La levofloxacina , que se vende bajo la marca Levaquin , entre otras, es un antibiótico de amplio espectro de la clase de fármacos fluoroquinolónicos . [5] Es el isómero levógiro del medicamento ofloxacina . [5] [6] Se utiliza para tratar una serie de infecciones bacterianas, incluidas la sinusitis bacteriana aguda , la neumonía , H. pylori (en combinación con otros medicamentos), las infecciones del tracto urinario , la enfermedad del legionario , la prostatitis bacteriana crónica y algunos tipos de gastroenteritis . [6] Junto con otros antibióticos, se puede utilizar para tratar la tuberculosis , la meningitis o la enfermedad inflamatoria pélvica . [6] Está disponible por vía oral, intravenosa , [6] y en forma de gotas para los ojos . [7]
Los efectos secundarios comunes incluyen náuseas , diarrea y dificultad para dormir. [6] En 2016 se emitió una advertencia sobre todas las fluoroquinolonas: "Una revisión de seguridad de la FDA ha demostrado que las fluoroquinolonas cuando se usan sistémicamente (es decir, tabletas, cápsulas e inyectables) están asociadas con efectos adversos graves incapacitantes y potencialmente permanentes que pueden ocurrir juntos. Estos efectos adversos pueden afectar los tendones, los músculos, las articulaciones, los nervios y el sistema nervioso central". [8]
Otros efectos secundarios graves pueden incluir ruptura de tendones , inflamación de tendones , convulsiones , psicosis y daño potencialmente permanente a los nervios periféricos . [6] El daño a los tendones puede aparecer meses después de que se complete el tratamiento. [6] Las personas también pueden quemarse con el sol más fácilmente . [6] En personas con miastenia gravis , la debilidad muscular y los problemas respiratorios pueden empeorar. [6] Si bien no se recomienda su uso durante el embarazo, el riesgo parece ser bajo. [5] El uso de otros medicamentos de esta clase parece ser seguro durante la lactancia ; sin embargo, la seguridad de la levofloxacina no está clara. [5]
La levofloxacina fue patentada en 1985 y aprobada para uso médico en los Estados Unidos en 1996. [6] [9] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [10] Está disponible como medicamento genérico . [6] En 2021, fue el medicamento número 223 más recetado en los Estados Unidos, con más de 1 millón de recetas. [11] [12]
La levofloxacina se utiliza para tratar infecciones que incluyen: infecciones del tracto respiratorio , celulitis , infecciones del tracto urinario , prostatitis , ántrax , endocarditis , meningitis , enfermedad inflamatoria pélvica , diarrea del viajero , tuberculosis y peste [6] [13] y está disponible por vía oral, intravenosa [ 6] y en forma de gotas para los ojos. [7]
En 2016, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) recomendó que "los efectos secundarios graves asociados con los fármacos antibacterianos a base de fluoroquinolonas generalmente superan los beneficios para los pacientes con sinusitis aguda, bronquitis aguda e infecciones del tracto urinario sin complicaciones que tienen otras opciones de tratamiento. En el caso de los pacientes con estas afecciones, las fluoroquinolonas deben reservarse para aquellos que no tienen opciones de tratamiento alternativas". [8]
La levofloxacina se utiliza para el tratamiento de la neumonía, las infecciones del tracto urinario y las infecciones abdominales. En 2007, la Sociedad Estadounidense de Enfermedades Infecciosas (IDSA) y la Sociedad Torácica Estadounidense recomendaron la levofloxacina y otras fluoroquinolinas respiratorias como tratamiento de primera línea para la neumonía adquirida en la comunidad cuando existen comorbilidades como enfermedades cardíacas, pulmonares o hepáticas o cuando se requiere tratamiento hospitalario. [14] La levofloxacina también desempeña un papel importante en los regímenes de tratamiento recomendados para la neumonía asociada al respirador y a la atención médica. [15]
