La transformación de Richter (TR), también conocida como síndrome de Richter , es la conversión de la leucemia linfocítica crónica (LLC) o su variante, el linfoma linfocítico pequeño (LLP), en una enfermedad maligna nueva y más agresiva. [1] La LCC es la circulación de linfocitos B malignos con o sin la infiltración de estas células en los tejidos linfáticos u otros tejidos, mientras que el LLP es la infiltración de estos linfocitos B malignos en los tejidos linfáticos y/u otros tejidos con poca o ninguna circulación de estas células en la sangre. [2] La LCC junto con su variante LLP se agrupan en el término LCC/LLP. [1]
La RT se diagnostica en personas que tienen LLC/LLP que se convierte en una neoplasia maligna con la histopatología microscópica de linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) o, con menor frecuencia, linfoma de Hodgkin (HL). [3] Hay casos raros de: 1) LLC/LLP que se convierten en linfoma linfoblástico , leucemia de células pilosas o un linfoma de células T de alto grado [4] como el linfoma anaplásico de células grandes o el linfoma angioinmunoblástico de células T ; [5] 2) LLC/LLP que se convierten en leucemia mieloide aguda ; [6] 3) LLC/LLP que se convierten o desarrollan neoplasias malignas no hematológicas como cáncer de pulmón, cáncer cerebral, melanoma del ojo o la piel, [5] [7] tumores de las glándulas salivales y sarcomas de Kaposi ; [8] y 4) conversión de linfoma folicular , linfoma linfoblástico o linfoma de zona marginal en otros tipos de neoplasias hematológicas. [9] Si bien algunas de estas conversiones se han denominado RT, la Organización Mundial de la Salud [10] y la mayoría de las revisiones han definido la RT como una conversión de LLC/SLL en una enfermedad con histopatología DLBCL o HL. Aquí, las RT se consideran LLC/SLL que se convierten en una enfermedad con histopatología DLBCL (aquí denominada DLBCL-RT) o histopatología de linfoma de Hodgkin (aquí denominada HL-RT).
La LLC/LLP es la leucemia adulta más común en los países occidentales y representa el 1,2 % de los nuevos cánceres diagnosticados cada año en los Estados Unidos. Por lo general, se presenta en adultos mayores ( edad media en el momento del diagnóstico 70 años) y sigue un curso indolente durante muchos años. [11] Alrededor del 1-10 % de los LLC/LLP desarrollan una transformación de Richter a una tasa del 0,5-1 % por año. En estudios anteriores, se informó que la enfermedad transformada era mucho más agresiva que la LLC/LLP, con tiempos de supervivencia medios generales (es decir, tiempos en los que el 50 % de los casos permanecen vivos) entre 1,1 y 16,3 meses. Los regímenes terapéuticos más nuevos están mejorando el pronóstico de DLBCL-RT y HL-RT. [12]
En 1928, Maurice Richter informó que un paciente con LLC desarrolló una inflamación generalizada agresiva de sus ganglios linfáticos , hígado y bazo debido a su infiltración por células similares a sarcomas de rápido crecimiento. El paciente murió de esta enfermedad 22 días después de su presentación. El Dr. Richter denominó el trastorno "sarcoma generalizado de células reticulares". [13] En 1964, Lortholary et al. describieron la aparición de DLBCL en pacientes con LLC y denominaron a la afección transformación de Richter. [14] Estudios posteriores combinaron SLL con CLL e incluyeron HL-RT con DLBCL-RT en la definición de RT de CLL/SLL. [4]
Los estudios han informado que la LLC/SLL se transforma en DLBCL-RT en ~90% y en HL-RT en 0,7-15% de todos los RT. [1] Estas transformaciones pueden ocurrir en cualquier punto en el curso de la LLC/SLL. En un estudio de 77 individuos, DLBCL-RT y HL-RT fueron diagnosticados simultáneamente con LLC/SLL en 6 casos o 3–171 meses después de ser diagnosticados con LLC/SLL en 71 casos. [15] Un estudio de 10 casos de RT informó que un individuo presentó LLC/SLL transformada y 9 se transformaron 12 a 111 meses después de ser diagnosticados con LLC/SLL. [9] El tiempo medio entre el diagnóstico de LLC/SLL y RT ha variado entre 1,8 y 5 años en otros 5 estudios. [16]
