAHA.105.594978 . PMID  16923769.
  22. ^ Levy BI (septiembre de 2005). "Cómo explicar las diferencias entre los moduladores del sistema renina-angiotensina". American Journal of Hypertension . 18 (9 Pt 2): 134S–141S. doi : 10.1016/j.amjhyper.2005.05.005 . PMID  16125050.
  23. ^ Lévy BI (enero de 2004). "¿Pueden los receptores de angiotensina II tipo 2 tener efectos nocivos en la enfermedad cardiovascular? Implicaciones para el bloqueo terapéutico del sistema renina-angiotensina". Circulation . 109 (1): 8–13. doi : 10.1161/01.CIR.0000096609.73772.C5 . PMID  14707017.
  24. ^ Reudelhuber TL (diciembre de 2005). "La saga continua del receptor AT2: un caso de lo bueno, lo malo y lo inocuo". Hipertensión . 46 (6): 1261–2. doi :10.1161/01.HYP.0000193498.07087.83. PMID  16286568.
  25. ^ Sipahi I, Debanne SM, Rowland DY, Simon DI, Fang JC (julio de 2010). "Bloqueo del receptor de angiotensina y riesgo de cáncer: metaanálisis de ensayos controlados aleatorizados". The Lancet. Oncología . 11 (7): 627–36. doi :10.1016/S1470-2045(10)70106-6. PMC 4070221 . PMID  20542468. 
  26. ^ "Comunicado de seguridad de la FDA sobre medicamentos contra la angiotensina: no hay aumento del riesgo de cáncer con ciertos medicamentos para la presión arterial: bloqueadores de los receptores de angiotensina (BRA)". Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA). 2 de junio de 2011. Archivado desde el original el 8 de diciembre de 2011.
  27. ^ ab Rao GA, Mann JR, Shoaibi A, Pai SG, Bottai M, Sutton SS, et al. (agosto de 2013). "Bloqueadores del receptor de angiotensina: ¿están relacionados con el cáncer de pulmón?". Journal of Hypertension . 31 (8): 1669–75. doi :10.1097/HJH.0b013e3283621ea3. PMC 3879726 . PMID  23822929. 
  28. ^ Rao GA, Mann JR, Bottai M, Uemura H, Burch JB, Bennett CL, et al. (julio de 2013). "Bloqueadores del receptor de angiotensina y riesgo de cáncer de próstata entre veteranos de Estados Unidos". Journal of Clinical Pharmacology . 53 (7): 773–8. doi :10.1002/jcph.98. PMC 3768141 . PMID  23686462. 
  29. ^ Burton, Thomas M. (31 de mayo de 2013). "Estalla una disputa en la FDA sobre la seguridad de los medicamentos populares para la presión arterial". The Wall Street Journal . Archivado desde el original el 15 de febrero de 2018. Consultado el 1 de mayo de 2018 .
  30. ^ Zhao YT, Li PY, Zhang JQ, Wang L, Yi Z (mayo de 2016). "Bloqueadores del receptor de angiotensina II y riesgo de cáncer: un metaanálisis de ensayos controlados aleatorizados". Medicina . 95 (18): e3600. doi :10.1097/MD.0000000000003600. PMC 4863811 . PMID  27149494. 
  31. ^ ab Tucker, Bryan M.; Perazella, Mark A. (2019). "Medicamentos: 3. ¿Cuáles son los principales efectos adversos sobre el riñón de los inhibidores de la ECA y los ARA II?". Secretos de nefrología . Elsevier. págs. 78–83. doi :10.1016/b978-0-323-47871-7.00019-8. ISBN . 978-0-323-47871-7. S2CID  239423283. debido a la inhibición de la producción de angiotensina II por los inhibidores de la ECA o al antagonismo competitivo del receptor de angiotensina II por los ARA II... da como resultado la pérdida del tono arteriolar eferente inducido por la angiotensina II, lo que conduce a una caída en la fracción de filtración glomerular y la TFG. La vasodilatación arteriolar eferente reduce la hipertensión intraglomerular (y la lesión relacionada con la presión) y mantiene la perfusión (y la oxigenación) de los capilares peritubulares.
