Mutación

Alteración en la secuencia de nucleótidos de un genoma.

Un tulipán rojo que exhibe un pétalo parcialmente amarillo debido a una mutación en sus genes.

Mutación con doble floración en la Reserva Natural Langheck cerca de Nittel , Alemania

En biología , una mutación es una alteración en la secuencia de ácido nucleico del genoma de un organismo , virus o ADN extracromosómico . ^[1] Los genomas virales contienen ADN o ARN . Las mutaciones resultan de errores durante la replicación viral o del ADN , mitosis o meiosis u otros tipos de daño al ADN (como los dímeros de pirimidina causados ​​por la exposición a la radiación ultravioleta ), que luego pueden sufrir una reparación propensa a errores (especialmente la unión de extremos mediada por microhomología ). , ^[2] causar un error durante otras formas de reparación, ^{[3] [4]} o causar un error durante la replicación ( síntesis de translesión ). Las mutaciones también pueden resultar de la inserción o eliminación de segmentos de ADN debido a elementos genéticos móviles . ^{[5] [6] [7]}

Las mutaciones pueden producir o no cambios detectables en las características observables ( fenotipo ) de un organismo. Las mutaciones desempeñan un papel en procesos biológicos tanto normales como anormales, incluidos: la evolución , el cáncer y el desarrollo del sistema inmunológico , incluida la diversidad de las uniones . La mutación es la fuente última de toda variación genética , proporcionando la materia prima sobre la que pueden actuar fuerzas evolutivas como la selección natural .

La mutación puede dar lugar a muchos tipos diferentes de cambios en las secuencias. Las mutaciones en los genes pueden no tener ningún efecto, alterar el producto de un gen o impedir que el gen funcione adecuada o completamente. Las mutaciones también pueden ocurrir en regiones no genéticas . Un estudio de 2007 sobre variaciones genéticas entre diferentes especies de Drosophila sugirió que, si una mutación cambia una proteína producida por un gen, es probable que el resultado sea dañino; se estima que el 70% de los polimorfismos de aminoácidos tienen efectos dañinos, y el resto ser neutral o marginalmente beneficioso. ^[8] Debido a los efectos dañinos que las mutaciones pueden tener en los genes, los organismos tienen mecanismos como la reparación del ADN para prevenir o corregir mutaciones al revertir la secuencia mutada a su estado original. ^[5]

Descripción general

Las mutaciones pueden implicar la duplicación de grandes secciones de ADN, generalmente mediante recombinación genética . ^[9] Estas duplicaciones son una fuente importante de materia prima para la evolución de nuevos genes, con decenas a cientos de genes duplicados en genomas animales cada millón de años. ^[10] La mayoría de los genes pertenecen a familias de genes más grandes de ascendencia compartida, detectables por su homología de secuencia . ^[11] Los genes nuevos se producen mediante varios métodos, comúnmente mediante la duplicación y mutación de un gen ancestral, o recombinando partes de diferentes genes para formar nuevas combinaciones con nuevas funciones. ^{[12] [13]}

Aquí, los dominios proteicos actúan como módulos, cada uno con una función particular e independiente, que pueden mezclarse para producir genes que codifican nuevas proteínas con propiedades novedosas. ^[14] Por ejemplo, el ojo humano utiliza cuatro genes para crear estructuras que detectan la luz: tres para la visión de los conos o los colores y uno para los bastones o la visión nocturna; los cuatro surgieron de un único gen ancestral. ^[15] Otra ventaja de duplicar un gen (o incluso un genoma completo) es que esto aumenta la redundancia de ingeniería ; esto permite que un gen del par adquiera una nueva función mientras que la otra copia realiza la función original. ^{[16] [17]} Otros tipos de mutación ocasionalmente crean nuevos genes a partir de ADN que previamente no codificaba . ^{[18] [19]}

Los cambios en el número de cromosomas pueden implicar mutaciones aún mayores, donde segmentos del ADN dentro de los cromosomas se rompen y luego se reorganizan. Por ejemplo, en Homininae , dos cromosomas se fusionan para producir el cromosoma 2 humano ; esta fusión no ocurrió en el linaje de los otros simios , y conservan estos cromosomas separados. ^[20] En la evolución, el papel más importante de tales reordenamientos cromosómicos puede ser acelerar la divergencia de una población en nuevas especies al hacer que las poblaciones sean menos propensas a cruzarse, preservando así las diferencias genéticas entre estas poblaciones. ^[21]

