La norfloxacina , vendida bajo la marca Noroxin , entre otras, es un antibiótico [1] [2] que pertenece a la clase de antibióticos fluoroquinolonas . Se utiliza para tratar infecciones del tracto urinario , infecciones ginecológicas, inflamación de la próstata, gonorrea e infección de la vejiga. [3] [4] [5] Se aprobó el uso de gotas para los ojos en niños mayores de un año de edad. [6]
La norfloxacina se asocia con una serie de reacciones adversas graves poco frecuentes, así como con roturas espontáneas de tendones [7] y neuropatía periférica irreversible . Los problemas de los tendones pueden manifestarse mucho después de completar la terapia y, en casos graves, pueden provocar discapacidades de por vida.
Fue patentado en 1977 y aprobado para uso médico en 1983. [8]
La aprobación inicial por parte de la Administración de Medicamentos y Alimentos de Estados Unidos (FDA) en 1986 comprendía las siguientes indicaciones:
Aunque las fluoroquinolonas a veces se utilizan para tratar la fiebre tifoidea y paratifoidea , la norfloxacina tuvo más fracasos clínicos que las otras fluoroquinolonas (417 participantes, cinco ensayos). [14]
En oftalmología, el uso autorizado de norfloxacino se limita al tratamiento de infecciones conjuntivales causadas por bacterias susceptibles. [6]
La norfloxacina ha sido restringida en la República de Irlanda debido a los riesgos de superinfecciones por C. difficile y lesiones permanentes de nervios y tendones. Como resultado, se ha retirado su uso autorizado en infecciones renales agudas y crónicas complicadas. [15]
La Agencia Europea de Medicamentos , también en 2008, había recomendado restringir el uso de norfloxacino oral para tratar infecciones urinarias. El CHMP había llegado a la conclusión de que las autorizaciones de comercialización del norfloxacino, cuando se utiliza en el tratamiento de la pielonefritis aguda o crónica complicada, deberían retirarse porque los beneficios no superan los riesgos en esta indicación. El CHMP declaró que los médicos no deberían prescribir norfloxacino oral para la pielonefritis complicada y deberían considerar cambiar a los pacientes que ya toman norfloxacino oral para este tipo de infección a un antibiótico alternativo. [9]
La norfloxacina se usa para la prevención de la peritonitis bacteriana espontánea en pacientes cirróticos que tienen un nivel bajo de proteína en el líquido ascítico, función renal alterada, enfermedad hepática grave, que han tenido un episodio previo de peritonitis bacteriana espontánea o hemorragia por várices esofágicas. [16] [17] [18] [19]
Nota: La norfloxacina puede tener licencia para otros usos, o estar restringida, por las diversas agencias reguladoras de todo el mundo.
Como se señaló anteriormente, algunos expertos también consideran que la norfloxacina, bajo uso autorizado, está contraindicada para el tratamiento de ciertas enfermedades de transmisión sexual debido a la resistencia bacteriana. [11]
La norfloxacina está contraindicada en personas con antecedentes de tendinitis, rotura de tendón y en personas con hipersensibilidad a las fluoroquinolonas. [20]
Hay tres contraindicaciones que se encuentran en el prospecto del paquete de 2008 [3] :
Norfloxacino también se considera contraindicado en la población pediátrica.
Se ha informado que la norfloxacina cruza rápidamente la barrera hematoplacentaria y hematoláctea y se distribuye ampliamente en los tejidos fetales. Por este motivo, la norfloxacina y otras fluoroquinolonas están contraindicadas durante el embarazo debido al riesgo de abortos espontáneos y defectos de nacimiento. También se ha informado que las fluoroquinolonas están presentes en la leche materna y se transmiten al niño lactante, lo que puede aumentar el riesgo de que el niño tenga una reacción adversa aunque nunca le hayan recetado ni tomado ninguno de los medicamentos que se encuentran en el medicamento. esta clase. [21] [22] Como generalmente hay alternativas más seguras disponibles, la norfloxacina está contraindicada durante el embarazo, especialmente durante el primer trimestre. El fabricante sólo recomienda el uso de norfloxacina durante el embarazo cuando el beneficio supera el riesgo. [23]
Una encuesta retrospectiva de 1998 encontró que se han registrado numerosos efectos secundarios en referencia al uso no aprobado de norfloxacino en la población pediátrica. [24] Las fluoroquinolonas no están autorizadas por la FDA para su uso en niños debido al riesgo de muertes [25] así como de lesiones permanentes al sistema musculoesquelético, con dos excepciones. Se está autorizando la ciprofloxacina para el tratamiento de infecciones complicadas del tracto urinario y pielonefritis debidas a Escherichia coli y ántrax por inhalación (post-exposición) y recientemente se autorizó la levofloxacina para el tratamiento del ántrax por inhalación (post-exposición). Sin embargo, las fluoroquinolonas están autorizadas para tratar infecciones de las vías respiratorias inferiores en niños con fibrosis quística en el Reino Unido.
