La leptina (del griego λεπτός leptos , "delgado" o "ligero" o "pequeño"), también conocida como proteína obesa [6] , es una hormona proteica producida predominantemente por los adipocitos (células del tejido adiposo ). Su función principal es probablemente regular el equilibrio energético a largo plazo . [7]
Como una de las principales señales del estado energético, los niveles de leptina influyen en el apetito , la saciedad y los comportamientos motivados orientados al mantenimiento de las reservas de energía (por ejemplo, la alimentación, las conductas de búsqueda de alimento).
La cantidad de leptina circulante se correlaciona con la cantidad de reservas de energía, principalmente triglicéridos almacenados en el tejido adiposo. Los niveles altos de leptina son interpretados por el cerebro como si las reservas de energía fueran altas, mientras que los niveles bajos de leptina indican que las reservas de energía son bajas, en el proceso de adaptación del organismo a la inanición a través de una variedad de cambios metabólicos, endocrinos, neurobioquímicos y conductuales. [8]
Aunque se considera que la regulación de los depósitos de grasa es la función principal de la leptina, también desempeña un papel en otros procesos fisiológicos, como lo demuestran sus numerosos sitios de síntesis además de las células grasas y los numerosos tipos de células más allá de las células hipotalámicas que tienen receptores de leptina . Muchas de estas funciones adicionales aún no se han definido por completo. [11] [12] [13] [14] [15] [16]
En la obesidad , se produce una disminución de la sensibilidad a la leptina (similar a la resistencia a la insulina en la diabetes tipo 2 ), lo que da como resultado una incapacidad para detectar la saciedad a pesar de las altas reservas de energía y los altos niveles de leptina. [17]
Efectos
Comparación de un ratón incapaz de producir leptina, lo que resulta en obesidad , hambre constante y letargo (izquierda), y un ratón activo de peso normal (derecha)
Predominantemente, la "hormona del gasto energético", la leptina, es producida por las células adiposas , y por lo tanto se la etiqueta como específica de las células grasas . En el contexto de sus efectos , las breves palabras descriptivas central , directa y primaria no se usan indistintamente. Con respecto a la hormona leptina, central vs periférica se refiere a la porción hipotalámica del cerebro vs la ubicación no hipotalámica de acción de la leptina; directa vs indirecta se refiere a si no hay intermediario, o hay un intermediario en el modo de acción de la leptina; y primaria vs secundaria es una descripción arbitraria de una función particular de la leptina. [18]
Lugar de la acción
La ubicación central de acción ( efecto ) de la hormona leptina, específica de las células grasas, es el hipotálamo , una parte del cerebro que forma parte del sistema nervioso central. Los objetivos no hipotalámicos de la leptina se denominan objetivos periféricos . Existe una importancia relativa diferente de las interacciones de la leptina central y periférica en diferentes estados fisiológicos y variaciones entre especies. [19]
En los vertebrados, el sistema nervioso consta de dos partes principales: el sistema nervioso central (SNC) y el sistema nervioso periférico (SNP). El efecto principal de las leptinas se produce en el hipotálamo , una parte del sistema nervioso central. Los receptores de leptina se expresan no solo en el hipotálamo, sino también en otras regiones del cerebro, en particular en el hipocampo . Por lo tanto, algunos receptores de leptina en el cerebro se clasifican como centrales (hipotalámicos) y otros como periféricos (no hipotalámicos).
Como se conoce científicamente hasta ahora, los efectos generales de la leptina en el sistema nervioso central son:
Se ha demostrado que la deficiencia de leptina altera las proteínas cerebrales y las funciones neuronales de los ratones obesos, que pueden restaurarse mediante una inyección de leptina. [21]
La señalización del receptor de leptina en el hipocampo mejora el aprendizaje y la memoria. [22] Se ha demostrado que el tratamiento con leptina mejora el aprendizaje y la memoria en modelos animales. [22]
En los seres humanos, los niveles bajos de leptina plasmática circulante se han asociado con cambios cognitivos asociados con la anorexia, [23] la depresión y la enfermedad de Alzheimer. [24]
Estudios en modelos de ratones transgénicos de la enfermedad de Alzheimer han demostrado que la administración crónica de leptina puede mejorar la patología cerebral y el rendimiento cognitivo, [25] al reducir el b-amiloide y la tau hiperfosforilada, [26] [27] dos características de la patología de Alzheimer.