A partir de 2010, la IDSA lo recomendó como una opción de tratamiento de primera línea para infecciones del tracto urinario asociadas al catéter en adultos. [16] En combinación con metronidazol, se recomienda como una de varias opciones de tratamiento de primera línea para pacientes adultos con infecciones intraabdominales adquiridas en la comunidad de gravedad leve a moderada. [17] La IDSA también lo recomienda en combinación con rifampicina como tratamiento de primera línea para infecciones de prótesis articulares. [18] La Asociación Urológica Estadounidense recomienda levofloxacino como tratamiento de primera línea para prevenir la prostatitis bacteriana cuando se realiza una biopsia de próstata. [19] y a partir de 2004, la red de investigación de los NIH que estudia la afección lo recomendó para tratar la prostatitis bacteriana. [20]
La levofloxacina y otras fluoroquinolonas también se han utilizado ampliamente para el tratamiento de infecciones no complicadas de las vías respiratorias y urinarias adquiridas en la comunidad, indicaciones para las cuales las principales sociedades médicas generalmente recomiendan el uso de medicamentos más antiguos y de espectro más estrecho para evitar el desarrollo de resistencia a las fluoroquinolonas. Debido a su uso generalizado, patógenos comunes como Escherichia coli y Klebsiella pneumoniae han desarrollado resistencia. En muchos países, en 2013, las tasas de resistencia entre las infecciones asociadas a la atención médica con estos patógenos superaron el 20%. [21] [22]
La levofloxacina también se utiliza como colirio antibiótico para prevenir infecciones bacterianas. Se ha descubierto que el uso de colirios de levofloxacina, junto con una inyección antibiótica de cefuroxima o penicilina durante la cirugía de cataratas , reduce la probabilidad de desarrollar endoftalmitis , en comparación con los colirios o las inyecciones solos. [23]
Según la información de prescripción aprobada por la FDA, la levofloxacina pertenece a la categoría C de embarazo . [13] Esta designación indica que los estudios de reproducción en animales han demostrado efectos adversos en el feto y no existen estudios adecuados y bien controlados en humanos, pero el beneficio potencial para la madre puede, en algunos casos, superar el riesgo para el feto. Los datos disponibles indican un riesgo bajo para el feto. [5] La exposición a quinolonas, incluida la levofloxacina, durante el primer trimestre no está asociada con un mayor riesgo de muerte fetal, partos prematuros, defectos congénitos o bajo peso al nacer. [24]
La levofloxacina penetra en la leche materna, aunque se espera que la concentración de levofloxacina en el lactante sea baja. [25] Debido a los posibles riesgos para el bebé, el fabricante no recomienda que las madres lactantes tomen levofloxacina. [13] Sin embargo, el riesgo parece ser muy bajo y la levofloxacina se puede utilizar en madres lactantes con un control adecuado del lactante, combinado con un retraso de la lactancia materna durante 4 a 6 horas después de tomar levofloxacina. [25]
La levofloxacina no está aprobada en la mayoría de los países para el tratamiento de niños, excepto en infecciones únicas y potencialmente mortales, porque se asocia con un riesgo elevado de lesión musculoesquelética en esta población, una propiedad que comparte con otras fluoroquinolonas.
En los Estados Unidos, la levofloxacina está aprobada para el tratamiento del ántrax y la peste en niños mayores de seis meses de edad. [13]
La Sociedad de Enfermedades Infecciosas Pediátricas y la Sociedad de Enfermedades Infecciosas de Estados Unidos recomiendan la levofloxacina como tratamiento de primera línea para la neumonía pediátrica causada por Streptococcus pneumoniae resistente a la penicilina , y como agente de segunda línea para el tratamiento de casos sensibles a la penicilina. [26]
En un estudio, [13] [27] 1534 pacientes juveniles (de 6 meses a 16 años) tratados con levofloxacino como parte de tres ensayos de eficacia fueron seguidos para evaluar todos los eventos musculoesqueléticos que ocurrieron hasta 12 meses después del tratamiento. A los 12 meses de seguimiento, la incidencia acumulada de eventos adversos musculoesqueléticos fue del 3,4%, en comparación con el 1,8% entre 893 pacientes tratados con otros antibióticos. En el grupo tratado con levafloxacino, aproximadamente dos tercios de estos eventos adversos musculoesqueléticos ocurrieron en los primeros 60 días, el 86% fueron leves, el 17% fueron moderados y todos se resolvieron sin secuelas a largo plazo.