  32. ^ Toto RD, Mitchell HC, Lee HC, Milam C, Pettinger WA (octubre de 1991). "Insuficiencia renal reversible debida a inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina en la nefroesclerosis hipertensiva". Anales de Medicina Interna . 115 (7): 513–9. doi :10.7326/0003-4819-115-7-513. PMID  1883120.
  33. ^ Bakris GL, Weir MR (marzo de 2000). "Elevaciones de creatinina sérica asociadas a inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina: ¿es esto motivo de preocupación?". Archives of Internal Medicine . 160 (5): 685–93. doi :10.1001/archinte.160.5.685. PMID  10724055.
  34. ^ Remuzzi G, Ruggenenti P, Perico N (abril de 2002). "Enfermedades renales crónicas: beneficios renoprotectores de la inhibición del sistema renina-angiotensina". Anales de Medicina Interna . 136 (8): 604–15. doi :10.7326/0003-4819-136-8-200204160-00010. PMID  11955029. S2CID  24795760.
  35. ^ Sarafidis PA, Khosla N, Bakris GL (enero de 2007). "Terapia antihipertensiva en presencia de proteinuria". American Journal of Kidney Diseases . 49 (1): 12–26. doi :10.1053/j.ajkd.2006.10.014. PMID  17185142. S2CID  18337587.
  36. ^ Weir MR (octubre de 2002). "Enfermedad renal y cardiovascular progresiva: estrategias óptimas de tratamiento". Kidney International . 62 (4): 1482–92. doi : 10.1111/j.1523-1755.2002.kid591.x . PMID  12234333.
  37. ^ Tom Hostetter, MD (junio de 2004). "Inhibidores de la ECA y ARA II en pacientes con enfermedad renal". Pharmacy Times . Consultado el 5 de febrero de 2019 .
  38. ^ Miura, S; Karnik, SS; Saku, K (marzo de 2011). "Revisión: bloqueadores del receptor de angiotensina II tipo 1: efectos de clase frente a efectos moleculares". Journal of the Renin-Angiotensin-Aldosterone System . 12 (1): 1–7. doi :10.1177/1470320310370852. PMC 3891529 . PMID  20603272. 
  39. ^ Kjeldsen, Sverre E; Brunner, Hans R; McInnes, Gordon T; Stolt, Pelle (2005). "Valsartán en el tratamiento de la hipertensión". Salud del envejecimiento . 1 (1). Future Medicine Ltd: 27–36. doi :10.2217/1745509x.1.1.27.
  40. ^ abc Siragy HM (noviembre de 2002). "Bloqueadores del receptor de angiotensina: ¿qué importancia tiene la selectividad?". American Journal of Hypertension . 15 (11): 1006–14. doi : 10.1016/s0895-7061(02)02280-x . PMID  12441224.
  41. ^ "Saprisartan". drugbank.ca . Archivado desde el original el 28 de septiembre de 2016 . Consultado el 1 de mayo de 2018 .
  42. ^ abcd "LOSARTAN- comprimido de losartán potásico recubierto con película". DailyMed . 2018-12-26 . Consultado el 2019-02-06 . 12.3 Farmacocinética/Absorción: Tras la administración oral, la biodisponibilidad sistémica de losartán es de aproximadamente el 33%. Las concentraciones máximas medias de losartán y su metabolito activo se alcanzan en 1 hora y en 3 a 4 horas, respectivamente. Si bien las concentraciones plasmáticas máximas de losartán y su metabolito activo son aproximadamente iguales, el AUC (área bajo la curva) del metabolito es aproximadamente 4 veces mayor que la del losartán. Una comida ralentiza la absorción de losartán y disminuye su Cmax, pero solo tiene efectos menores en el AUC de losartán o en el AUC del metabolito (≈10% de disminución). La farmacocinética de losartán y su metabolito activo es lineal con dosis orales de losartán de hasta 200 mg y no cambia con el tiempo.
