La reacción de Stille es una reacción química ampliamente utilizada en la síntesis orgánica . La reacción implica el acoplamiento de dos grupos orgánicos, uno de los cuales se transporta como un compuesto de organoestaño (también conocido como organoestannanos ). Una variedad de electrófilos orgánicos proporcionan el otro compañero de acoplamiento . La reacción de Stille es una de las muchas reacciones de acoplamiento catalizadas por paladio . [1] [2] [3]
El grupo R 1 unido al trialquilestaño normalmente tiene hibridación sp 2 , incluidos los grupos vinilo y arilo .
Estos organoestannanos también son estables tanto al aire como a la humedad, y muchos de estos reactivos están disponibles comercialmente o pueden sintetizarse a partir de precedentes en la literatura. Sin embargo, estos reactivos de estaño tienden a ser altamente tóxicos. X es típicamente un haluro , como Cl , Br o I , aunque también se pueden utilizar pseudohaluros como triflatos , sulfonatos y fosfatos . [4] [5] Se han publicado varias revisiones. [6] [2] [7] [8] [9] [10 ] [11] [12] [13] [14] [15] [ citas excesivas ]
El primer ejemplo de un acoplamiento catalizado con paladio de haluros de arilo con reactivos de organoestaño fue reportado por Colin Eaborn en 1976. [16] Esta reacción produjo de 7% a 53% de producto diarílico. Este proceso fue ampliado al acoplamiento de cloruros de acilo con reactivos de alquil-estaño en 1977 por Toshihiko Migita, produciendo de 53% a 87% de producto cetónico . [17]
En 1977, Migita publicó más trabajos sobre el acoplamiento de reactivos de alil -estaño con haluros de arilo ( C ) y acilo ( D ). La mayor capacidad de los grupos alilo para migrar al catalizador de paladio permitió que las reacciones se realizaran a temperaturas más bajas. Los rendimientos para los haluros de arilo variaron del 4% al 100%, y para los haluros de acilo del 27% al 86%. [18] [19] Reflejando las primeras contribuciones de Migita y Kosugi, la reacción de Stille a veces se denomina acoplamiento Migita-Kosugi-Stille .
Posteriormente, en 1978 , John Kenneth Stille informó sobre el acoplamiento de una variedad de reactivos de alquil estaño con numerosos haluros de arilo y acilo en condiciones de reacción suaves con rendimientos mucho mejores (76%–99%). [18] [20] Stille continuó su trabajo en la década de 1980 sobre la síntesis de una multitud de cetonas utilizando este proceso amplio y suave y dilucidó un mecanismo para esta transformación. [21] [22]
A mediados de la década de 1980, se habían publicado más de 65 artículos sobre el tema de las reacciones de acoplamiento que involucraban al estaño, lo que continuó explorando el alcance del sustrato de esta reacción. Si bien la investigación inicial en el campo se centró en el acoplamiento de grupos alquilo, la mayoría del trabajo futuro se centró en el acoplamiento mucho más útil sintéticamente de organoestannanos de vinilo , alquenilo , arilo y alilo a haluros. Debido a la estabilidad de estos reactivos de organoestaño al aire y su facilidad de síntesis, la reacción de Stille se volvió común en la síntesis orgánica. [8]
El mecanismo de la reacción de Stille ha sido ampliamente estudiado. [11] [23] El ciclo catalítico implica una adición oxidativa de un haluro o pseudohaluro ( 2 ) a un catalizador de paladio ( 1 ), transmetalación de 3 con un reactivo de organoestaño ( 4 ) y eliminación reductora de 5 para producir el producto acoplado ( 7 ) y el catalizador de paladio regenerado ( 1 ). [24]
Sin embargo, el mecanismo detallado del acoplamiento de Stille es extremadamente complejo y puede ocurrir a través de numerosas vías de reacción. Al igual que otras reacciones de acoplamiento catalizadas por paladio , se cree que el catalizador de paladio activo es un complejo de Pd(0) de 14 electrones, que se puede generar de diversas maneras. El uso de una fuente de Pd(0) de 18 o 16 electrones Pd(PPh 3 ) 4 , Pd(dba) 2 puede sufrir disociación de ligando para formar las especies activas. En segundo lugar, se pueden agregar fosfinas al paladio(0) sin ligando. Finalmente, como se muestra en la imagen, la reducción de una fuente de Pd(II) ( 8 ) (Pd(OAc) 2 , PdCl 2 (MeCN) 2 , PdCl 2 (PPh 3 ) 2 , BnPdCl(PPh 3 ) 2 , etc.) mediante ligandos de fosfina añadidos o reactivos de organoestaño también es común [6].