Las secuencias de ADN que pueden moverse por el genoma, como los transposones , constituyen una fracción importante del material genético de plantas y animales y pueden haber sido importantes en la evolución de los genomas. ^[22] Por ejemplo, más de un millón de copias de la secuencia Alu están presentes en el genoma humano , y estas secuencias ahora han sido reclutadas para realizar funciones tales como la regulación de la expresión genética . ^[23] Otro efecto de estas secuencias de ADN móviles es que cuando se mueven dentro de un genoma, pueden mutar o eliminar genes existentes y, por lo tanto, producir diversidad genética. ^[6]

Las mutaciones no letales se acumulan dentro del acervo genético y aumentan la cantidad de variación genética. ^[24] La abundancia de algunos cambios genéticos dentro del acervo genético puede reducirse mediante selección natural , mientras que otras mutaciones "más favorables" pueden acumularse y dar lugar a cambios adaptativos.

Prodryas persephone , unamariposa del Eoceno tardío

Por ejemplo, una mariposa puede producir descendencia con nuevas mutaciones. La mayoría de estas mutaciones no tendrán ningún efecto; pero se podría cambiar el color de una de las crías de la mariposa, haciendo que sea más difícil (o más fácil) que los depredadores la vean. Si este cambio de color es ventajoso, las posibilidades de que esta mariposa sobreviva y produzca su propia descendencia son un poco mejores y, con el tiempo, la cantidad de mariposas con esta mutación puede formar un porcentaje mayor de la población.

Las mutaciones neutras se definen como mutaciones cuyos efectos no influyen en la aptitud de un individuo. Estos pueden aumentar en frecuencia con el tiempo debido a la deriva genética . Se cree que la inmensa mayoría de las mutaciones no tienen ningún efecto significativo sobre la aptitud de un organismo. ^{[25] [26]} Además, los mecanismos de reparación del ADN pueden reparar la mayoría de los cambios antes de que se conviertan en mutaciones permanentes, y muchos organismos tienen mecanismos para eliminar células somáticas que de otro modo estarían permanentemente mutadas .

Las mutaciones beneficiosas pueden mejorar el éxito reproductivo. ^{[27] [28]}

Causas

Cuatro clases de mutaciones son (1) mutaciones espontáneas (desintegración molecular), (2) mutaciones debidas a una replicación propensa a errores que evita daños naturales en el ADN (también llamada síntesis de translesión propensa a errores), (3) errores introducidos durante la reparación del ADN, y (4) mutaciones inducidas causadas por mutágenos . Los científicos también pueden introducir deliberadamente secuencias mutantes mediante la manipulación del ADN con fines de experimentación científica.

Un estudio de 2017 afirmó que el 66% de las mutaciones que causan cáncer son aleatorias, el 29% se deben al medio ambiente (la población estudiada abarcó 69 países) y el 5% son hereditarias. ^[29]

En promedio, los seres humanos transmiten 60 nuevas mutaciones a sus hijos, pero los padres transmiten más mutaciones dependiendo de su edad y cada año agregan dos nuevas mutaciones a un niño. ^[30]

Mutación espontánea

Las mutaciones espontáneas ocurren con una probabilidad distinta de cero incluso en una célula sana y no contaminada. Se estima que el daño oxidativo natural del ADN ocurre 10.000 veces por célula por día en humanos y 100.000 veces por célula por día en ratas . ^[31] Las mutaciones espontáneas se pueden caracterizar por el cambio específico: ^[32]

• Tautomerismo : una base se cambia mediante el reposicionamiento de un átomo de hidrógeno , lo que altera el patrón de enlace de hidrógeno de esa base, lo que resulta en un emparejamiento de bases incorrecto durante la replicación. ^[33] Los resultados teóricos sugieren que la tunelización de protones es un factor importante en la creación espontánea de tautómeros de GC . ^[34]
• Despurinación : pérdida de una base purínica (A o G) para formar un sitio apurínico ( sitio AP ).
• Deaminación : la hidrólisis cambia una base normal a una base atípica que contiene un grupo ceto en lugar del grupo amina original . Los ejemplos incluyen C → U y A → HX ( hipoxantina ), que pueden corregirse mediante mecanismos de reparación del ADN; y 5MeC ( 5-metilcitosina ) → T, que es menos probable que se detecte como una mutación porque la timina es una base normal del ADN.
• Error de emparejamiento de la hebra deslizada : desnaturalización de la nueva hebra de la plantilla durante la replicación, seguida de renaturalización en un lugar diferente ("deslizamiento"). Esto puede dar lugar a inserciones o eliminaciones.