En general, se cree que la leptina ingresa al cerebro a través del plexo coroideo , donde la expresión intensa de una forma de molécula del receptor de leptina podría actuar como mecanismo de transporte. [28]
El aumento de los niveles de melatonina provoca una regulación negativa de la leptina, [29] sin embargo, la melatonina también parece aumentar los niveles de leptina en presencia de insulina , lo que provoca una disminución del apetito durante el sueño. [30] La privación parcial del sueño también se ha asociado con una disminución de los niveles de leptina. [31]
Los ratones con diabetes tipo 1 tratados con leptina o leptina más insulina, en comparación con la insulina sola, tuvieron mejores perfiles metabólicos: el azúcar en sangre no fluctuó tanto; los niveles de colesterol disminuyeron; se formó menos grasa corporal. [32]
Hipotálamo
Resumen de las diferentes formas en que la leptina puede afectar indirectamente a las neuronas POMC
La leptina actúa sobre los receptores del hipotálamo lateral para inhibir el hambre y del hipotálamo medial para estimular la saciedad. [33]
En el hipotálamo lateral, la leptina inhibe el hambre [34] al
contrarrestar los efectos del neuropéptido Y , un potente promotor del hambre secretado por las células del intestino y del hipotálamo
contrarrestando los efectos de la anandamida , otro potente promotor del hambre que se une a los mismos receptores que el THC
En el hipotálamo medial, la leptina estimula la saciedad [35] al
Promover la síntesis de α-MSH , un supresor del hambre.
Así, una lesión en el hipotálamo lateral causa anorexia (debido a una falta de señales de hambre) y una lesión en el hipotálamo medial causa hambre excesiva (debido a una falta de señales de saciedad). [33]
Esta inhibición del apetito es a largo plazo, en contraste con la rápida inhibición del hambre por la colecistoquinina (CCK) y la supresión más lenta del hambre entre comidas mediada por PYY3-36 . La ausencia de leptina (o su receptor) conduce a un hambre descontrolada y a la obesidad resultante. El ayuno o seguir una dieta muy baja en calorías reduce los niveles de leptina. [36] [37] [38] [39]
Los niveles de leptina cambian más cuando la ingesta de alimentos disminuye que cuando aumenta. [40] La dinámica de la leptina debido a un cambio agudo en el balance energético puede estar relacionada con el apetito y, eventualmente, con la ingesta de alimentos en lugar de las reservas de grasa. [41] [42]
Controla la ingesta de alimentos y el gasto de energía actuando sobre receptores en el hipotálamo mediobasal . [43]
La leptina se une a las neuronas del neuropéptido Y (NPY) en el núcleo arqueado de tal manera que disminuye la actividad de estas neuronas. La leptina envía señales al hipotálamo que producen una sensación de saciedad. Además, las señales de leptina pueden hacer que a las personas les resulte más fácil resistir la tentación de consumir alimentos ricos en calorías. [44]
La activación del receptor de leptina inhibe el neuropéptido Y y el péptido relacionado con el agutí (AgRP), y activa la hormona α-estimulante de los melanocitos (α-MSH). Las neuronas NPY son un elemento clave en la regulación del hambre; pequeñas dosis de NPY inyectadas en el cerebro de animales de experimentación estimulan la alimentación, mientras que la destrucción selectiva de las neuronas NPY en ratones les provoca anoréxicos. Por el contrario, la α-MSH es un importante mediador de la saciedad, y las diferencias en el gen del receptor α-MSH están vinculadas a la obesidad en humanos.
La leptina interactúa con seis tipos de receptores (Ob-Ra–Ob-Rf, o LepRa-LepRf), que a su vez están codificados por un solo gen, LEPR . [45] Ob-Rb es la única isoforma del receptor que puede enviar señales intracelularmente a través de las vías de transducción de señales JAK-STAT y MAPK , [46] y está presente en los núcleos hipotalámicos . [47]
Una vez que la leptina se ha unido al receptor Ob-Rb, activa el stat3, que se fosforila y viaja al núcleo para efectuar cambios en la expresión genética, siendo uno de los principales efectos la regulación negativa de la expresión de endocannabinoides , responsables del aumento del hambre. [48] En respuesta a la leptina, se ha demostrado que las neuronas receptoras se remodelan a sí mismas, cambiando el número y los tipos de sinapsis que se activan en ellas.