La levofloxacina y las fluoroquinolonas de generaciones posteriores se denominan colectivamente "quinolonas respiratorias" para distinguirlas de las fluoroquinolonas anteriores que mostraron una actividad modesta contra el importante patógeno respiratorio Streptococcus pneumoniae . [28]
El fármaco muestra una actividad mejorada contra el importante patógeno respiratorio Streptococcus pneumoniae en relación con los derivados de fluoroquinolona anteriores como la ciprofloxacina . Por esta razón, se considera una "fluoroquinolona respiratoria" junto con las fluoroquinolonas desarrolladas más recientemente como la moxifloxacina y la gemifloxacina . Es menos activo que la ciprofloxacina contra bacterias gramnegativas, especialmente Pseudomonas aeruginosa , y carece de la actividad antimeticilina- Staphylococcus aureus resistente (MRSA) de la moxifloxacina y la gemifloxacina . [29] [30] [31] [32] La levofloxacina ha mostrado una actividad moderada contra anaerobios , y es aproximadamente dos veces más potente que la ofloxacina contra Mycobacterium tuberculosis y otras micobacterias, incluido el complejo Mycobacterium avium . [33]
Su espectro de actividad incluye la mayoría de las cepas de patógenos bacterianos responsables de infecciones respiratorias, del tracto urinario, gastrointestinales y abdominales, incluyendo Gram negativos ( Escherichia coli , Haemophilus influenzae , Klebsiella pneumoniae , Legionella pneumophila , Moraxella catarrhalis , Proteus mirabilis y Pseudomonas aeruginosa ), Gram positivos ( Staphylococcus aureus sensible a la meticilina pero no resistente a la meticilina , Streptococcus pneumoniae , Staphylococcus epidermidis , Enterococcus faecalis y Streptococcus pyogenes ) y patógenos bacterianos atípicos ( Chlamydophila pneumoniae y Mycoplasma pneumoniae ). En comparación con los antibióticos anteriores de la clase de las fluoroquinolinas, como la ciprofloxacina , la levofloxacina muestra una mayor actividad hacia las bacterias grampositivas [29], pero una menor actividad hacia las bacterias gramnegativas [34] , especialmente Pseudomonas aeruginosa .
La resistencia a las fluoroquinolonas es común en Staphylococcus y Pseudomonas . La resistencia se produce de múltiples maneras. Un mecanismo es una alteración de la enzima topoisomerasa IV. Una forma mutante doble de S. pneumoniae Gyr A + Par C con mutaciones Ser-81-->Phe y Ser-79-->Phe fue de ocho a dieciséis veces menos sensible a la ciprofloxacina. [35]
Los prospectos mencionan que se debe evitar la levofloxacina en pacientes con hipersensibilidad conocida a la levofloxacina u otras quinolonas. [13] [36]
Al igual que todas las fluoroquinolinas, la levofloxacina está contraindicada en pacientes con epilepsia u otros trastornos convulsivos y en pacientes con antecedentes de rotura de tendones asociada a quinolonas. [13] [36]
La levofloxacina puede prolongar el intervalo QT en algunas personas, especialmente en los ancianos, y no se debe utilizar en personas con antecedentes familiares de síndrome de QT largo , o que tienen QT largo, potasio bajo crónico y no se debe prescribir con otros medicamentos que prolonguen el intervalo QT. [13]
A diferencia de la ciprofloxacina, la levofloxacina no parece desactivar la enzima metabolizadora de fármacos CYP1A2 . Por lo tanto, los fármacos que utilizan esa enzima, como la teofilina , no interactúan con la levofloxacina. Es un inhibidor débil de CYP2C9 , [37] lo que sugiere que tiene potencial para bloquear la descomposición de la warfarina y el fenprocumón . Esto puede dar lugar a una mayor acción de fármacos como la warfarina, lo que lleva a más efectos secundarios potenciales, como sangrado. [38]
El uso de medicamentos antiinflamatorios no esteroides (AINE) en combinación con una terapia con fluoroquinolonas en dosis altas puede provocar convulsiones. [39]