Omisión de replicación propensa a errores

Cada vez hay más pruebas de que la mayoría de las mutaciones que surgen espontáneamente se deben a una replicación propensa a errores ( síntesis de translesión ) después de un daño en el ADN en la cadena plantilla. En ratones , la mayoría de las mutaciones son causadas por síntesis de translesión. ^[35] Asimismo, en levadura , Kunz et al. ^[36] encontraron que más del 60% de las sustituciones y eliminaciones espontáneas de un solo par de bases fueron causadas por la síntesis de translesiones.

Errores introducidos durante la reparación del ADN.

Aunque las roturas de doble hebra que se producen de forma natural se producen con una frecuencia relativamente baja en el ADN, su reparación a menudo provoca mutaciones. La unión de extremos no homólogos (NHEJ) es una vía importante para reparar roturas de doble cadena. NHEJ implica la eliminación de algunos nucleótidos para permitir una alineación algo imprecisa de los dos extremos para volver a unirse, seguido de la adición de nucleótidos para llenar los espacios. Como consecuencia, NHEJ a menudo introduce mutaciones. ^[37]

Un aducto covalente entre el metabolito del benzo[ a ]pireno , el principal mutágeno del humo del tabaco , y el ADN ^[38]

mutación inducida

Las mutaciones inducidas son alteraciones en el gen después de que ha entrado en contacto con mutágenos y causas ambientales.

Las mutaciones inducidas a nivel molecular pueden ser causadas por:

• quimicos
  • Hidroxilamina
  • Análogos de bases (p. ej., bromodesoxiuridina (BrdU))
  • Agentes alquilantes (p. ej., N -etil- N -nitrosourea (ENU). Estos agentes pueden mutar tanto el ADN replicante como el no replicante. Por el contrario, un análogo de base puede mutar el ADN sólo cuando el análogo se incorpora al ADN replicante. Cada uno de estas clases de mutágenos químicos tiene ciertos efectos que luego conducen a transiciones , transversiones o deleciones.
  • Agentes que forman aductos de ADN (p. ej., ocratoxina A ) ^[39]
  • Agentes intercalantes de ADN (p. ej., bromuro de etidio )
  • reticulantes de ADN
  • Daño oxidativo
  • El ácido nitroso convierte los grupos amina en A y C en grupos diazo , alterando sus patrones de enlaces de hidrógeno, lo que conduce a un emparejamiento de bases incorrecto durante la replicación.
• Radiación
  • Luz ultravioleta (UV) (incluida la radiación no ionizante ). Dos bases de nucleótidos en el ADN ( citosina y timina) son las más vulnerables a la radiación que puede cambiar sus propiedades. La luz ultravioleta puede inducir que las bases de pirimidina adyacentes en una cadena de ADN se unan covalentemente como un dímero de pirimidina . La radiación UV, en particular la UVA de onda más larga, también puede causar daño oxidativo al ADN . ^[40]
  • Radiación ionizante . La exposición a radiaciones ionizantes, como la radiación gamma , puede provocar una mutación, que posiblemente provoque cáncer o la muerte.

Mientras que en épocas anteriores se suponía que las mutaciones ocurrían por casualidad o inducidas por mutágenos, se han descubierto mecanismos moleculares de mutación en bacterias y en todo el árbol de la vida. Como afirma S. Rosenberg, "Estos mecanismos revelan una imagen de mutagénesis altamente regulada, regulada temporalmente por respuestas al estrés y activada cuando las células/organismos no se adaptan a sus entornos, cuando están estresados, lo que potencialmente acelera la adaptación". ^[41] Dado que son mecanismos mutagénicos autoinducidos que aumentan la tasa de adaptación de los organismos, en ocasiones han sido denominados mecanismos de mutagénesis adaptativa e incluyen la respuesta SOS en bacterias, ^[42] la recombinación intracromosómica ectópica ^[43] y otros mecanismos mutagénicos autoinducidos que aumentan la tasa de adaptación de los organismos. eventos como duplicaciones. ^[41]

Clasificación de tipos

Por efecto sobre la estructura.

Cinco tipos de mutaciones cromosómicas

Tipos de mutaciones a pequeña escala

La secuencia de un gen se puede alterar de varias maneras. ^[44] Las mutaciones genéticas tienen diversos efectos sobre la salud dependiendo de dónde ocurren y si alteran la función de las proteínas esenciales. Las mutaciones en la estructura de los genes se pueden clasificar en varios tipos.