Las personas con LLC/LLP que desarrollan RT generalmente presentan un aumento rápido del tamaño de sus ganglios linfáticos superficiales (es decir, cervicales , axilares , inguinales y/o retrofaríngeos ); este puede ser el único signo de la transformación. [2] Otros síntomas pueden incluir síntomas B (es decir, fiebre en ausencia de infección, sudores nocturnos profusos y/o pérdida de peso inexplicable) y/o deterioro de la salud general. Estos síntomas a menudo se acompañan del desarrollo de enfermedad extranodal, es decir, hinchazón o tumores debido a la infiltración de linfocitos B malignos en el tracto gastrointestinal , [17] hueso, piel, sistema nervioso central , bazo , hígado, [2] vejiga urinaria, glándula tiroides y/o pleuras pulmonares . [9] Los hallazgos de laboratorio anormales incluyen elevación en los niveles de lactato deshidrogenasa en sangre en 50-80% de los casos, empeoramiento progresivo de la anemia (es decir, disminución de los glóbulos rojos ), trombocitopenia (es decir, disminución de las plaquetas en sangre ), [1] y/o hipercalcemia (es decir, elevación de los niveles de calcio sérico a menudo debido a la afectación ósea). [6] La tomografía por emisión de positrones-tomografía computarizada con FDG (es decir, FDG-PET-CT) puede determinar los sitios de invasión tisular, los mejores sitios para realizar una biopsia y, en algunos casos, sugerir el diagnóstico de DLBCL-RT al mostrar que los tejidos afectados tienen niveles distintivamente altos de captación de FDG. [2] [12] [18] Las personas que presentan RT en el momento del diagnóstico de LLC/SLL mostrarán estos síntomas y signos junto con evidencia histopatológica microscópica de LLC/SLL al mismo tiempo que DLBCL-RT o HL-RT.
Se considera que las personas con LLC/LLP tienen un mayor riesgo de desarrollar TR si tienen: 1) ganglios linfáticos, hígado y/o bazo agrandados; 2) enfermedad en etapa avanzada; 3) recuentos bajos de plaquetas en sangre y/o niveles elevados de beta-2-microglobulina sérica; 4) células LLC/LLP que desarrollan deleciones en el gen CDKN2A , alteraciones del gen TP53 , activación del gen C-MYC , trisomía (es decir, cromosoma 12 adicional) o mutaciones en el gen NOTCH1 ; [12] y/o 5) tratamiento previo de LLC/LLP con regímenes de quimioterapia que combinan análogos de purina y agentes alquilantes , múltiples tipos diferentes de quimioterapia, [12] y/o combinaciones de fludarabina , ciclofosfamida y rituximab (el último régimen se ha asociado con un riesgo 2,38 veces mayor de que la LLC/LLP desarrolle una TR). [8]
La histopatología microscópica del DLBCL-RT en los ganglios linfáticos afectados y otros tejidos teñidos con hematoxilina y eosina generalmente muestra láminas confluentes de grandes linfocitos B malignos que se parecen a centroblastos en ~80% de los casos o inmunoblastos en el ~20% restante de los casos. Estos linfocitos B malignos expresan la proteína de membrana de superficie CD20 en casi todos los casos, la proteína de membrana de superficie PD-1 en hasta el 80% de los casos (los altos niveles de PD-1 ayudan a las células cancerosas a evadir los sistemas inmunológicos del huésped), la proteína de membrana de superficie CD5 en ~30% de los casos y la proteína de membrana de superficie CD23 en ~15% de los casos. En el 90-95% de los casos, estas células también expresan IRF4 (un factor de transcripción que regula el desarrollo de los linfocitos, incluido el linfocito B) o en el otro 5-10% de los casos CD10 (una enzima que se encuentra en las células neoplásicas de las leucemias de células pre-B y algunos casos de LLC/SLL). [12]