En general, las fluoroquinolonas se toleran bien y la mayoría de los efectos secundarios son de leves a moderados. [26] En ocasiones, se producen efectos adversos graves . [27] Los efectos secundarios comunes incluyen efectos gastrointestinales como náuseas, vómitos y diarrea, así como dolor de cabeza e insomnio.
La tasa general de eventos adversos en pacientes tratados con fluoroquinolonas es más o menos similar a la observada en pacientes tratados con otras clases de antibióticos. [28] [29] [30] [31] Un estudio de los Centros para el Control de Enfermedades de EE. UU. encontró que los pacientes tratados con fluoroquinolonas experimentaron eventos adversos lo suficientemente graves como para llevar a una visita al departamento de emergencia con más frecuencia que aquellos tratados con cefalosporinas o macrólidos, pero con menos frecuencia que aquellos tratados con penicilinas, clindamicina, sulfonamidas o vancomicina. [32]
La vigilancia poscomercialización ha revelado una variedad de efectos adversos relativamente raros pero graves que están asociados con todos los miembros de la clase de antibacterianos de las fluoroquinolonas. Entre ellos, los problemas de los tendones y la exacerbación de los síntomas del trastorno neurológico miastenia gravis son objeto de advertencias de "recuadro negro" en los Estados Unidos. La forma más grave de tendinopatía asociada con la administración de fluoroquinolonas es la rotura del tendón, que en la gran mayoría de los casos afecta al tendón de Aquiles. Las personas más jóvenes suelen experimentar una buena recuperación, pero la discapacidad permanente es posible y es más probable en pacientes mayores. [33] La frecuencia general de rotura del tendón de Aquiles asociada a fluoroquinolonas en pacientes tratados con ciprofloxacina o levofloxacina se ha estimado en 17 por 100.000 tratamientos. [34] [35] El riesgo es sustancialmente elevado en los ancianos y en aquellos con exposición reciente a la terapia con corticosteroides tópicos o sistémicos. El uso simultáneo de corticosteroides está presente en casi un tercio de las roturas de tendones asociadas a quinolonas. [36] El daño al tendón puede manifestarse durante el tratamiento con fluoroquinolonas y hasta un año después de haberlo completado. [37]
Los FQ prolongan el intervalo QT bloqueando los canales de potasio dependientes de voltaje. [38] La prolongación del intervalo QT puede provocar torsades de pointes, una arritmia potencialmente mortal, pero en la práctica esto parece relativamente poco común, en parte porque las fluoroquinolonas más prescritas (ciprofloxacina y levofloxacina) sólo prolongan mínimamente el intervalo QT. [39]
La diarrea asociada a Clostridium difficile puede ocurrir en relación con el uso de cualquier medicamento antibacteriano, especialmente aquellos con un amplio espectro de actividad como clindamicina, cefalosporinas y fluoroquinolonas. El tratamiento con fluoroquinolina se asocia con un riesgo similar [40] o menor [41] [28] que el asociado con las cefalosporinas de amplio espectro. La administración de fluoroquinolina puede estar asociada con la adquisición y el desarrollo de una cepa de Clostridium particularmente virulenta . [42]
La información de prescripción de EE. UU. contiene una advertencia sobre casos poco comunes de neuropatía periférica, que pueden ser permanentes. [43] Otros efectos sobre el sistema nervioso incluyen insomnio, inquietud y, rara vez, convulsiones y psicosis. [44] Se han observado otros eventos adversos raros y graves con diversos grados de evidencia de causalidad. [45] [46] [47] [48]
Los acontecimientos que pueden ocurrir en una sobredosis aguda son raros e incluyen insuficiencia renal y convulsiones . [49] Los grupos susceptibles de pacientes, como los niños y los ancianos, tienen un mayor riesgo de sufrir reacciones adversas durante el uso terapéutico. [26] [50] [51]
La toxicidad de los fármacos metabolizados por el sistema del citocromo P450 aumenta con el uso concomitante de algunas quinolonas. Las quinolonas, incluida la norfloxacina, pueden potenciar los efectos de los anticoagulantes orales, incluida la warfarina o sus derivados o agentes similares. Cuando estos productos se administran concomitantemente, se debe controlar estrechamente el tiempo de protrombina u otras pruebas de coagulación adecuadas. La coadministración puede aumentar peligrosamente la actividad de cumadina warfarina ; El INR debe controlarse estrechamente. [13] También pueden interactuar con el receptor GABA A y causar síntomas neurológicos; este efecto se ve aumentado por ciertos medicamentos antiinflamatorios no esteroides . [52] La administración concomitante de un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE) con una quinolona, incluida la norfloxacina, puede aumentar el riesgo de estimulación del SNC y convulsiones. Por lo tanto, la norfloxacina debe utilizarse con precaución en personas que reciben AINE de forma concomitante. [53]
Se han informado niveles séricos elevados de ciclosporina con el uso concomitante de ciclosporina con norfloxacina. Por lo tanto, se deben controlar los niveles séricos de ciclosporina y realizar ajustes apropiados en la dosis de ciclosporina cuando estos medicamentos se usan concomitantemente.