Mutaciones a gran escala

Las mutaciones a gran escala en la estructura cromosómica incluyen:

• Las amplificaciones (o duplicaciones de genes ) o la repetición de un segmento cromosómico o la presencia de una pieza adicional de un cromosoma, una pieza rota de un cromosoma puede unirse a un cromosoma homólogo o no homólogo de modo que algunos de los genes estén presentes en más de dos dosis, lo que lleva a a múltiples copias de todas las regiones cromosómicas, aumentando la dosis de los genes ubicados dentro de ellas.
• Poliploidía , duplicación de conjuntos completos de cromosomas, que potencialmente da como resultado una población reproductora separada y una especiación .
• Eliminaciones de grandes regiones cromosómicas, lo que lleva a la pérdida de genes dentro de esas regiones.
• Mutaciones cuyo efecto es yuxtaponer fragmentos de ADN previamente separados, reuniendo potencialmente genes separados para formar genes de fusión funcionalmente distintos (p. ej., bcr-abl ).
• Cambios a gran escala en la estructura de los cromosomas llamados reordenamiento cromosómico que pueden conducir a una disminución de la aptitud pero también a la especiación en poblaciones aisladas y endogámicas. Éstas incluyen:
  • Translocaciones cromosómicas : intercambio de partes genéticas de cromosomas no homólogos.
  • Inversiones cromosómicas : invertir la orientación de un segmento cromosómico.
  • Cruce cromosómico no homólogo .
  • Deleciones intersticiales: una deleción intracromosómica que elimina un segmento de ADN de un solo cromosoma, superponiendo así genes previamente distantes. Por ejemplo, se descubrió que las células aisladas de un astrocitoma humano , un tipo de tumor cerebral, tenían una deleción cromosómica que elimina secuencias entre el gen Fusionado en el glioblastoma (FIG) y el receptor tirosina quinasa (ROS), produciendo una proteína de fusión (FIG- ROS). La proteína de fusión anormal FIG-ROS tiene actividad quinasa constitutivamente activa que provoca una transformación oncogénica (una transformación de células normales a células cancerosas).
• Pérdida de heterocigosidad : pérdida de un alelo , ya sea por una deleción o por un evento de recombinación genética, en un organismo que previamente tenía dos alelos diferentes.

Mutaciones a pequeña escala

Las mutaciones a pequeña escala afectan un gen en uno o unos pocos nucleótidos. (Si solo un nucleótido se ve afectado, se denominan mutaciones puntuales ). Las mutaciones a pequeña escala incluyen:

• Las inserciones agregan uno o más nucleótidos adicionales al ADN. Suelen ser causados ​​por elementos transponibles o errores durante la replicación de elementos repetidos. Las inserciones en la región codificante de un gen pueden alterar el empalme del ARNm ( mutación del sitio de empalme ) o causar un cambio en el marco de lectura ( marco de lectura ), los cuales pueden alterar significativamente el producto del gen . Las inserciones se pueden revertir mediante la escisión del elemento transponible.
• Las deleciones eliminan uno o más nucleótidos del ADN. Al igual que las inserciones, estas mutaciones pueden alterar el marco de lectura del gen. En general, son irreversibles: aunque exactamente la misma secuencia podría, en teoría, restaurarse mediante una inserción, es muy poco probable que existan elementos transponibles capaces de revertir una eliminación muy corta (digamos 1 o 2 bases) en cualquier ubicación o no. no existe en absoluto.
• Las mutaciones de sustitución , a menudo causadas por sustancias químicas o por un mal funcionamiento de la replicación del ADN, intercambian un único nucleótido por otro. ^[45] Estos cambios se clasifican como transiciones o transversiones. ^[46] La más común es la transición que intercambia una purina por una purina (A ↔ G) o una pirimidina por una pirimidina, (C ↔ T). Una transición puede ser causada por ácido nitroso, mal emparejamiento de bases o análogos de bases mutagénicos como BrdU. Menos común es una transversión, que intercambia una purina por una pirimidina o una pirimidina por una purina (C/T ↔ A/G). Un ejemplo de transversión es la conversión de adenina (A) en citosina (C). Las mutaciones puntuales son modificaciones de pares de bases individuales de ADN u otros pares de bases pequeños dentro de un gen. Una mutación puntual puede revertirse mediante otra mutación puntual, en la que el nucleótido vuelve a su estado original (reversión verdadera) o mediante una reversión en el segundo sitio (una mutación complementaria en otro lugar que da como resultado la recuperación de la funcionalidad del gen). Como se analiza más adelante, las mutaciones puntuales que ocurren dentro de la región codificante de proteínas de un gen pueden clasificarse como sustituciones sinónimas o no sinónimas , las últimas a su vez pueden dividirse en mutaciones sin sentido o sin sentido .