Cuando se toma levofloxacino con antiácidos que contienen hidróxido de magnesio o hidróxido de aluminio, ambos se combinan para formar sales insolubles que son difíciles de absorber en los intestinos. Las concentraciones séricas máximas de levofloxacino pueden reducirse en un 90 % o más, lo que puede impedir que el levofloxacino actúe. Se han reportado resultados similares cuando se toma levofloxacino con suplementos de hierro y multivitamínicos que contienen zinc. [40] [41]
Una revisión de 2011 que examinó las complicaciones musculoesqueléticas de las fluoroquinolonas propuso pautas con respecto a la administración a los atletas, que instaba a evitar todo uso de antibióticos de fluoroquinolonas si es posible, y si se usan: asegurar que haya un consentimiento informado sobre los riesgos musculoesqueléticos e informar al personal de entrenamiento; no usar ningún corticosteroide si se usan fluoroquinolonas; considerar suplementos dietéticos de magnesio y antioxidantes durante el tratamiento; reducir el entrenamiento hasta que finalice el ciclo de antibióticos y luego aumentar cuidadosamente hasta la normalidad; y monitorear durante seis meses después de que finalice el ciclo, y detener toda actividad atlética si surgen síntomas. [42]
Los efectos adversos suelen ser de leves a moderados. Sin embargo, a veces se producen efectos adversos graves, incapacitantes y potencialmente irreversibles, por lo que se recomienda limitar el uso de fluoroquinolonas.
Entre estos, destacan los efectos adversos que se convirtieron en objeto de una advertencia de recuadro negro por parte de la FDA en 2016. [8] La FDA escribió: "Una revisión de seguridad de la FDA ha demostrado que las fluoroquinolonas cuando se usan sistémicamente (es decir, tabletas, cápsulas e inyectables) están asociadas con efectos adversos graves incapacitantes y potencialmente permanentes que pueden ocurrir juntos. Estos efectos adversos pueden afectar los tendones, músculos, articulaciones, nervios y sistema nervioso central". [8] En raras ocasiones, puede producirse tendinitis o rotura de tendones debido a los antibióticos fluoroquinolónicos, incluida la levofloxacina. [43] Estas lesiones, incluida la rotura de tendones, se han observado hasta seis meses después de la interrupción del tratamiento; las dosis más altas de fluoroquinolonas, la edad avanzada, los pacientes trasplantados y aquellos con un uso actual o histórico de corticosteroides tienen un riesgo elevado. [44] [45] La etiqueta estadounidense de levofloxacina también contiene una advertencia de recuadro negro para la exacerbación de los síntomas de la enfermedad neurológica miastenia gravis . [13] [46] De manera similar, las recomendaciones de la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios del Reino Unido advierten sobre efectos adversos raros pero incapacitantes y potencialmente irreversibles, y recomiendan limitar el uso de estos medicamentos. [47] El aumento de la edad y el uso de corticosteroides parecen aumentar el riesgo de complicaciones musculoesqueléticas. [42]
Se ha asociado una amplia variedad de otros eventos adversos poco comunes pero graves con el uso de fluoroquinolonas, con diversos grados de evidencia que respaldan la causalidad. Estos incluyen anafilaxia, hepatotoxicidad, efectos en el sistema nervioso central que incluyen convulsiones y efectos psiquiátricos, prolongación del intervalo QT , alteraciones de la glucosa en sangre y fotosensibilidad , entre otros. [13] [36] La levofloxacina puede producir menos de estos raros efectos adversos graves que otras fluoroquinolonas. [48]
Existe cierto desacuerdo en la literatura médica sobre si la levofloxacina y otras fluoroquinolonas producen efectos adversos graves con mayor frecuencia que otros fármacos antibacterianos de amplio espectro y en qué medida lo hacen. [49] [50] [51] [52]