La administración concomitante de quinolonas, incluida norfloxacina, con glibenclamida (un agente de sulfonilurea ), en raras ocasiones, ha provocado hipoglucemia grave. Por lo tanto, se recomienda controlar la glucosa en sangre cuando se coadministran estos agentes.
Algunas quinolonas ejercen un efecto inhibidor sobre el sistema del citocromo P-450, reduciendo así el aclaramiento de teofilina y aumentando los niveles de teofilina en sangre. La coadministración de ciertas fluoroquinolonas y otros fármacos metabolizados principalmente por CYP1A2 (p. ej., teofilina, metilxantinas, tizanidina) produce un aumento de las concentraciones plasmáticas y podría provocar efectos secundarios clínicamente significativos del fármaco coadministrado. Además, otras fluoroquinolonas, especialmente la enoxacina y, en menor medida, la ciprofloxacina y la pefloxacina, también inhiben el aclaramiento metabólico de la teofilina. [54]
Estas interacciones farmacológicas están asociadas con modificaciones estructurales moleculares del anillo de quinolona, específicamente interacciones que involucran AINE y teofilina . Como tal, estas interacciones farmacológicas que involucran a las fluoroquinolonas parecen ser específicas de un fármaco más que un efecto de clase. También se ha demostrado que las fluoroquinolonas interfieren con el metabolismo de la cafeína [55] y la absorción de levotiroxina. La interferencia con el metabolismo de la cafeína puede provocar una reducción del aclaramiento de la cafeína y una prolongación de su vida media sérica, lo que resulta en una sobredosis de cafeína. Esto puede provocar una reducción del aclaramiento de cafeína y una prolongación de la vida media plasmática que puede provocar la acumulación de cafeína en el plasma cuando se consumen productos que contienen cafeína mientras se toma norfloxacina. [13]
El uso de AINE (antiinflamatorios no esteroides) durante el tratamiento con fluoroquinolonas está contraindicado debido al riesgo de reacciones adversas graves en el SNC, que incluyen, entre otros, trastornos convulsivos. Las fluoroquinolonas con una fracción piperazinilo no sustituida en la posición 7 tienen el potencial de interactuar con los AINE y/o sus metabolitos, lo que resulta en un antagonismo de la neurotransmisión GABA. [56]
El uso concomitante de norfloxacina también se ha asociado con elevaciones transitorias de la creatinina sérica en pacientes que reciben ciclosporina, que en raras ocasiones han dado lugar a hipoglucemia grave con sulfonilurea. El transporte tubular renal de metotrexato puede inhibirse mediante la administración concomitante de norfloxacino, lo que puede provocar un aumento de los niveles plasmáticos de metotrexato. Esto podría aumentar el riesgo de reacciones tóxicas al metotrexato.