La histopatología de los tejidos involucrados en HL-RT se diagnostica en base a la presencia de células de Reed-Sternberg (aquí denominadas células RS). La micrografía adyacente muestra una célula RS típica, rodeada de linfocitos normales. Las células RS son distintivamente grandes y tienen múltiples núcleos , como en su caso, o un núcleo con dos lóbulos. Las células RS expresan la proteína de superficie celular CD30 (un miembro de la familia del receptor del factor de necrosis tumoral ) y CD15 (un carbohidrato antígeno del grupo sanguíneo en la superficie celular). [19] Un estudio informó que las células RS en HL-RT no expresan CD20 [19] pero otro informó que ~35% lo hace. [20] Estas células también expresan una proteína ubicada en el núcleo celular , el factor de unión al potenciador linfoide 1 , en ~80% de los casos. [19] Las células RS en HL-RT se distribuyen en 1) un fondo similar a CLL/SLL de linfocitos pequeños de forma variable o 2) un fondo similar a células inflamatorias de histiocitos epitelioides , eosinófilos y células plasmáticas que es similar al que se encuentra en muchos casos de linfoma de Hodgkin no debido a RT (aquí denominado HL-no RT). Los casos de HL-RT con el fondo similar a CLL/SLL se denominan HL-RT tipo 1 (o tipo I) y aquellos con el fondo similar a células inflamatorias se denominan HL-RT tipo 2 (o tipo II). [1] Si bien algunos estudios han considerado que las lesiones con histopatología tipo 1 no son verdaderas RT-HL, un estudio informó que, entre 26 casos de tipo 1 y 51 de tipo 2, 3 mostraron una evolución de tipo 1 a una histopatología de tipo 2 en biopsias seriadas y los dos tipos respondieron de manera similar a los regímenes de quimioterapia utilizados para tratar el linfoma de Hodgkin, no RT. [20] Un segundo estudio informó que la histopatología de tipo 1 y 2 puede ocurrir no solo en sucesión sino también en la misma lesión. [21] Finalmente, un estudio de 51 casos de HL-RT tipo 2 mostró que las células RS expresaron PAX5 en el 100%, CD30 en el 100%, CD15 en el 92%, CD20 en el 47% y ZAP-70 en el 32% de los casos, mientras que 26 casos de tipo 1 tenían células RS que expresaron estas proteínas respectivas en el 100%, 100%, 78%, 52% y 57% de los casos. [20] Aquí, se considera que la HL-RT consiste en células leucémicas con histopatología tipo 1, tipo 2 o una mezcla de tipo 1 con tipo 2.
Más del 90% de la población mundial está infectada con el virus de Epstein-Barr (VEB). Durante la infección, el VEB ingresa a los linfocitos B y puede causar mononucleosis infecciosa , síntomas menores no específicos o ningún síntoma. Luego, el virus entra en una fase de latencia en la que los individuos infectados se convierten en portadores asintomáticos de por vida del VEB en sus linfocitos B. Mucho tiempo después de su infección y latencia iniciales, el VEB puede volver a activarse en los linfocitos B y causar una amplia gama de enfermedades asociadas al VEB, incluidas varias enfermedades linfoproliferativas asociadas al virus de Epstein-Barr . [22] La reactivación del VEB puede ocurrir en los linfocitos B de la LLC/LLP y conducir a una forma más grave de la LLC/LLP y/o a la transformación de Richter. [23] Se ha informado que la transformación RT rara vez subyace al desarrollo de DLBCL-RT, pero está asociada con el desarrollo de HL-RT tipo 1 en el 75% de 51 casos de tipo 2 y el 65% de 26 casos de tipo 1. [20] El VEB se detecta en el 30% al 50% de los casos de HL-no RT (ver linfoma de Hodgkin positivo al virus de Epstein-Barr ). [22] La infección por VEB en los linfocitos B malignos de LLC/LLP se diagnostica a menudo utilizando hibridación in situ para detectar ARN pequeños codificados por el virus de Epstein-Barr (es decir, EBER) producidos por el virus. [19]