En cuanto a los efectos adversos más habituales, en los resultados agrupados de 7537 pacientes expuestos a levofloxacino en 29 ensayos clínicos, el 4,3% interrumpió el tratamiento debido a reacciones adversas al fármaco. Las reacciones adversas más comunes que llevaron a la interrupción fueron gastrointestinales, incluidas náuseas, vómitos y estreñimiento. En general, el 7% de los pacientes experimentaron náuseas, el 6% dolor de cabeza, el 5% diarrea, el 4% insomnio, junto con otras reacciones adversas experimentadas en tasas más bajas. [13]
La administración de levofloxacino u otros antibióticos de amplio espectro se asocia con diarrea asociada a Clostridium difficile , cuya gravedad puede variar desde diarrea leve hasta colitis mortal. La administración de fluoroquinolinas puede estar asociada con la adquisición y proliferación de una cepa de Clostridium particularmente virulenta . [53]
Se necesita más investigación para determinar la mejor dosis y duración del tratamiento. [54]
Los experimentos de sobredosis en animales mostraron pérdida de control corporal y decaimiento, dificultad para respirar, temblores y convulsiones. Dosis superiores a 1500 mg/kg por vía oral y 250 mg/kg por vía intravenosa produjeron una mortalidad significativa en roedores. [13]
En caso de sobredosis aguda, las autoridades recomiendan procedimientos estándar no específicos, como vaciar el estómago, observar al paciente y mantener una hidratación adecuada. La levofloxacina no se elimina de manera eficiente mediante hemodiálisis o diálisis peritoneal . [13]
La levofloxacina es un antibiótico de amplio espectro que es activo contra bacterias grampositivas y gramnegativas . Como todas las quinolonas, funciona inhibiendo la ADN girasa y la topoisomerasa IV , dos topoisomerasas bacterianas de tipo IIA . [55] La topoisomerasa IV es necesaria para separar el ADN que se ha replicado (duplicado) antes de la división celular bacteriana. Al no separarse el ADN, el proceso se detiene y la bacteria no puede dividirse. La ADN girasa, por otro lado, es responsable de superenrollar el ADN, de modo que quepa en las células recién formadas. Ambos mecanismos equivalen a matar a la bacteria. La levofloxacina actúa como bactericida . [56]
Hasta 2011, el mecanismo de acción del fármaco sobre las complicaciones musculoesqueléticas no estaba claro. [42]
La levofloxacina se absorbe rápidamente y prácticamente por completo tras su administración oral, con un perfil de concentración plasmática a lo largo del tiempo que es esencialmente idéntico al obtenido con la administración intravenosa de la misma cantidad durante 60 minutos. Por ello, las formulaciones intravenosa y oral de levofloxacina se consideran intercambiables. [13] La capacidad de la levofloxacina para unirse a las proteínas del organismo varía entre el 24 y el 38 %. [54]
El fármaco se distribuye ampliamente en los tejidos corporales. Los niveles máximos en la piel se alcanzan 3 horas después de la administración y superan a los del plasma en un factor de 2. De manera similar, las concentraciones en el tejido pulmonar varían entre dos y cinco veces más altas que las concentraciones plasmáticas en las 24 horas posteriores a una dosis única.
La semivida de eliminación plasmática terminal media de levofloxacino varía de aproximadamente 6 a 8 horas después de la administración oral o intravenosa de dosis únicas o múltiples de levofloxacino. La eliminación se produce principalmente a través de la excreción del fármaco no metabolizado en la orina. Después de la administración oral, el 87% de la dosis administrada se recuperó en la orina como fármaco inalterado en el plazo de 2 días. Menos del 5% se recuperó en la orina como metabolitos desmetilados y N-óxido, los únicos metabolitos identificados en humanos.