Se propone la adición oxidativa al complejo Pd(0) de 14 electrones. Este proceso da una especie Pd(II) de 16 electrones. Se ha sugerido que los ligandos aniónicos , como OAc , aceleran este paso mediante la formación de [Pd(OAc)(PR 3 ) n ] − , lo que hace que la especie de paladio sea más nucleófila. [11] [25] En algunos casos, especialmente cuando se utiliza un organohaluro hibridado sp 3 , tiende a prevalecer un mecanismo de tipo S N 2 , aunque esto no se ve tan comúnmente en la literatura. [11] [25] Sin embargo, a pesar de formar normalmente un intermedio cis después de una adición oxidativa concertada , este producto está en rápido equilibrio con su isómero trans . [26] [27]
Existen múltiples razones por las que se favorece la isomerización aquí. En primer lugar, en estos procesos se suele utilizar un conjunto de ligandos voluminosos , como las fosfinas , y es muy desfavorable que adopten una orientación cis entre sí, lo que da como resultado la isomerización al producto trans más favorable. [26] [27] Una explicación alternativa para este fenómeno, denominada antisimbiosis o transfobia, es la invocación del modelo sd n . [24] [28] Según esta teoría, el paladio es una especie hipervalente . Por lo tanto, R 1 y el ligando trans, al ser trans entre sí, competirán con un orbital de paladio por el enlace. Este enlace de 3 centros y 4 electrones es más débil cuando están presentes dos grupos donantes fuertes, que compiten intensamente por el orbital de paladio. En relación con cualquier ligando utilizado normalmente, el ligando donante de C R 1 tiene un efecto trans mucho mayor . Esta influencia trans es una medida de cómo los ligandos competitivos trans entre sí competirán por el orbital del paladio. El conjunto de ligandos habituales, fosfinas y donantes de C (R 1 ) son ambos ligandos suaves, lo que significa que formarán enlaces fuertes con el paladio y competirán intensamente entre sí por la unión. [29] [30] Dado que los haluros o pseudohaluros son significativamente más electronegativos , su enlace con el paladio estará altamente polarizado , con la mayor parte de la densidad electrónica en el grupo X, lo que los convierte en ligandos de bajo efecto trans . Por lo tanto, será altamente favorable que R 1 sea trans con respecto a X, ya que el grupo R 1 podrá formar un enlace más fuerte con el paladio. [24] [28] [30]
Se cree que la transmetalación del intermedio trans del paso de adición oxidativa se produce a través de una variedad de mecanismos dependiendo de los sustratos y las condiciones. El tipo más común de transmetalación para el acoplamiento de Stille implica un mecanismo asociativo . Esta vía implica que el organoestannano , normalmente un átomo de estaño unido a un grupo alilo, alquenilo o arilo, puede coordinarse con el paladio a través de uno de estos dobles enlaces. Esto produce una especie pentavalente fugaz de 18 electrones , que luego puede sufrir un desprendimiento de ligando para formar nuevamente un complejo plano cuadrado . A pesar de que el organoestannano se coordina con el paladio a través del grupo R 2 , R 2 debe transferirse formalmente al paladio (el enlace R 2 -Sn debe romperse) y el grupo X debe salir con el estaño, completando la transmetalación. Se cree que esto ocurre a través de dos mecanismos. [31]