Los linfocitos B malignos en DLBCL-RT pero no DLBCL no relacionado con RT (es decir, DLBCL-no RT) portan un gen supresor de tumores TP53 inactivado en el 50-60% de los casos [12] y, a menudo, anomalías en sus genes NOTCH1 , MYC y CDKN2A . [1] Las células DLBCL-RT generalmente no tienen anomalías en los genes que regulan la señalización celular o las vías de diferenciación de linfocitos B que a menudo se encuentran en los linfocitos B malignos de DLBCLs-no RT. Los linfocitos B malignos DLBCL-RT también carecen de anomalías genéticas que se encuentran comúnmente en DLBCLs-no RT como acetiltransferasa inactivada , proteína de unión a CREB , EP300 , genes de beta-2 microglobulina ; translocaciones de los genes BCL6 y BCL2 ; y pérdidas de los genes PRDM1 y TNFAIP3 . [1]
Existe una distinción importante en los DLBCL-RT basada en las similitudes de sus genes productores de anticuerpos con aquellos en los linfocitos B malignos de sus CLL/SLL precedentes. Los linfocitos B normales producen anticuerpos que reconocen y se unen a los antígenos extraños . La formación de estos anticuerpos requiere la reorganización de los genes productores de anticuerpos (ver producción de anticuerpos ). Los análisis indicaron que ~80% de los casos de DLBCL-RT tienen genes productores de anticuerpos en sus linfocitos B malignos que están relacionados con los genes productores de anticuerpos en los linfocitos B malignos de sus CLL/SLL precedentes; estos casos representan verdaderas transformaciones de linfocitos B malignos de CLL/SLL y aquí se denominan DLBCL-RT puros. El ~20% restante de los casos de DLBCL no tienen tal relación y, por lo tanto, no se originan a partir de los linfocitos B malignos de sus CLL/SLL predecesores. [1] [3] Estos casos se denominan aquí DLBCL-RT de novo . [3] Una revisión de Vigilancia, Epidemiología y Resultados Finales de 530 casos diagnosticados con RT informó que los casos de DLCBL-RT puros y DLBCL-RT de novo tuvieron tiempos de supervivencia medios de 14,2 y 62,5 meses, respectivamente. [17] Dos estudios más pequeños informaron que los casos de DLBCLs-RT puros y DLBCL-RT de novo tuvieron tiempos de supervivencia medios de 8-16 meses y ~ 60 meses, respectivamente, [24] y 14,2 y 62,5 meses, respectivamente. [1] Por lo tanto, el DLBCL-RT puro es una enfermedad mucho más agresiva que el DLBCL-RT de novo .
Las células RS en HL-RT también pueden mostrar reordenamientos de genes productores de anticuerpos que difieren de aquellos en sus células CLL/SLL anteriores. [1] [19] Un estudio encontró que el 53% de 14 casos de HL-RT tipo 2 tenían, y el 47% no tenían, cambios en genes productores de anticuerpos en sus células RS que estaban relacionados con aquellos en sus linfocitos B malignos CLL/SLL predecesores, mientras que el 29% de 14 casos de HL-RT tipo 1 tenían, y el 71% no tenían, genes productores de anticuerpos que estaban relacionados con sus linfocitos B CLL/SLL anteriores. [20] Por lo tanto, los casos de HL-RT, como los casos de DLBC-RTL, pueden ser evoluciones de la enfermedad a partir de sus linfocitos B malignos CLL/SLL o no tener esta relación. [12] Cabe destacar que la DL-RT tipo 1 es una enfermedad más agresiva que la HL-RT tipo 2 (ver la sección de tratamiento y pronóstico de la THL-RT). [21]
El diagnóstico de RT depende de encontrar que los individuos con antecedentes de LLC/LLP estable o que se presentan por primera vez con LLC/LLP tienen: 1) síntomas y/o signos que empeoran rápidamente, en particular ganglios linfáticos agrandados o lesiones en tejidos que no son ganglios linfáticos (ver la sección Presentación); [2] 2) exploraciones FDG-PET-CT que pueden mostrar que los tejidos afectados tienen altos niveles de captación de FDG; [18] 3) biopsia escisional (extirpación quirúrgica de un tejido afectado, como un ganglio linfático) o biopsia central (extirpación quirúrgica de una porción de un tejido afectado) que muestra la histopatología de DLBCL-RT o HL-RT ( las biopsias por aspiración con aguja fina de los tejidos afectados no han sido clínicamente útiles, precisas o valiosas para diagnosticar CLL/SLL-RT. [1] ); y 4) análisis de expresión de genes y/o proteínas que pueden diferenciar DLBLC-RT puro de