  43. ^ Fischer, Tracy L.; Pieper, John A.; Graff, Donald W.; Rodgers, Jo E.; Fischer, Jeffrey D.; Parnell, Kimberly J.; Goldstein, Joyce A.; Greenwood, Robert; Patterson, J. Herbert (septiembre de 2002). "Evaluación de posibles interacciones farmacológicas de losartán y fenitoína en voluntarios sanos". Farmacología clínica y terapéutica . 72 (3): 238–246. doi :10.1067/mcp.2002.127945. ISSN  0009-9236. PMID  12235444. S2CID  28606328.
  44. ^ ab "CANDESARTAN - comprimido de candesartán". DailyMed . 2017-06-27 . Consultado el 2019-02-06 .
  45. ^ ab "VALSARTAN - comprimido de valsartán". DailyMed . 2017-12-07 . Consultado el 2019-02-06 .
  46. ^ ab "IRBESARTAN - comprimido de irbesartan". DailyMed . 2018-09-04 . Consultado el 2019-02-06 .
  47. ^ ab "TELMISARTAN - telmisartan tablet". DailyMed . 2018-11-01 . Consultado el 2019-02-06 .
  48. ^ ab "EPROSARTAN MESYLATE - comprimido de eprosartan mesilato, recubierto con película". DailyMed . 2014-12-05 . Consultado el 2019-02-06 .
  49. ^ ab "OLMESARTAN MEDOXOMIL - comprimido recubierto con película de olmesartán medoxomilo". DailyMed . 2017-05-04 . Consultado el 2019-02-06 .
  50. ^ ab "EDARBI- azilsartan kamedoxomil tablet". DailyMed . 2018-01-25 . Consultado el 2019-02-06 .
  51. ^ Gu, N., Kim, B., Kyoung, SL, Kim, SE, Nam, WS, Yoon, SH, Cho, J., Shin, S., Jang, I., Yu, K. El efecto de fimasartán, un bloqueador del receptor de angiotensina tipo 1, sobre la farmacocinética y farmacodinamia de la warfarina en voluntarios varones coreanos sanos: un ensayo clínico cruzado de una secuencia y dos períodos. (2012). Terapéutica clínica. 34(7): 1592–1600.
  52. ^ Chi, Yong Ha; Lee, Howard; Paik, Soo Heui; Lee, Joo Han; Yoo, Byoung Wook; Kim, Ji Han; Tan, Hyun Kwang; Kim, Sang Lin (1 de octubre de 2011). "Seguridad, tolerabilidad, farmacocinética y farmacodinamia del fimasartán tras la administración oral única y repetida en ayunas y tras la ingesta de alimentos en sujetos sanos". American Journal of Cardiovascular Drugs: Drugs, Devices, and Other Interventions . 11 (5): 335–346. doi :10.2165/11593840-000000000-00000. ISSN  1179-187X. PMID  21910510. S2CID  207300735.
  53. ^ Burnier, M.; Brunner, HR (2000), "Antagonistas del receptor de angiotensina II", Lancet , 355 (9204): 637–645, doi :10.1016/S0140-6736(99)10365-9, PMID  10696996, S2CID  18835715
  54. ^ Descubrimiento de fármacos basado en análogos ( Optimización de la terapia antihipertensiva mediante bloqueadores del receptor de angiotensina ; Farsang, C., Fisher, J., págs. 157-167) Editores; Fischer, J., Ganellin, R. Wiley-VCH 2006. ISBN 978-3-527-31257-3 
  55. ^ Brousil, JA; Burke, JM (2003), "Olmesartan Medoxomil: un bloqueador del receptor de angiotensina II", Clinical Therapeutics , 25 (4): 1041–1055, doi :10.1016/S0149-2918(03)80066-8, PMID  12809956
  56. ^ Brunner, HR (2002), "El nuevo antagonista oral de la angiotensina II olmesartán medoxomilo: una descripción general concisa", Journal of Human Hypertension , 16 (2): 13–16, doi :10.1038/sj.jhh.1001391, PMID  11967728, S2CID  24382600, ProQuest  219966061
  57. ^ Zusman, RM; Jullien, V.; Lemetayer, P.; Jarnier, P.; Clementy, J. (1999), "¿Existen diferencias entre los bloqueadores del receptor de angiotensina?", American Journal of Hypertension , 12 (2 Pt 1): 231–235, doi : 10.1016/S0895-7061(99)00116-8 , PMID  10090354
  58. ^ Benigni A, Corna D, Zoja C, Sonzogni A, Latini R, Salio M, et al. (marzo de 2009). "La interrupción del receptor de tipo 1 de Ang II promueve la longevidad en ratones". The Journal of Clinical Investigation . 119 (3): 524–30. doi :10.1172/JCI36703. PMC 2648681 . PMID  19197138. 