Sistema circulatorio
En experimentos con ratones se ha demostrado el papel de la leptina y sus receptores en la modulación de la actividad de las células T y del sistema inmunitario innato. Modula la respuesta inmunitaria a la aterosclerosis, de la que la obesidad es un factor predisponente y el ejercicio un factor atenuante. [49] [50]
La hiperleptinemia producida por infusión o transferencia de genes adenovirales disminuye la presión arterial en ratas. [51] [52]
Se ha demostrado que las microinyecciones de leptina en el núcleo del tracto solitario (NTS) provocan respuestas simpaticoexcitatorias y potencian las respuestas cardiovasculares a la activación del quimiorreflejo. [53]
Pulmón fetal
En el pulmón fetal, la leptina se induce en los fibroblastos intersticiales alveolares ("lipofibroblastos") por la acción de la PTHrP secretada por el epitelio alveolar formativo ( endodermo ) bajo un estiramiento moderado. La leptina del mesénquima , a su vez, actúa sobre el epitelio en el receptor de leptina transportado en los neumocitos alveolares de tipo II e induce la expresión de surfactante, que es una de las principales funciones de estos neumocitos de tipo II. [54]
Sistema reproductivo
Ciclo ovulatorio
En ratones, y en menor medida en humanos, la leptina es necesaria para la fertilidad masculina y femenina . Los ciclos ovulatorios en las hembras están vinculados al balance energético (positivo o negativo dependiendo de si una hembra está perdiendo o ganando peso) y al flujo de energía (cuánta energía se consume y se gasta) mucho más que al estado energético (niveles de grasa). Cuando el balance energético es altamente negativo (lo que significa que la mujer se está muriendo de hambre) o el flujo de energía es muy alto (lo que significa que la mujer está haciendo ejercicio a niveles extremos, pero aún así consume suficientes calorías), el ciclo ovárico se detiene y las hembras dejan de menstruar. Solo si una hembra tiene un porcentaje de grasa corporal extremadamente bajo el estado energético afecta la menstruación. Los niveles de leptina fuera de un rango ideal pueden tener un efecto negativo en la calidad y el resultado del óvulo durante la fertilización in vitro . [55] La leptina está involucrada en la reproducción al estimular la hormona liberadora de gonadotropina del hipotálamo . [56]
Embarazo
La placenta produce leptina. [57] Los niveles de leptina aumentan durante el embarazo y disminuyen después del parto. La leptina también se expresa en las membranas fetales y el tejido uterino. La leptina inhibe las contracciones uterinas. [58] La leptina desempeña un papel en la hiperémesis gravídica ( náuseas matutinas graves del embarazo), [59] en el síndrome de ovario poliquístico [60] y la leptina hipotalámica está implicada en el crecimiento óseo en ratones. [61]
Lactancia
Se ha encontrado leptina inmunorreactiva en la leche materna humana y se ha encontrado leptina de la leche materna en la sangre de animales lactantes. [62]
Pubertad
La leptina junto con la kisspeptina controlan el inicio de la pubertad. [63] Los altos niveles de leptina, como se observa habitualmente en mujeres obesas, pueden desencadenar una cascada neuroendocrina que resulta en una menarquia temprana. [64] Esto puede eventualmente conducir a una estatura más baja ya que la secreción de estrógeno comienza durante la menarquia y causa el cierre temprano de las epífisis .
Hueso
El papel de la leptina en la regulación de la masa ósea se identificó en el año 2000. [65] [66] La leptina puede afectar el metabolismo óseo a través de señales directas del cerebro. La leptina disminuye el hueso esponjoso , pero aumenta el hueso cortical . Esta "dicotomía cortical-esponjosa" puede representar un mecanismo para aumentar el tamaño del hueso y, por lo tanto, la resistencia ósea, para hacer frente al aumento de peso corporal. [67]
El metabolismo óseo puede ser regulado por el flujo simpático central, ya que las vías simpáticas inervan el tejido óseo. [68] Se han encontrado varias moléculas de señalización cerebral ( neuropéptidos y neurotransmisores ) en el hueso, incluyendo adrenalina , noradrenalina , serotonina , péptido relacionado con el gen de la calcitonina , péptido intestinal vasoactivo y neuropéptido Y. [ 68] [69] La leptina se une a sus receptores en el hipotálamo, donde actúa a través del sistema nervioso simpático para regular el metabolismo óseo. [70] La leptina también puede actuar directamente sobre el metabolismo óseo a través de un equilibrio entre la ingesta de energía y la vía IGF-I. [67] [71] Existe un potencial para el tratamiento de enfermedades de la formación ósea, como la curación deficiente de fracturas, con leptina. [72]
Sistema inmunitario
Los factores que afectan de forma aguda los niveles de leptina también son factores que influyen en otros marcadores de inflamación, por ejemplo, la testosterona, el sueño, el estrés emocional, la restricción calórica y los niveles de grasa corporal. Si bien está bien establecido que la leptina está involucrada en la regulación de la respuesta inflamatoria , [73] [74] [75] se ha teorizado además que el papel de la leptina como marcador inflamatorio es responder específicamente a las citocinas inflamatorias derivadas del tejido adiposo .