DLBCL-RT de novo (ver sección de anomalías genéticas de DLBCL-RT). [1] Un subgrupo de CLL/SLL (~23% de todos los casos) desarrolla CLL "acelerada", es decir, linfocitos B malignos que proliferan rápidamente. [11] Los individuos con CCL/SLL acelerados muestran síntomas y signos que empeoran, así como una histopatología microscópica de sus tejidos involucrados que puede ser difícil de distinguir de los RT. [10] Las exploraciones FDG-PET-CT pueden ayudar a distinguir RT de CLL/SLL acelerados si muestran que el tejido involucrado en RT absorbe niveles muy altos de FDG. [2] [18] No obstante, el diagnóstico de estos RT puede ser difícil de distinguir entre sí, así como de la CLL acelerada: el diagnóstico final de los RT debe ser realizado por un hematopatólogo familiarizado con esta área. [12]
Hasta 2021, no se publicaron ensayos controlados aleatorizados que definieran el tratamiento óptimo para la RT. Los casos de DLBCL-RT se han tratado con quimioterapia (terapia dirigida a las células cancerosas) combinada con inmunoterapia (terapia dirigida al sistema inmunológico). El régimen de quimioinmunoterapia CHOP modificado denominado [R]-CHOEP, que consiste en rituximab (una preparación de anticuerpos de inmunoterapia que se une a la proteína de la superficie celular CD20), ciclofosfamida , doxorrubicina , vincristina y prednisona , ha dado tasas de respuesta general del 50 al 60% con tiempos de supervivencia general medios de 15 a 21 meses. Se han utilizado otros regímenes de quimioinmunoterapia para tratar la DLBCL-RT. El régimen R-EPOCH de rituximab, etopósido , prednisona, vincristina, ciclofosfamida y doxorrubicina dio una tasa de respuesta general del 39% y una tasa de supervivencia general media de 5,9 meses en un estudio de cohorte retrospectivo . R-DHAP (rituximab, dexametasona, citarabina y cisplatino ), R-ESHAP (rituximab, etopósido, metilprednisolona , citarabina y cisplatino) y regímenes de intensificación de dosis como R-hiper-CVAD (rituximab con ciclofosfamida hiperfraccionada [es decir, tratamiento intensivo con pequeñas dosis administradas más de una vez al día], vincristina, doxorrubicina y dexametasona alternando con metotrexato y citarabina en dosis altas como se describe en otra parte [25] ) han dado tasas de respuesta completa más altas , pero también eventos adversos más altos, mayor mortalidad relacionada con el tratamiento y tiempos de supervivencia general más cortos en comparación con [R]-CHOEP. En consecuencia, estos otros regímenes no se usan comúnmente para tratar DLBCL-RT. Recientemente, los fármacos anticancerígenos de moléculas pequeñas (por ejemplo , venetoclax , atezolizumab , duvelisib , ublituximab , zanubrutinib , obinutuzumab , olatuzumab y blinatumomab ) que se utilizan para tratar la LLC/SLL y/o el DLBCL-no RT se han añadido a los regímenes de quimioterapia e inmunoterapia para tratar la RT. Si bien estos estudios todavía se encuentran en sus primeras etapas, es decir, las etapas I o II , algunos han producido resultados alentadores. [1] Se están realizando más estudios de estos fármacos de moléculas pequeñas, así como estudios que utilizan la tecnología CAR-T para tratar el DLBCL-RT. [12]La quimioterapia combinada con inmunoterapia es y seguirá siendo el estándar de oro para el tratamiento del DLBCL-RT hasta que estudios futuros informen sobre regímenes más efectivos. [12]