  59. ^ Cassis P, Conti S, Remuzzi G, Benigni A (enero de 2010). "Receptores de angiotensina como determinantes de la longevidad". Pflügers Archiv . 459 (2): 325–32. doi :10.1007/s00424-009-0725-4. PMID  19763608. S2CID  24404339.
  60. ^ Hubbert, Katherine; Clement, Ryan (abril de 2021). "Losartan: un nuevo tratamiento para la lesión aguda del músculo esquelético". JBJS Journal of Orthopaedics for Physician Assistants . 9 (2). doi :10.2106/JBJS.JOPA.20.00030. ISSN  2470-1122. S2CID  242846521 . Consultado el 14 de abril de 2022 .
  61. ^ Salama, Zakaria A.; Sadek, Ahmed; Abdelhady, Ahmed M.; Darweesh, Samar Kamal; Morsy, Shereif Ahmed; Esmat, Gamal (junio de 2016). "Losartan puede inhibir la progresión de la fibrosis hepática en pacientes con VHC crónico". Cirugía hepatobiliar y nutrición . 5 (3): 249–255. doi : 10.21037/hbsn.2016.02.06 . ISSN  2304-3881. PMC 4876242 . PMID  27275467. 
  62. ^ Wang, J; Duan, L; Gao, Y; Zhou, S; Liu, Y; Wei, S; An, S; Liu, J; Tian, ​​L; Wang, S (5 de septiembre de 2018). "El bloqueador del receptor de angiotensina II valsartán mejora la fibrosis cardíaca en parte al inhibir la expresión de miR-21 en ratones con nefropatía diabética". Endocrinología molecular y celular . 472 : 149–158. doi :10.1016/j.mce.2017.12.005. PMID  29233785. S2CID  6615686 . Consultado el 14 de abril de 2022 .
  63. ^ Naito, T; Ma, LJ; Yang, H; Zuo, Y; Tang, Y; Han, JY; Kon, V; Fogo, AB (marzo de 2010). "Las acciones del receptor de angiotensina tipo 2 contribuyen a los efectos del bloqueador del receptor de angiotensina tipo 1 en la fibrosis renal". American Journal of Physiology. Fisiología renal . 298 (3): F683-91. doi :10.1152/ajprenal.00503.2009. PMC 2838584. PMID  20042458 . 
  64. ^ Weinberg MS, Weinberg AJ, Cord RB, Martin H (1 de mayo de 2003). "P-609: Regresión de raíces aórticas dilatadas utilizando dosis supramáximas y habituales de bloqueadores del receptor de angiotensina". American Journal of Hypertension . 16 (S1): 259A. doi : 10.1016/S0895-7061(03)00782-9 . ISSN  0895-7061. En conclusión, demostramos la regresión de la DAR utilizando ARA II en dosis moderadas y supramáximas. La terapia intensiva con ARA II promete reducir la progresión natural de la enfermedad en pacientes con DAR.
  65. ^ "Actualizaciones de la FDA y comunicados de prensa sobre el retiro de bloqueadores del receptor de angiotensina II (ARB) (Valsartan, Losartan e Irbesartan)". Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) . 20 de agosto de 2018. Consultado el 17 de septiembre de 2019 .
  66. ^ "Declaración sobre los esfuerzos continuos de la agencia para resolver el problema de seguridad de los medicamentos ARB". Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) . 28 de agosto de 2019. Consultado el 17 de septiembre de 2019 .
  67. ^ "Evaluación de la FDA de los medicamentos ARB comercializados actualmente". Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) . 4 de abril de 2019. Archivado desde el original el 30 de diciembre de 2019. Consultado el 17 de septiembre de 2019 .