Al igual que todas las fluoroquinolonas, la levofloxacina es un ácido carboxílico de quinolona fluorado . Es una molécula quiral y el enantiómero (−)-( S )- puro del fármaco racémico ofloxacino . [57] [58] [59] Este enantiómero se une de forma más eficaz a la enzima ADN girasa y a la topoisomerasa IV que su homólogo (+)-( R ). [54] La levofloxacina se conoce como un interruptor quiral : estos son fármacos quirales que ya han sido patentados , aprobados y comercializados como racematos (o como mezclas de diastereómeros [60] pero que desde entonces se han vuelto a desarrollar como enantiómeros puros. [61] Los grupos funcionales distintos en estas moléculas incluyen un grupo hidroxilo, un grupo carbonilo y un anillo aromático. [62] [ verificación fallida ]
La sustancia se utiliza como hemihidrato , que tiene la fórmula empírica C 18 H 20 FN 3 O 4 · 1 ⁄ 2 H 2 O y una masa molecular de 370,38 g/mol. La levofloxacina es un cristal o polvo cristalino de color blanco amarillento claro a blanco amarillento. [13] Un problema importante en la síntesis de levofloxacina es identificar las entradas correctas en el núcleo de benzoxazina para producir la forma quiral correcta. [63]
La levofloxacina es una fluoroquinolona de tercera generación , siendo uno de los isómeros de la ofloxacina , que era un análogo conformacionalmente bloqueado de espectro más amplio de la norfloxacina ; tanto la ofloxacina como la levofloxaxina fueron sintetizadas y desarrolladas por científicos de Daiichi Seiyaku . [64] Los científicos de Daiichi sabían que la ofloxacina era racémica, pero intentaron sin éxito separar los dos isómeros; en 1985 lograron sintetizar por separado la forma pura de levo y demostraron que era menos tóxica y más potente que la otra forma. [65] [66]
Se aprobó por primera vez para su comercialización en Japón en 1993, para administración oral, y Daiichi lo comercializó allí bajo la marca Cravit. [66] Daiichi, trabajando con Johnson & Johnson como lo había hecho con la ofloxacina, obtuvo la aprobación de la FDA en 1996 bajo la marca Levaquin [65] para tratar la sinusitis bacteriana, las exacerbaciones bacterianas de la bronquitis, la neumonía adquirida en la comunidad, las infecciones cutáneas no complicadas, las infecciones complicadas del tracto urinario y la pielonefritis aguda. [13]
La levofloxacina es comercializada por Sanofi-Aventis bajo un acuerdo de licencia firmado con Daiichi en 1993, bajo la marca "Tavanic". [67]
Para ese entonces, la levofloxacina había alcanzado el estatus de éxito de ventas; las ventas mundiales combinadas de levofloxacina y ofloxacina de J&J solamente fueron de 1.600 millones de dólares estadounidenses en 2009. [67]
La Oficina de Patentes y Marcas de Estados Unidos extendió el plazo de la patente estadounidense de levofloxacino a 810 días según las disposiciones de la Enmienda Hatch Waxman, de modo que la patente expirara en 2010 en lugar de 2008. [65] Esta extensión fue impugnada por el fabricante de medicamentos genéricos Lupin Pharmaceuticals, que no impugnó la validez de la patente, sino solo la validez de la extensión de la patente, argumentando que la patente no cubría un "producto" y, por lo tanto, la enmienda Hatch-Waxman no estaba disponible para extensiones. [65] El tribunal federal de patentes falló a favor de J&J y Daiichi, y las versiones genéricas de levofloxacino no ingresaron al mercado estadounidense hasta 2009. [65] [67]
La levofloxacina está disponible en forma de comprimidos, inyección y solución oral. [13]
La FDA estimó que en 2011 se dispensaron en Estados Unidos más de 23 millones de recetas ambulatorias de fluoroquinolonas, de las cuales el 28% correspondía a levofloxacino. [68]
En 2012, Johnson and Johnson enfrentaba alrededor de 3400 demandas estatales y federales presentadas por personas que afirmaban haber sufrido daños en los tendones a causa de la levofloxacina; alrededor de 1900 estaban pendientes en una demanda colectiva en el Tribunal de Distrito de los Estados Unidos en Minnesota [69] y alrededor de 1500 estaban pendientes en un tribunal de distrito en Nueva Jersey. [70] [71]
En octubre de 2012, Johnson & Johnson resolvió 845 casos en la demanda de Minnesota, después de que Johnson & Johnson prevaleciera en tres de los primeros cuatro casos que fueron a juicio. Para mayo de 2014, todos los casos, excepto 363, habían sido resueltos o juzgados. [71] [72] [73]