Primero, cuando el organostannano se agrega inicialmente al complejo metálico trans, el grupo X puede coordinarse con el estaño , además del paladio, produciendo un estado de transición cíclico . La ruptura de este aducto da como resultado la pérdida de R 3 Sn-X y un complejo de paladio trivalente con R 1 y R 2 presentes en una relación cis . Otro mecanismo que se ve comúnmente implica la misma adición inicial del organostannano al complejo de paladio trans que se vio anteriormente; sin embargo, en este caso, el grupo X no se coordina con el estaño, produciendo un estado de transición abierto . Después de que el carbono α relativo al estaño ataca al paladio, el complejo de estaño saldrá con una carga neta positiva. En el esquema a continuación, tenga en cuenta que el doble enlace que se coordina con el estaño denota R 2 , por lo que cualquier grupo alquenilo , alilo o arilo . Además, el grupo X puede disociarse en cualquier momento durante el mecanismo y unirse al complejo Sn + al final. Los cálculos de la teoría funcional de la densidad predicen que prevalecerá un mecanismo abierto si los 2 ligandos permanecen unidos al paladio y el grupo X se va, mientras que el mecanismo cíclico es más probable si un ligando se disocia antes de la transmetalación . Por lo tanto, los buenos grupos salientes como los triflatos en solventes polares favorecen el estado de transición cíclico, mientras que los voluminosos ligandos de fosfina favorecerán el estado de transición abierto. [31]
Una vía menos común para la transmetalación es a través de un mecanismo disociativo o asistido por solvente . Aquí, un ligando de la especie tetravalente de paladio se disocia, y un solvente de coordinación puede agregarse al paladio. Cuando el solvente se desprende, para formar un intermedio trivalente de 14 electrones, el organoestannano puede agregarse al paladio , experimentando un proceso de tipo abierto o cíclico como el anterior. [31]
Para que R 1 -R 2 se eliminen de manera reductiva , estos grupos deben ocupar sitios de coordinación mutuamente cis . Por lo tanto, cualquier aducto trans debe isomerizarse al intermediario cis o se frustrará el acoplamiento. Existe una variedad de mecanismos para la eliminación reductiva y estos generalmente se consideran concertados. [11] [32] [33]
En primer lugar, el intermediario tetravalente de 16 electrones del paso de transmetalación puede sufrir una eliminación reductora sin ayuda de un complejo plano cuadrado . Esta reacción ocurre en dos pasos: primero, la eliminación reductora es seguida por la coordinación del enlace sigma recién formado entre R 1 y R 2 con el metal, con una disociación final que produce el producto acoplado. [11] [32] [33]
Sin embargo, el proceso anterior a veces es lento y puede acelerarse en gran medida mediante la disociación de un ligando para producir un intermedio en forma de T de 14 electrones . Este intermedio puede luego reorganizarse para formar un aducto en forma de Y, que puede experimentar una eliminación reductiva más rápida. [11] [32] [33]
Finalmente, un ligando adicional puede asociarse al paladio para formar una estructura bipiramidal trigonal de 18 electrones, con R 1 y R 2 en cis entre sí en posiciones ecuatoriales. La geometría de este intermedio lo hace similar al compuesto en forma de Y mencionado anteriormente. [11] [32] [33]
La presencia de ligandos voluminosos también puede aumentar la tasa de eliminación. Los ligandos como las fosfinas con grandes ángulos de mordida provocan repulsión estérica entre L y R 1 y R 2 , lo que hace que el ángulo entre L y los grupos R aumente y el ángulo entre R 1 y R 2 disminuya, lo que permite una eliminación reductiva más rápida . [11] [24]
A continuación se muestra la velocidad a la que los organoestannanos se transmetalan con catalizadores de paladio. Los grupos de carbono con hibridación sp2 unidos al estaño son los socios de acoplamiento más utilizados, y los carbonos con hibridación sp3 requieren condiciones más duras y los alquinos terminales pueden acoplarse a través de un enlace CH mediante la reacción de Sonogashira .