En términos de estructura y función, la leptina se parece a la IL-6 y es miembro de la superfamilia de las citocinas . [5] [74] [76] La leptina circulante parece afectar el eje HPA , lo que sugiere un papel de la leptina en la respuesta al estrés. [77] Las concentraciones elevadas de leptina están asociadas con recuentos elevados de glóbulos blancos tanto en hombres como en mujeres. [78]
De manera similar a lo que se observa en la inflamación crónica, los niveles crónicamente elevados de leptina se asocian con la obesidad, la sobrealimentación y las enfermedades relacionadas con la inflamación, como la hipertensión , el síndrome metabólico y la enfermedad cardiovascular . Si bien la leptina se asocia con la masa de grasa corporal, el tamaño de las células grasas individuales y la sobrealimentación, no se ve afectada por el ejercicio (a modo de comparación, la IL-6 se libera en respuesta a las contracciones musculares ). Por lo tanto, se especula que la leptina responde específicamente a la inflamación derivada del tejido adiposo. [79] La leptina es un factor proangiogénico, proinflamatorio y mitogénico, cuyas acciones se refuerzan a través de la comunicación cruzada con las citocinas de la familia IL-1 en el cáncer. [80] También se han demostrado altos niveles de leptina en pacientes con neumonía por COVID-19. [81]
En este sentido, el aumento de los niveles de leptina (en respuesta a la ingesta calórica) funciona como un mecanismo de respuesta proinflamatoria aguda para prevenir el estrés celular excesivo inducido por comer en exceso. Cuando una ingesta calórica elevada sobrecarga la capacidad de las células grasas de crecer o aumentar en número al mismo ritmo que la ingesta calórica, la respuesta al estrés resultante conduce a una inflamación a nivel celular y al almacenamiento ectópico de grasa, es decir, al almacenamiento no saludable de grasa corporal en órganos internos, arterias y/o músculos. El aumento de insulina en respuesta a la carga calórica provoca un aumento dependiente de la dosis de leptina, un efecto potenciado por los altos niveles de cortisol. [82] (Esta relación insulina-leptina es notablemente similar al efecto de la insulina en el aumento de la expresión y secreción del gen IL-6 de los preadipocitos de una manera dependiente del tiempo y de la dosis). [83] Además, se ha observado que las concentraciones plasmáticas de leptina aumentan gradualmente cuando se administra acipimox para prevenir la lipólisis , a pesar de la dieta hipocalórica concurrente y la pérdida de peso. [84] Estos hallazgos parecen demostrar que las altas cargas calóricas que exceden la capacidad de almacenamiento de las células grasas conducen a respuestas de estrés que inducen un aumento de la leptina, que luego funciona como una señal de emergencia de la inflamación derivada del tejido adiposo que indica el cese de la ingesta de alimentos para evitar que la inflamación derivada del tejido adiposo alcance niveles elevados. Esta respuesta puede entonces proteger contra el proceso dañino del almacenamiento ectópico de grasa, lo que quizás explica la conexión entre los niveles crónicamente elevados de leptina y el almacenamiento ectópico de grasa en individuos obesos. [85]
La leptina aumenta la producción de leucocitos a través de acciones sobre el nicho hematopoyético, una vía que es más activa en ratones y humanos sedentarios en comparación con individuos físicamente activos. [50]
Ubicación del gen y estructura de la hormona.
El gen Ob(Lep) (Ob para obeso, Lep para leptina) está ubicado en el cromosoma 7 en los humanos. [86] La leptina humana es una proteína de 16 kDa de 167 aminoácidos.
Mutaciones
En 1997 se describió por primera vez una mutación humana de leptina [87] y, posteriormente, se describieron seis mutaciones adicionales. Todos los afectados eran de países del Este y todos tenían variantes de leptina no detectadas por la técnica inmunorreactiva estándar, por lo que los niveles de leptina eran bajos o indetectables. La octava mutación descrita más recientemente, informada en enero de 2015, en un niño con padres turcos, es única porque se detecta mediante la técnica inmunorreactiva estándar, donde los niveles de leptina están elevados; pero la leptina no activa el receptor de leptina, por lo que el paciente tiene una deficiencia funcional de leptina [88]. Estas ocho mutaciones causan obesidad extrema en la infancia, con hiperfagia [88] .
Disparates
En ratones se observó por primera vez una mutación sin sentido en el gen de la leptina que da lugar a un codón de terminación y a la falta de producción de leptina. En el gen del ratón, la arginina-105 está codificada por CGA y solo se necesita un cambio de nucleótido para crear el codón de terminación TGA. El aminoácido correspondiente en los seres humanos está codificado por la secuencia CGG y se necesitarían dos cambios de nucleótidos para producir un codón de terminación, lo que es mucho menos probable que ocurra. [15]
Cambio de marco
Se ha observado una mutación recesiva por desplazamiento del marco de lectura que da lugar a una reducción de la leptina en dos niños consanguíneos con obesidad juvenil. Un estudio de 2001 de 13 personas con una mutación heterocigótica por desplazamiento del marco de lectura conocida como delta-G133 descubrió que tenían niveles de leptina en sangre más bajos que los controles. Se observó una mayor tasa de obesidad en estos individuos, ya que el 76% tenía un IMC superior a 30 en comparación con el 26% en el grupo de control. [89]
Polimorfismos
En 2004, una revisión del Equivalente Genómico Humano (HuGE) analizó estudios sobre la conexión entre las mutaciones genéticas que afectan la regulación de la leptina y la obesidad. Analizaron un polimorfismo común en el gen de la leptina (A19G; frecuencia 0,46), tres mutaciones en el gen del receptor de leptina (Q223R, K109R y K656N) y dos mutaciones en el gen PPARG (P12A y C161T). No encontraron ninguna asociación entre ninguno de los polimorfismos y la obesidad. [90]
Un estudio de 2006 encontró un vínculo entre el genotipo común LEP-2548 G/A y la obesidad mórbida en los aborígenes taiwaneses , [91] [92] pero un metanálisis de 2014 no lo encontró, [92] sin embargo, este polimorfismo se ha asociado con el aumento de peso en pacientes que toman antipsicóticos. [93] [94] [95]
El polimorfismo LEP-2548 G/A se ha relacionado con un mayor riesgo de cáncer de próstata, [96] diabetes gestacional, [97] y osteoporosis. [98]
Se han encontrado otros polimorfismos raros, pero su asociación con la obesidad no es consistente. [90]
Transversión
En enero de 2015 se informó de un único caso de mutación de transversión homocigótica del gen que codifica la leptina. [88] Esto conduce a una deficiencia funcional de leptina con altos niveles de leptina en circulación. La transversión de (c.298G → T) cambió el ácido aspártico a tirosina en la posición 100 (p.D100Y). La leptina mutante no pudo unirse ni activar el receptor de leptina in vitro , ni en ratones deficientes en leptina in vivo . Se encontró en un niño de dos años con obesidad extrema con infecciones recurrentes de oído y pulmones. El tratamiento con metreleptina provocó "un cambio rápido en el comportamiento alimentario, una reducción en la ingesta diaria de energía y una pérdida de peso sustancial". [88]
Diagrama que representa dónde se produce la leptina en el cuerpo humano, a dónde va y qué provoca.