Los pacientes con DLBCL-RT han sido tratados con trasplante autólogo o alogénico de células madre hematopoyéticas . En estos procedimientos, las células madre hematopoyéticas se aíslan del paciente para un trasplante autólogo o de un donante para un trasplante alogénico. Luego, los pacientes son tratados con un "régimen de terapia de ablación", es decir, quimioterapia de dosis alta con o sin inmunoterapia y radioterapia para erradicar o al menos detener o reducir el crecimiento adicional de sus linfocitos B malignos. Después de esta terapia, a los pacientes se les infunden sus propias células madre hematopoyéticas o las del donante. Un estudio informó una tasa de supervivencia a 3 años del 36% y otro informó un tiempo medio de supervivencia libre de progresión (es decir, tiempo en que la enfermedad no empeora) de 11,2 meses con un tiempo medio de supervivencia general que no se alcanzó después de 54 meses de seguimiento. [26] Un metaanálisis de 4 estudios previos informó que 72 individuos que recibieron trasplante de células madre hematopoyéticas alogénicas (AHSCT) para RT (casi todos los casos fueron DLBCL-RT) lograron una tasa de respuesta general (porcentaje de pacientes que mostraron una disminución de su enfermedad) del 79%, una tasa de respuesta completa (porcentaje de pacientes que mostraron una desaparición aparente de la enfermedad) del 33% y tasas de supervivencia a los 2 y 5 años del 46 y el 35%, respectivamente. Dado que el tiempo de supervivencia promedio general en muchos estudios había sido inferior a 10 meses para los individuos no tratados con AHSCT, el estudio concluyó que el AHSCT es una opción de tratamiento razonable para los individuos en forma cuya enfermedad respondió a la terapia de ablación. [27] Sin embargo, estos estudios, [27] así como otros estudios sobre trasplante homólogo y/o autólogo para DLBCL-RT, seleccionaron individuos para el trasplante en función de sus respuestas parciales o completas a la terapia de ablación [26] y a menudo eligen solo pacientes que estaban física y mentalmente en mejores condiciones para recibir el trasplante: en un estudio, solo 20 de 148 individuos con DLBCL-RT fueron considerados elegibles para el trasplante. [1] Se necesitan más estudios, preferiblemente ensayos controlados aleatorizados, para determinar si este régimen de tratamiento mejora el resultado de estos pacientes con DLBCL-RT altamente seleccionados.
Históricamente, los casos de HL-RT se trataban típicamente con regímenes dirigidos contra CLL/SLL u otras neoplasias malignas, pero no aquellos utilizados para tratar linfomas de Hodgkin no debidos a RT, es decir, HL-no RT. Los tiempos de supervivencia general promedio en individuos tratados con estos regímenes variaron entre 0,8 y 3,9 años. [28] Actualmente, HL-RT se trata con regímenes de quimioterapia como ABVD (es decir, adriamicina , bleomicina , vinblastina y dacarbazina ) que se utilizan para tratar HL-no RT. En un estudio multicéntrico, 62 individuos con HL-RT fueron tratados con ABVD o un régimen basado en AVD. Estos individuos tuvieron una supervivencia general promedio de 13,2 años, un tiempo similar al observado en la mayoría de los subtipos de HL-no RT cuando se emparejaron por edad del paciente en el momento del tratamiento. El trasplante de células madre hematopoyéticas en 7 de estos individuos no mejoró sus tiempos de supervivencia general promedio. [28] Con base en este resultado, un estudio concluyó que el trasplante de células madre administrado como terapia de consolidación (es decir, terapia administrada para mejorar los beneficios de la terapia anterior) no se recomienda para tratar HL-RT. [1] En un estudio de 8 individuos con HL-RT tratados con BEACOPP (2 casos), ABVD (1 caso) u otros regímenes (5 casos) dirigidos contra HL-no RT, el tiempo de supervivencia general medio fue de 7 años. [29] Un estudio de revisión retrospectiva de casos de HL-RT tipo 1 (que tienen un pronóstico peor que el de HL-RT tipo 2) encontró que los individuos que recibieron regímenes de terapia dirigidos contra HL-no RT tuvieron un tiempo de supervivencia general medio de 57 meses, significativamente más alto que aquellos tratados con regímenes utilizados para tratar LLC/CSS (tiempo de supervivencia general medio de 8,4 meses). [21] Actualmente, los regímenes, particularmente ABVD, utilizados para tratar HL-no RT son el estándar de atención para tratar HL-RT. [1] [28]