Como compuesto orgánico de estaño, normalmente se utiliza un compuesto de trimetilestannilo o tributilestannilo. Aunque los compuestos de trimetilestannilo muestran una mayor reactividad en comparación con los compuestos de tributilestannilo y tienen espectros de RMN de 1 H mucho más simples, la toxicidad de los primeros es mucho mayor. [34]
Puede resultar difícil optimizar qué ligandos son los mejores para llevar a cabo la reacción con un alto rendimiento y una alta tasa de recambio. Esto se debe a que la adición oxidativa requiere un metal rico en electrones, lo que favorece a los ligandos donadores de electrones. Sin embargo, un metal deficiente en electrones es más favorable para los pasos de transmetalación y eliminación reductora , lo que hace que los ligandos aceptores de electrones sean los mejores en este caso. Por lo tanto, el conjunto de ligandos óptimo depende en gran medida de los sustratos individuales y las condiciones utilizadas. Estos pueden cambiar el paso que determina la velocidad, así como el mecanismo para el paso de transmetalación . [35]
Normalmente se utilizan ligandos de donicidad intermedia, como las fosfinas. Se pueden observar aumentos de velocidad cuando se utilizan ligandos moderadamente pobres en electrones, como la tri-2-furilfosfina o la trifenilarsenina. Asimismo, los ligandos con un elevado número de donantes pueden ralentizar o inhibir las reacciones de acoplamiento. [35] [36]
Estas observaciones implican que normalmente el paso determinante de la velocidad de la reacción de Stille es la transmetalación . [36]
El aditivo más común para la reacción de Stille es el cobre(I) estequiométrico o co-catalítico , específicamente el yoduro de cobre , que puede aumentar las velocidades hasta en >10 3 veces. Se ha teorizado que en solventes polares el cobre se transmetala con el organoestannano . El reactivo organocuprato resultante podría luego transmetalarse con el catalizador de paladio. Además, en solventes etéreos, el cobre también podría facilitar la eliminación de un ligando de fosfina , activando el centro de Pd. [9] [37] [38] [39] [40]
Se ha descubierto que el cloruro de litio es un potente acelerador de la velocidad en los casos en que el grupo X se disocia del paladio (es decir, el mecanismo abierto). Se cree que el ion cloruro desplaza al grupo X en el paladio haciendo que el catalizador sea más activo para la transmetalación o por coordinación con el aducto Pd(0) para acelerar la adición oxidativa . Además, la sal de LiCl mejora la polaridad del disolvente, lo que facilita la salida de este ligando normalmente aniónico (– Cl , – Br , – OTf , etc.). Este aditivo es necesario cuando se utiliza un disolvente como el THF ; sin embargo, la utilización de un disolvente más polar, como el NMP , puede reemplazar la necesidad de este aditivo de sal. Sin embargo, cuando el paso de transmetalación del acoplamiento procede a través del mecanismo cíclico, la adición de cloruro de litio puede en realidad disminuir la velocidad. Al igual que en el mecanismo cíclico, un ligando neutro, como la fosfina, debe disociarse en lugar del grupo X aniónico. [10] [41]
Por último, las fuentes de iones fluoruro , como el fluoruro de cesio , también afectan al ciclo catalítico . En primer lugar, el fluoruro puede aumentar las velocidades de reacción de los organotriflatos , posiblemente por el mismo efecto que el cloruro de litio . Además, los iones fluoruro pueden actuar como depuradores de los subproductos del estaño , haciéndolos más fáciles de eliminar mediante filtración . [39]