Niveles en sangre
La leptina circula en la sangre en forma libre y unida a proteínas. [100]
Variación fisiológica
Los niveles de leptina varían exponencialmente, no linealmente, con la masa grasa. [101] [102] Los niveles de leptina en sangre son más altos entre la medianoche y la madrugada, lo que tal vez suprima el apetito durante la noche. [103] El ritmo diurno de los niveles de leptina en sangre puede modificarse según el horario de las comidas. [104]
En condiciones específicas
En los seres humanos, se observan muchos casos en los que la leptina se disocia de su función estricta de comunicar el estado nutricional entre el cuerpo y el cerebro y ya no se correlaciona con los niveles de grasa corporal:
La leptina desempeña un papel fundamental en la respuesta adaptativa a la inanición. [105] [106]
El nivel de leptina disminuye después del ayuno a corto plazo (24-72 horas), incluso cuando no se observan cambios en la masa grasa. [107] [108] [109]
El nivel sérico de leptina se reduce por la falta de sueño . [110] [111]
Los niveles de leptina aumentan paradójicamente en la obesidad . [85]
El nivel de leptina disminuye con el aumento de los niveles de testosterona y aumenta con el aumento de los niveles de estrógeno . [116]
El nivel de leptina aumenta con la insulina . [117]
La liberación de leptina aumenta con la dexametasona . [118]
En pacientes obesos con apnea obstructiva del sueño , el nivel de leptina aumenta, pero disminuye después de la administración de presión positiva continua en las vías respiratorias . [119] [120] Sin embargo, en individuos no obesos, el sueño reparador (es decir, 8 a 12 horas de sueño ininterrumpido) puede aumentar la leptina a niveles normales.
En mutaciones
Todas las mutaciones de leptina conocidas, excepto una, están asociadas con niveles bajos o indetectables de leptina inmunorreactiva en sangre. La excepción es una leptina mutante de la que se informó en enero de 2015 que no es funcional, pero que se detecta con métodos inmunorreactivos estándar. Se encontró en un paciente con obesidad masiva de 2 años .+Niño de 1 ⁄ 2 años que tenía altos niveles circulantes de leptina que no tenían efecto sobre los receptores de leptina, por lo que era funcionalmente deficiente en leptina. [88]
Papel en la enfermedad
Obesidad
Leptina y grelina en el control del metabolismo
Aunque la leptina reduce el apetito como señal circulante, las personas obesas generalmente exhiben una concentración circulante más alta de leptina que las personas de peso normal debido a su mayor porcentaje de grasa corporal . [16] Estas personas muestran resistencia a la leptina, similar a la resistencia a la insulina en la diabetes tipo 2 , y los niveles elevados no controlan el hambre ni modulan su peso. Se han propuesto varias explicaciones para explicar esto. Un contribuyente importante a la resistencia a la leptina son los cambios en la señalización del receptor de leptina, particularmente en el núcleo arqueado ; sin embargo, no se cree que la deficiencia o los cambios importantes en el propio receptor de leptina sean una causa importante. Los triglicéridos que cruzan la barrera hematoencefálica (BHE) pueden inducir resistencia a la leptina y la insulina en el hipotálamo. [22] Los triglicéridos también pueden perjudicar el transporte de leptina a través de la BHE. [22]
Los estudios sobre los niveles de leptina en el líquido cefalorraquídeo (LCR) proporcionan evidencia de la reducción de la leptina que cruza la BHE y alcanza objetivos relevantes para la obesidad, como el hipotálamo, en personas obesas. [121] En humanos, se ha observado que la proporción de leptina en el LCR en comparación con la sangre es menor en personas obesas que en personas de peso normal. [122] La razón de esto puede ser altos niveles de triglicéridos que afectan el transporte de leptina a través de la BHE o debido a que el transportador de leptina se satura. [121] Aunque se observan déficits en la transferencia de leptina del plasma al LCR en personas obesas, aún se encuentra que tienen un 30% más de leptina en su LCR que los individuos delgados. [122] Estos niveles más altos de LCR no previenen su obesidad. Dado que la cantidad y calidad de los receptores de leptina en el hipotálamo parece ser normal en la mayoría de los humanos obesos (a juzgar por los estudios de ARNm de leptina), [123] es probable que la resistencia a la leptina en estos individuos se deba a un déficit posterior del receptor de leptina, similar al defecto posterior del receptor de insulina observado en la diabetes tipo 2. [124]