  68. ^ "Lista de búsqueda de bloqueadores de los receptores de angiotensina II (BRA) retirados del mercado, incluidos valsartán, losartán e irbesartán". Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) . 28 de junio de 2019. Consultado el 17 de septiembre de 2019 .
  69. ^ "Actualizado: Torrent Pharmaceuticals Limited amplía el retiro voluntario a nivel nacional de los comprimidos de losartán potásico, USP y de los comprimidos de losartán potásico/hidroclorotiazida, USP". Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos . 23 de septiembre de 2019 . Consultado el 24 de septiembre de 2019 .
  70. ^ valsartán
  71. ^ "General Advice ARB" (PDF) . Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) . Consultado el 17 de septiembre de 2019 . Dominio públicoEste artículo incorpora texto de esta fuente, que se encuentra en el dominio público .
  72. ^ "M7(R1) Evaluación y control de impurezas reactivas (mutagénicas) del ADN en productos farmacéuticos para limitar el riesgo potencial de carcinogenicidad" (PDF) . Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) . 30 de agosto de 2018 . Consultado el 17 de septiembre de 2019 .
  73. ^ "Impurezas de nitrosaminas". Agencia Europea de Medicamentos . 23 de octubre de 2019 . Consultado el 6 de agosto de 2020 .El texto se ha copiado de esta fuente, cuyos derechos de autor pertenecen a la Agencia Europea de Medicamentos. Se autoriza la reproducción siempre que se cite la fuente.
  74. ^ abcde «Nitrosaminas: la EMA alinea las recomendaciones sobre sartanes con las de otros medicamentos». Agencia Europea de Medicamentos (EMA) (Nota de prensa). 12 de noviembre de 2020. Consultado el 13 de noviembre de 2020 .El texto se ha copiado de esta fuente, cuyos derechos de autor pertenecen a la Agencia Europea de Medicamentos. Se autoriza la reproducción siempre que se cite la fuente.
  75. ^ "Antagonistas del receptor de angiotensina II (sartanes) que contienen un grupo tetrazol". Agencia Europea de Medicamentos (EMA) . 17 de septiembre de 2018. Consultado el 13 de noviembre de 2020 .
  76. ^ "Control de impurezas de nitrosamina en fármacos para uso humano". Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos . 24 de febrero de 2021. Consultado el 6 de septiembre de 2024 .
  77. ^ "Riesgo de presencia de impurezas azidas mutagénicas en principios activos de sartán con anillo de tetrazol" (Nota de prensa). Dirección Europea de Calidad del Medicamento y Asistencia Sanitaria. 29 de abril de 2021. Consultado el 26 de junio de 2022 .
  78. ^ "Riesgo de presencia de impurezas azidas mutagénicas en el principio activo losartán" (Nota de prensa). Dirección Europea de Calidad del Medicamento y Asistencia Sanitaria. 29 de septiembre de 2021. Consultado el 26 de junio de 2022 .
  79. ^ Therapeutic Goods Administration (TGA) (20 de agosto de 2021). "Impureza de azida en medicamentos para la presión arterial 'sartan'" . Consultado el 26 de junio de 2022 .
  80. ^ "Losartana: Anvisa determina recolhimento e interdição de lotes; veja o que fazer". g1 (en portugues). Grupo Globo . 23 de junio de 2022 . Consultado el 26 de junio de 2022 .
  81. ^ ab Chapman, Kit (29 de junio de 2021). "El retiro del mercado de un contaminante sartán afecta a los fabricantes de medicamentos genéricos". Chemistry World . Consultado el 26 de junio de 2022 .
  82. ^ Swissmedic (1 de julio de 2021). «Se ha intensificado el control de los medicamentos a base de sartanes: se han detectado rastros de una nueva sustancia extraña» . Consultado el 26 de junio de 2022 .
  83. ^ "Proceso para la preparación de losartán libre de impurezas azido cancerígenas y sales del mismo". 5 de abril de 2022. Consultado el 26 de junio de 2022 .

Enlaces externos