La reactividad secundaria más común asociada con la reacción de Stille es el homoacoplamiento de los reactivos de estannano para formar un dímero R 2 -R 2 . Se cree que procede a través de dos mecanismos posibles. Primero, la reacción de dos equivalentes de organoestannano con el precatalizador de Pd(II) producirá el producto homoacoplado después de la eliminación reductora . Segundo, el catalizador de Pd(0) puede sufrir un proceso radical para producir el dímero. El reactivo de organoestannano utilizado es tradicionalmente tetravalente al estaño, normalmente compuesto por el grupo hibridado sp 2 que se va a transferir y tres grupos alquilo "no transferibles" . Como se vio anteriormente, los grupos alquilo son normalmente los más lentos en migrar hacia el catalizador de paladio. [10]
También se ha descubierto que a temperaturas tan bajas como 50 °C, los grupos arilo tanto del paladio como de una fosfina coordinada pueden intercambiarse. Si bien normalmente no se detectan, pueden ser un posible producto menor en muchos casos. [10]
Finalmente, una reacción secundaria bastante rara y exótica se conoce como cine-sustitución . Aquí, después de la adición oxidativa inicial de un haluro de arilo , esta especie de Pd-Ar puede insertarse a través de un doble enlace de vinilo y estaño. Después de la eliminación del β-hidruro , la inserción migratoria y la protodestanilación, se puede sintetizar una olefina 1,2-disustituida. [10]
Pueden producirse otras numerosas reacciones secundarias, entre ellas la isomerización E/Z , que puede ser un problema potencial cuando se utiliza un alquenilestannano. El mecanismo de esta transformación se desconoce actualmente. Normalmente, los organoestannanos son bastante estables a la hidrólisis , pero cuando se utilizan arilestannanos muy ricos en electrones, esto puede convertirse en una reacción secundaria importante. [10]
Los haluros de vinilo son socios de acoplamiento comunes en la reacción de Stille, y reacciones de este tipo se encuentran en numerosas síntesis totales de productos naturales . Normalmente, se utilizan yoduros y bromuros de vinilo. Los cloruros de vinilo son insuficientemente reactivos hacia la adición oxidativa a Pd(0). Los yoduros son normalmente los preferidos: típicamente reaccionarán más rápido y en condiciones más suaves que los bromuros . Esta diferencia se demuestra a continuación mediante el acoplamiento selectivo de un yoduro de vinilo en presencia de un bromuro de vinilo. [10]
Normalmente, la estereoquímica del alqueno se conserva durante toda la reacción, excepto en condiciones de reacción duras. Se puede utilizar una variedad de alquenos, y estos incluyen cetonas α- y β-halo-α,β insaturadas , ésteres y sulfóxidos (que normalmente necesitan un aditivo de cobre (I) para proceder), y más (ver el ejemplo a continuación). [42] A veces también se utilizan triflatos de vinilo. Algunas reacciones requieren la adición de LiCl y otras se ralentizan, lo que implica que están presentes dos vías mecanísticas. [10]
Otra clase de electrófilos comunes son los haluros arílicos y heterocíclicos . En cuanto a los sustratos vinílicos, los bromuros y yoduros son más comunes a pesar de su mayor coste. Se puede elegir una multitud de grupos arilo, incluidos anillos sustituidos con sustituyentes donadores de electrones, anillos de biarilo y más. Los heterociclos sustituidos con halógeno también se han utilizado como socios de acoplamiento, incluyendo piridinas , furanos , tiofenos , tiazoles , indoles , imidazoles , purinas , uracilo , citosinas , pirimidinas y más (véase a continuación la tabla de heterociclos; los halógenos pueden sustituirse en una variedad de posiciones en cada uno). [10]
A continuación se muestra un ejemplo del uso del acoplamiento de Stille para crear complejidad en heterociclos de nucleósidos , como las purinas . [43]
Los triflatos y sulfonatos de arilo también se combinan con una amplia variedad de reactivos de organoestannano. Los triflatos tienden a reaccionar de manera comparable a los bromuros en la reacción de Stille. [10]