Cuando la leptina se une al receptor de leptina, activa varias vías. La resistencia a la leptina puede ser causada por defectos en una o más partes de este proceso, en particular la vía JAK / STAT . Los ratones con una mutación en el gen del receptor de leptina que impide la activación de STAT3 son obesos y presentan hiperfagia. La vía PI3K también puede estar involucrada en la resistencia a la leptina, como se ha demostrado en ratones mediante el bloqueo artificial de la señalización de PI3K. La vía PI3K también es activada por el receptor de insulina y, por lo tanto, es un área importante donde la leptina y la insulina actúan juntas como parte de la homeostasis energética. La vía insulina-pI3K puede hacer que las neuronas POMC se vuelvan insensibles a la leptina a través de la hiperpolarización . [125]
Se sabe que la leptina interactúa con la amilina , una hormona que interviene en el vaciado gástrico y en la creación de una sensación de saciedad. Cuando se administraron tanto leptina como amilina a ratas obesas resistentes a la leptina, se observó una pérdida de peso sostenida. Debido a su aparente capacidad para revertir la resistencia a la leptina, se ha sugerido la amilina como posible terapia para la obesidad. [126]
Se ha sugerido que el papel principal de la leptina es actuar como una señal de inanición cuando los niveles son bajos, para ayudar a mantener las reservas de grasa para la supervivencia durante los períodos de inanición, en lugar de una señal de saciedad para evitar comer en exceso. Los niveles de leptina indican cuándo un animal tiene suficiente energía almacenada para gastarla en actividades distintas a la adquisición de alimentos. [125] [127] Esto significaría que la resistencia a la leptina en las personas obesas es una parte normal de la fisiología de los mamíferos y, posiblemente, podría conferir una ventaja de supervivencia. [128] La resistencia a la leptina (en combinación con la resistencia a la insulina y el aumento de peso) se observa en ratas después de que se les da acceso ilimitado a alimentos sabrosos y ricos en energía. [129] Este efecto se revierte cuando los animales vuelven a una dieta baja en energía. [130] Esto también puede tener una ventaja evolutiva: permitir que la energía se almacene de manera eficiente cuando la comida es abundante sería ventajoso en poblaciones donde la comida con frecuencia puede escasear. [131]
La dieta Rosedale es una dieta de moda que se basa en ideas sobre cómo la leptina podría afectar el peso. Se basa en datos científicos poco sólidos y se comercializa con afirmaciones no demostradas de sus beneficios para la salud. [132]
Papel en la osteoartritis con obesidad
Obesidad y osteoartritis
La osteoartritis y la obesidad están estrechamente relacionadas. La obesidad es uno de los factores prevenibles más importantes para el desarrollo de la osteoartritis.
Originalmente, se consideraba que la relación entre la artrosis y la obesidad tenía una base exclusivamente biomecánica, según la cual el exceso de peso hacía que la articulación se desgastara más rápidamente. Sin embargo, hoy reconocemos que también existe un componente metabólico que explica por qué la obesidad es un factor de riesgo para la artrosis, no sólo para las articulaciones que soportan peso (por ejemplo, las rodillas), sino también para las articulaciones que no soportan peso (por ejemplo, las manos). [133] En consecuencia, se ha demostrado que la disminución de la grasa corporal reduce la artrosis en mayor medida que la pérdida de peso per se. [134] Este componente metabólico está relacionado con la liberación de factores sistémicos, de naturaleza proinflamatoria, por parte de los tejidos adiposos, que con frecuencia se asocian de forma crítica con el desarrollo de la artrosis. [135] [136] [137] [138] [139]
Así, la producción desregulada de adipocinas y mediadores inflamatorios, la hiperlipidemia y el aumento del estrés oxidativo sistémico son condiciones frecuentemente asociadas a la obesidad que pueden favorecer la degeneración articular. Además, numerosos factores de regulación se han implicado en el desarrollo, mantenimiento y función, tanto de los tejidos adiposos, como del cartílago y otros tejidos articulares. Las alteraciones en estos factores pueden ser el vínculo adicional entre la obesidad y la osteoartritis.
Leptina y osteoartritis
Los adipocitos interactúan con otras células mediante la producción y secreción de una variedad de moléculas de señalización, incluidas las proteínas de señalización celular conocidas como adipocinas. Algunas adipocinas pueden considerarse hormonas, ya que regulan las funciones de los órganos a distancia, y varias de ellas han estado específicamente implicadas en la fisiopatología de las enfermedades articulares. En particular, hay una, la leptina, que ha sido el foco de atención de la investigación en los últimos años.