El tratamiento actual o pasado con corticosteroides orales se asocia con un mayor riesgo de rotura del tendón de Aquiles, especialmente en pacientes de edad avanzada que también toman fluoroquinolonas. [57]
El tratamiento de la sobredosis incluye el vaciado del estómago mediante vómitos inducidos o lavado gástrico . El fabricante recomienda una monitorización cuidadosa y un tratamiento de apoyo, la monitorización de la función renal y hepática y el mantenimiento de una hidratación adecuada. La administración de antiácidos que contienen magnesio, aluminio o calcio puede reducir la absorción de norfloxacina. [3]
La norfloxacina es un antibiótico de amplio espectro activo contra bacterias Gram positivas y Gram negativas . Funciona inhibiendo la ADN girasa , una topoisomerasa de tipo II , y la topoisomerasa IV, [58] enzimas necesarias para separar el ADN bacteriano, inhibiendo así la división celular. La norfloxacina no se une a la ADN girasa, pero sí al ADN sustrato. [59] Una revisión realizada en 2001 sugiere que la citotoxicidad de las fluoroquinolonas es probablemente un proceso de dos pasos que implica (1) la conversión del complejo topoisomerasa-quinolona-ADN a una forma irreversible y (2) la generación de una rotura de doble hebra por desnaturalización de la topoisomerasa. [60]
"La absorción de norfloxacina es rápida después de dosis únicas de 200 mg, 400 mg y 800 mg. En las dosis respectivas, las concentraciones máximas medias en suero y plasma de 0,8, 1,5 y 2,4 μg/ml se alcanzan aproximadamente una hora después de la dosificación. La mitad efectiva La vida de norfloxacina en suero y plasma es de 3 a 4 horas. Las concentraciones en estado de equilibrio de norfloxacina se alcanzarán dentro de los dos días posteriores a la administración. La excreción renal se produce tanto por filtración glomerular como por secreción tubular, como lo demuestra la alta tasa de eliminación renal (aproximadamente). 275 ml/min). Dentro de las 24 horas posteriores a la administración del fármaco, entre el 26 y el 32 % de la dosis administrada se recupera en la orina como norfloxacina y entre un 5 y un 8 % adicional se recupera en la orina como seis metabolitos activos de menor potencia antimicrobiana únicamente. un pequeño porcentaje (menos del 1%) de la dosis se recupera posteriormente. La recuperación fecal representa otro 30% de la dosis administrada. Dos a tres horas después de una dosis única de 400 mg, se alcanzan concentraciones urinarias de 200 μg/ml o más. alcanzado en la orina. En voluntarios sanos, las concentraciones urinarias medias de norfloxacina permanecen por encima de 30 μg/ml durante al menos 12 horas después de una dosis de 400 mg. El pH urinario puede afectar la solubilidad de la norfloxacina. La norfloxacina es menos soluble a un pH urinario de 7,5 y se produce una mayor solubilidad a pH superiores e inferiores a este valor. La unión a proteínas séricas de la norfloxacina está entre el 10 y el 15%". Cita del prospecto de 2009 de Noroxin. [3]
La biotransformación se realiza a través del hígado y los riñones, con una vida media de 3 a 4 horas. [61]
Los primeros miembros de la clase de antibacterianos de las quinolonas fueron fármacos de potencia relativamente baja, como el ácido nalidíxico , utilizados principalmente en el tratamiento de infecciones del tracto urinario debido a su excreción renal y propensión a concentrarse en la orina. [6] [62] En 1979, la publicación de una patente [63] presentada por la rama farmacéutica de Kyorin Seiyaku Kabushiki Kaisha reveló el descubrimiento de la norfloxacina y la demostración de que ciertas modificaciones estructurales, incluida la unión de un átomo de flúor al anillo de quinolona, conduce a una potencia antibacteriana dramáticamente mejorada. [64]
A pesar del aumento sustancial de la actividad antibacteriana de la norfloxacina en relación con las primeras fluoroquinolonas, no se convirtió en un antibiótico ampliamente utilizado. Otras empresas iniciaron programas de descubrimiento de fluoroquinolonas tras la publicación de la patente de norfloxacina. Bayer Pharmaceuticals descubrió que la adición de un solo átomo de carbono a la estructura de norfloxacina proporcionaba una mejora de la actividad de 4 a 10 veces mayor. [65] La ciprofloxacina llegó al mercado sólo un año después de la norfloxacina y alcanzó unas ventas de 1.500 millones de euros en su punto máximo. [66] [67]
Kyorin otorgó a Merck & Company, Inc., una licencia exclusiva (en ciertos países, incluido Estados Unidos), para importar y distribuir norfloxacina bajo la marca Noroxin. La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó la distribución de Noroxin en los Estados Unidos el 31 de octubre de 1986. [68]
En la mayoría de los países, todas las formulaciones requieren receta médica. En Colombia (Suramérica) se comercializa bajo el nombre de Ambigram de Laboratorios Bussié.
Noroxin se suspendió en los EE. UU. a partir de abril de 2014. Consulte el prospecto más reciente de norfloxacina (Noroxin) para obtener detalles adicionales. [3]