Los cloruros de acilo también se utilizan como socios de acoplamiento y se pueden utilizar con una amplia gama de reactivos de organoestaño, incluso de alquil-estaño, para producir cetonas (véase el ejemplo siguiente). [44] Sin embargo, a veces es difícil introducir grupos funcionales de cloruro de acilo en moléculas grandes con grupos funcionales sensibles. Una alternativa desarrollada a este proceso es la reacción de acoplamiento cruzado de Stille-carbonilativo, que introduce el grupo carbonilo a través de la inserción de monóxido de carbono . [10]
Los haluros alílicos , bencílicos y propargílicos también pueden acoplarse. Si bien se emplean comúnmente, los haluros alílicos proceden a través de un estado de transición η 3 , lo que permite el acoplamiento con el organoestannano en la posición α o γ, ocurriendo predominantemente en el carbono menos sustituido (ver el ejemplo a continuación). [45] Los epóxidos de alquenilo ( epóxidos y alquenos adyacentes ) también pueden experimentar este mismo acoplamiento a través de un estado de transición η 3 como, abriendo el epóxido a un alcohol . Si bien los acetatos alílicos y bencílicos se usan comúnmente, los acetatos propargílicos no son reactivos con los organoestannanos. [10]
Los reactivos de organoestaño son comunes. Hay varios disponibles comercialmente. [46] Los reactivos de estaño se pueden sintetizar mediante la reacción de un reactivo de Grignard o de organolitio con cloruros de trialquilestaño. Por ejemplo, el viniltributilestaño se prepara mediante la reacción de bromuro de vinilmagnesio con cloruro de tributilestaño . [47] La hidroestanilación de alquinos o alquenos proporciona muchos derivados. Los reactivos de organoestaño son estables al aire y a la humedad. Algunas reacciones incluso pueden tener lugar en agua. [48] Se pueden purificar mediante cromatografía . Son tolerantes a la mayoría de los grupos funcionales. Algunos compuestos de organoestaño son muy tóxicos , especialmente los derivados de trimetilestannilo. [10]
El uso de reactivos de vinilstannano o alquenilstannano está muy extendido. [10] En cuanto a las limitaciones, tanto los reactivos de estannano muy voluminosos como los estannanos con sustitución en el carbono α tienden a reaccionar lentamente o requieren optimización. Por ejemplo, en el caso siguiente, el vinilstannano sustituido en α solo reacciona con un yoduro terminal debido al impedimento estérico . [49]
Los reactivos de arilstanano también son comunes y tanto los grupos donadores de electrones como los grupos atractores de electrones en realidad aumentan la velocidad de la transmetalación. Esto nuevamente implica que pueden ocurrir dos mecanismos de transmetalación . La única limitación para estos reactivos son los sustituyentes en la posición orto tan pequeños como los grupos metilo que pueden disminuir la velocidad de reacción. También se puede utilizar una amplia variedad de heterociclos (ver la sección de electrófilos) como socios de acoplamiento (ver el ejemplo con un anillo de tiazol a continuación). [10] [50]
Los alquinilestannanos, los más reactivos de los estannanos, también se han utilizado en acoplamientos de Stille. Por lo general, no son necesarios, ya que los alquinos terminales pueden acoplarse directamente a los catalizadores de paladio a través de su enlace CH mediante el acoplamiento de Sonogashira . Se ha informado que los alilestannanos han funcionado, pero surgen dificultades, como con los haluros alílicos, con la dificultad de controlar la regioselectividad para la adición α y γ. Los reactivos de distanano y acilestannano también se han utilizado en acoplamientos de Stille. [10]
La reacción de Stille se ha utilizado en la síntesis de una variedad de polímeros. [51] [52] [53] Sin embargo, el uso más extendido de la reacción de Stille es su uso en síntesis orgánicas , y específicamente, en la síntesis de productos naturales .
La síntesis total enantioselectiva de 19 pasos de la cuadrigeramina C de Larry Overman implica una doble reacción de metátesis cruzada de Stille . [6] [54] El complejo organoestannano se acopla a dos grupos de yoduro de arilo. Después de una doble ciclización de Heck , se obtiene el producto.