Los niveles circulantes de leptina se correlacionan positivamente con el índice de masa corporal (IMC), más específicamente con la masa grasa, y los individuos obesos tienen niveles más altos de leptina en su circulación sanguínea, en comparación con los individuos no obesos. [16] En los individuos obesos, los niveles circulantes aumentados de leptina inducen respuestas no deseadas, es decir, no se produce una reducción de la ingesta de alimentos ni una pérdida de peso corporal, ya que existe una resistencia a la leptina (ref 9). Además de la función de regular la homeostasis energética, la leptina desempeña un papel en otras funciones fisiológicas como la comunicación neuroendocrina, la reproducción, la angiogénesis y la formación ósea. Más recientemente, la leptina ha sido reconocida como un factor de citocina, así como con acciones pleiotrópicas también en la respuesta inmune y la inflamación. [140] [141] [142] [143] Por ejemplo, la leptina se puede encontrar en el líquido sinovial en correlación con el índice de masa corporal, y los receptores de leptina se expresan en el cartílago, donde la leptina media y modula muchas respuestas inflamatorias que pueden dañar el cartílago y otros tejidos articulares. La leptina ha surgido así como candidata para vincular la obesidad y la osteoartritis y sirve como un objetivo aparente como tratamiento nutricional para la osteoartritis.
Al igual que en el plasma, los niveles de leptina en el líquido sinovial se correlacionan positivamente con el IMC. [144] [145] [146] [147] La leptina del líquido sinovial se sintetiza al menos parcialmente en la articulación y puede originarse en parte en la circulación. Se ha demostrado que la leptina es producida por los condrocitos, así como por otros tejidos en las articulaciones, incluido el tejido sinovial, los osteofitos, el menisco y el hueso. [144] [145] [148] [149] [150] [151] Una almohadilla de grasa infrapatelar ubicada extrasinovialmente dentro de la articulación de la rodilla también está adyacente a la membrana sinovial y al cartílago, y recientemente ha sido muy apreciada como una fuente importante de leptina, así como otras adipocinas y mediadores que contribuyen a la patogénesis de la osteoartritis [151] [152] [153] [154]
El riesgo de padecer artrosis se puede reducir con la pérdida de peso. Esta reducción del riesgo está relacionada en parte con la disminución de la carga sobre la articulación, pero también con la disminución de la masa grasa, del tejido adiposo central y de la inflamación de bajo nivel asociada a la obesidad y a factores sistémicos. [ cita requerida ]
Esta creciente evidencia apunta a la leptina como un factor de degradación del cartílago en la patogénesis de la osteoartritis, y como un potencial biomarcador en la progresión de la enfermedad, lo que sugiere que la leptina, así como los mecanismos de regulación y señalización, pueden ser un nuevo y prometedor objetivo en el tratamiento de la osteoartritis, especialmente en pacientes obesos. [ cita requerida ]
Los individuos obesos están predispuestos a desarrollar osteoartritis, no sólo por el exceso de carga mecánica, sino también por el exceso de expresión de factores solubles, es decir, leptina y citocinas proinflamatorias, que contribuyen a la inflamación articular y la destrucción del cartílago. Por tanto, los individuos obesos se encuentran en un estado alterado, debido a una insuficiencia metabólica, que requiere un tratamiento nutricional específico capaz de normalizar la producción de leptina y reducir la inflamación sistémica de bajo nivel, con el fin de reducir el impacto nocivo de estos mediadores sistemáticos sobre la salud articular. [ cita requerida ]
Existen suplementos nutricionales y agentes farmacológicos capaces de dirigir estos factores y mejorar ambas condiciones. [ cita requerida ]
Uso terapéutico
Leptina
La leptina fue aprobada en los Estados Unidos en 2014 para su uso en la deficiencia congénita de leptina y la lipodistrofia generalizada . [155]
Metreseleptina análoga
Un análogo de la leptina humana, la metreleptina (nombres comerciales Myalept, Myalepta), fue aprobado por primera vez en Japón en 2013, y en los Estados Unidos en febrero de 2014 y en Europa en 2018. En los EE. UU. está indicado como tratamiento para las complicaciones de la deficiencia de leptina y para la diabetes y la hipertrigliceridemia asociadas con la lipodistrofia generalizada congénita o adquirida . [156] [157] En Europa, según la EMA , la metreleptina debe usarse además de la dieta para tratar la lipodistrofia, donde los pacientes tienen pérdida de tejido graso debajo de la piel y acumulación de grasa en otras partes del cuerpo, como en el hígado y los músculos. El medicamento se usa en adultos y niños mayores de 2 años con lipodistrofia generalizada ( síndrome de Berardinelli-Seip y síndrome de Lawrence ); y en adultos y niños mayores de 12 años con lipodistrofia parcial (incluido el síndrome de Barraquer-Simons ), cuando los tratamientos estándar han fallado. [158]
El Servicio Nacional de Salud de Inglaterra pondrá en marcha el tratamiento con metreleptina para todas las personas con deficiencia congénita de leptina, independientemente de la edad, a partir del 1 de abril de 2019. [159]
Investigación
Actualmente se está evaluando la leptina como un objetivo potencial para el tratamiento de la anorexia nerviosa. [160] Se ha planteado la hipótesis de que la pérdida gradual de masa grasa corporal, y más específicamente los bajos niveles de leptina resultantes, intensifican el impulso preexistente de adelgazamiento hasta un estado similar a la obsesión-compulsividad y la adicción. Se ha demostrado que el tratamiento a corto plazo con metreleptina de pacientes con anorexia nerviosa tuvo un inicio rápido de efectos cognitivos, emocionales y conductuales beneficiosos. Entre otras cosas, la depresión, el impulso de actividad, los pensamientos repetitivos sobre la comida, la inquietud interior y la fobia al peso disminuyeron rápidamente. Actualmente se desconoce si la metreleptina (u otro análogo de la leptina) es un tratamiento adecuado para la anorexia nerviosa. Los posibles efectos secundarios son la pérdida de peso y el desarrollo de anticuerpos anti-metreleptina. [161]
Historia
La leptina fue descubierta por Jeffrey Friedman en 1994 después de varias décadas de investigación llevada a cabo por otras instituciones desde 1950 en modelos de ratones obesos [162].
Identificación del gen codificador
En 1949, una colonia de ratones no obesos que se estaba estudiando en el Laboratorio Jackson produjo una cepa de crías obesas, lo que sugiere que se había producido una mutación en una hormona que regula el hambre y el gasto energético. Los ratones homocigotos para la denominada mutación ob (ob/ob) comían vorazmente y eran masivamente obesos. [163] En la década de 1960, Douglas Coleman , también en el Laboratorio Jackson, identificó una segunda mutación que causaba obesidad y un fenotipo similar , y se la denominó diabetes (db), ya que tanto ob/ob como db/db eran obesos. [164] [165] [166] En 1990, Rudolph Leibel y Jeffrey M. Friedman informaron sobre el mapeo del gen db . [167] [168] [169]
En consonancia con la hipótesis de Coleman y Leibel, varios estudios posteriores de los laboratorios de Leibel y Friedman y otros grupos confirmaron que el gen ob codificaba una nueva hormona que circulaba en la sangre y que podía suprimir la ingesta de alimentos y el peso corporal en ratones ob y de tipo salvaje, pero no en ratones db. [11] [12] [13] [14]
Estudios posteriores en 1995 confirmaron que el gen db codifica el receptor de leptina , y que se expresa en el hipotálamo , una región del cerebro conocida por regular la sensación de hambre y el peso corporal. [172] [173] [174] [175]
Reconocimiento de los avances científicos
Coleman y Friedman han recibido numerosos premios en reconocimiento a su papel en el descubrimiento de la leptina, incluido el Premio Internacional de la Fundación Gairdner (2005), [176] el Premio Shaw (2009), [177] el Premio Lasker , [178] el Premio Fronteras del Conocimiento de la Fundación BBVA [179] y el Premio Internacional Rey Faisal , [180] Leibel no ha recibido el mismo nivel de reconocimiento por el descubrimiento porque fue omitido como coautor de un artículo científico publicado por Friedman que informaba sobre el descubrimiento del gen. Las diversas teorías en torno a la omisión de Friedman de Leibel y otros como coautores de este artículo se han presentado en varias publicaciones, incluido el libro de Ellen Ruppel Shell de 2002, The Hungry Gene . [181] [182]
El descubrimiento de la leptina también está documentado en una serie de libros, entre ellos Fat: Fighting the Obesity Epidemic de Robert Pool, [183] The Hungry Gene de Ellen Ruppel Shell y Rethinking Thin: The New Science of Weight Loss and the Myths and Realities of Dieting de Gina Kolata . [184] [185] Fat: Fighting the Obesity Epidemic y Rethinking Thin: The New Science of Weight Loss and the Myths and Realities of Dieting revisan el trabajo en el laboratorio de Friedman que condujo a la clonación del gen ob, mientras que The Hungry Gene llama la atención sobre las contribuciones de Leibel. [ cita requerida ]
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^ Castracane VD, Henson MC (2006). "El ratón obeso (Ob/Ob) y el descubrimiento de la leptina". En Castracane VD, Henson MC (eds.). Leptina . Endocrine Updates. Vol. 25. págs. 1–9. doi :10.1007/978-0-387-31416-7_1. ISBN978-0-387-31415-0.
Enlaces externos
Leptina: Tu cerebro, apetito y obesidad por la Sociedad Británica de Neuroendocrinología
Leptina por la Universidad Estatal de Colorado – última actualización 1998
Leptina en 3Dchem.com, descripción y diagramas de estructura
Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P41159 (Leptina) en PDBe-KB .
Wikimedia Commons tiene medios relacionados con Leptina .