La síntesis total enantioselectiva de 32 pasos de Panek del antibiótico ansamicina (+)-micotrienol utiliza un acoplamiento de macrociclo de tipo Stille en tándem de última etapa. Aquí, el organoestannano tiene dos grupos de tributil estaño terminales atacados a un alqueno. Este organoestannano "une" los dos extremos del material de partida lineal en un macrociclo, añadiendo las dos unidades de metileno faltantes en el proceso. Después de la oxidación del núcleo aromático con nitrato de amonio cérico (CAN) y la desprotección con ácido fluorhídrico, se obtiene el producto natural con un rendimiento del 54 % para los 3 pasos. [6] [55]
La síntesis total enantioselectiva de 21 pasos del alcaloide antitumoral de manzamina Ircinal A, de Stephen F. Martin y colaboradores, utiliza una reacción de Stille/Diels-Alder en tándem en un solo paso. Se añade un grupo alqueno al bromuro de vinilo, seguido de una cicloadición de Diels-Alder in situ entre el alqueno añadido y el alqueno en el anillo de pirrolidina . [6] [56]
Numerosas otras síntesis totales utilizan la reacción de Stille, incluyendo aquellas de oxazolomicina, [57] lankacidina C, [58] onamida A, [59] caliculina A, [60] lepicidina A, [61] ripostatina A, [62] y lucilactaeno. [6] [63] La imagen de abajo muestra el producto natural final , el organohaluro (azul), el organostannano (rojo), y el enlace que se está formando (verde y en un círculo). A partir de estos ejemplos, está claro que la reacción de Stille se puede utilizar tanto en las primeras etapas de la síntesis (oxazolomicina y caliculina A), al final de una ruta convergente (onamida A, lankacidina C, ripostatina A), o en el medio (lepicidina A y lucilactaeno). La síntesis de ripostatina A presenta dos acoplamientos de Stille concurrentes seguidos de una metátesis de cierre de anillo . La síntesis de lucilactaeno presenta una subunidad intermedia, que tiene un borano en un lado y un estannano en el otro, lo que permite la reacción de Stille seguida de un acoplamiento de Suzuki posterior.
Además de realizar la reacción en una variedad de solventes orgánicos, se han ideado condiciones que permiten una amplia gama de acoplamientos de Stille en solventes acuosos. [14]
En presencia de sales de Cu(I), se ha demostrado que el paladio sobre carbono es un catalizador eficaz. [64] [65]
En el ámbito de la química verde se informa que tiene lugar una reacción de Stille en una mezcla de bajo punto de fusión y altamente polar de un azúcar como el manitol , una urea como la dimetilurea y una sal como el cloruro de amonio [66] . [67] El sistema catalizador es tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) con trifenilarsina :
Una alteración común del acoplamiento de Stille es la incorporación de un grupo carbonilo entre R 1 y R 2 , que sirve como un método eficiente para formar cetonas . Este proceso es extremadamente similar a la exploración inicial de Migita y Stille (ver Historia) del acoplamiento de organostannano a cloruros de acilo . Sin embargo, estas fracciones no siempre están fácilmente disponibles y pueden ser difíciles de formar, especialmente en presencia de grupos funcionales sensibles . Además, controlar su alta reactividad puede ser un desafío. El acoplamiento cruzado carbonilativo de Stille emplea las mismas condiciones que el acoplamiento de Stille, excepto que se utiliza una atmósfera de monóxido de carbono (CO). El CO puede coordinarse con el catalizador de paladio ( 9 ) después de la adición oxidativa inicial, seguida de la inserción de CO en el enlace Pd-R 1 ( 10 ), lo que resulta en la eliminación reductora posterior a la cetona ( 12 ). El paso de transmetalación es normalmente el paso determinante de la velocidad . [6]
Larry Overman y sus colaboradores utilizan el acoplamiento cruzado carbonilativo de Stille en su síntesis total enantioselectiva de estricnina de 20 pasos . El carbonilo añadido se convierte posteriormente en un alqueno terminal mediante una reacción de Wittig , lo que permite que el nitrógeno terciario clave y el núcleo pentacíclico se formen mediante una reacción de aza- Cope - Mannich . [6] [68]
Giorgio Ortar et al. exploraron cómo el acoplamiento cruzado de Stille-carbonilación podría utilizarse para sintetizar fósforos de benzofenona . Estos se incorporaron a péptidos de 4-benzoil-L-fenilalanina y se utilizaron por sus propiedades de etiquetado por fotoafinidad para explorar diversas interacciones entre péptidos y proteínas. [6] [69]
La síntesis total racémica de 16 pasos de Louis Hegedus de la jatrafona implicó un acoplamiento cruzado carbonilativo de Stille como paso final para formar el macrociclo de 11 miembros . En lugar de un haluro, se utiliza un triflato de vinilo como socio de acoplamiento. [6] [70]
Utilizando la publicación seminal de Eaborn en 1976, que forma arilstananos a partir de arilhaluros y distananos, T. Ross Kelly aplicó este proceso al acoplamiento intramolecular de arilhaluros. Este acoplamiento en tándem de estanilación/haluro de arilo se utilizó para la síntesis de una variedad de dihidrofenantrenos. La mayoría de los anillos internos formados están limitados a 5 o 6 miembros, sin embargo, se han reportado algunos casos de macrociclización. A diferencia de un acoplamiento de Stille normal, el cloro no funciona como halógeno, posiblemente debido a su menor reactividad en la secuencia de halógenos (su longitud de enlace más corta y su energía de disociación de enlace más fuerte lo hacen más difícil de romper por adición oxidativa ). Comenzando en el medio del esquema a continuación y yendo en el sentido de las agujas del reloj, el catalizador de paladio ( 1 ) agrega oxidativamente al enlace CX más reactivo ( 13 ) para formar 14 , seguido de transmetalación con distanano ( 15 ) para producir 16 y eliminación reductora para producir un arilstanano ( 18 ). El catalizador de paladio regenerado ( 1 ) puede agregar oxidativamente al segundo enlace CX de 18 para formar 19 , seguido de transmetalación intramolecular para producir 20 , seguido de eliminación reductora para producir el producto acoplado ( 22 ). [6]
Jie Jack Lie et al. utilizaron el acoplamiento Stille-Kelly en su síntesis de una variedad de sistemas de anillos de benzo[4,5]furopiridinas. Invocan un proceso de tres pasos, que implica una aminación de Buchwald-Hartwig , otra reacción de acoplamiento catalizada por paladio , seguida de un acoplamiento Stille-Kelly intramolecular. Tenga en cuenta que el enlace de arilo-yoduro se agregará oxidativamente al paladio más rápido que cualquiera de los enlaces de arilo-bromuro. [6] [71]
![Síntesis de benzo[4,5]furopiridinas](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/2/25/Benzofuropyridines.png/1280px-Benzofuropyridines.png)
![{\displaystyle {\color {Azul}{\ce {R^{1}-Sn(Alquilo)3}}}+{\color {Rojo}{\ce {R^{2}-X}}}\ {\ce {->[{\color {Verde}{\ce {Pd^{0}}}}{\text{ (catalítico)}}][{\text{conjunto de ligandos}}]}}\ \overbrace {{\color {Azul}{\ce {R^{1}}}}\!-\!{\color {Rojo}{\ce {R^{2}}}}} ^{producto\ acoplado}+{\color {Rojo}{\ce {X}}}\!-\!{\color {Azul}{\ce {Sn(Alquilo)3}}}}](https://wikimedia.org/api/rest_v1/media/math/render/svg/5baabb66db61c2d31fa2a5ca2b4e8156ee7c4133 "Esquema general de la reacción de Stille")