Por impacto en la secuencia de proteínas.

La estructura de un gen codificador de proteínas eucariotas . Una mutación en la región codificante de proteínas (roja) puede provocar un cambio en la secuencia de aminoácidos. Las mutaciones en otras áreas del gen pueden tener diversos efectos. Los cambios dentro de las secuencias reguladoras (amarilla y azul) pueden afectar la regulación transcripcional y traduccional de la expresión génica .

Mutaciones puntuales clasificadas por impacto en las proteínas.

Selección de mutaciones que causan enfermedades, en una tabla estándar del código genético de aminoácidos ^[47]

El efecto de una mutación en la secuencia de una proteína depende en parte de en qué parte del genoma ocurre, especialmente si es en una región codificante o no codificante . Las mutaciones en las secuencias reguladoras no codificantes de un gen, como promotores, potenciadores y silenciadores, pueden alterar los niveles de expresión genética, pero es menos probable que alteren la secuencia de la proteína. Las mutaciones dentro de los intrones y en regiones sin función biológica conocida (por ejemplo, pseudogenes , retrotransposones ) son generalmente neutrales y no tienen ningún efecto sobre el fenotipo, aunque las mutaciones de los intrones podrían alterar el producto proteico si afectan el empalme del ARNm.

Es más probable que las mutaciones que ocurren en regiones codificantes del genoma alteren el producto proteico y pueden clasificarse por su efecto en la secuencia de aminoácidos:

• Una mutación por cambio de marco es causada por la inserción o eliminación de una cantidad de nucleótidos que no es divisible por tres de una secuencia de ADN. Debido a la naturaleza triplete de la expresión génica mediante codones, la inserción o eliminación puede alterar el marco de lectura o la agrupación de los codones, dando como resultado una traducción completamente diferente a la original. ^[48] ​​Cuanto antes se produzca la eliminación o inserción en la secuencia, más alterada estará la proteína producida. (Por ejemplo, el código CCU GAC UAC CUA codifica los aminoácidos prolina, ácido aspártico, tirosina y leucina. Si se eliminara la U en CCU, la secuencia resultante sería CCG ACU ACC UAx, que en su lugar codificaría prolina, treonina, treonina y parte de otro aminoácido o quizás un codón de parada (donde la x representa el siguiente nucleótido). Por el contrario, cualquier inserción o eliminación que sea divisible uniformemente por tres se denomina mutación en marco .
• Una mutación de sustitución puntual da como resultado un cambio en un solo nucleótido y puede ser sinónima o no sinónima.
  • Una sustitución sinónima reemplaza un codón por otro codón que codifica el mismo aminoácido, de modo que la secuencia de aminoácidos producida no se modifica. Las mutaciones sinónimas ocurren debido a la naturaleza degenerada del código genético . Si esta mutación no produce ningún efecto fenotípico, entonces se llama silenciosa , pero no todas las sustituciones sinónimas son silenciosas. (También puede haber mutaciones silenciosas en nucleótidos fuera de las regiones codificantes, como los intrones, porque la secuencia exacta de nucleótidos no es tan crucial como lo es en las regiones codificantes, pero no se consideran sustituciones sinónimas).
  • Una sustitución no sinónima reemplaza un codón por otro codón que codifica un aminoácido diferente, de modo que se modifica la secuencia de aminoácidos producida. Las sustituciones no sinónimas se pueden clasificar como mutaciones sin sentido o sin sentido:
    • Una mutación sin sentido cambia un nucleótido para provocar la sustitución de un aminoácido diferente. Esto, a su vez, puede hacer que la proteína resultante no sea funcional. Estas mutaciones son responsables de enfermedades como la epidermólisis ampollosa , la anemia de células falciformes y la ELA mediada por SOD1 . ^[49] Por otro lado, si se produce una mutación sin sentido en un codón de aminoácido que da como resultado el uso de un aminoácido diferente, pero químicamente similar, entonces a veces se produce poco o ningún cambio en la proteína. Por ejemplo, un cambio de AAA a AGA codificará arginina , una molécula químicamente similar a la lisina deseada . En este último caso, la mutación tendrá poco o ningún efecto sobre el fenotipo y, por tanto, será neutral .
    • Una mutación sin sentido es una mutación puntual en una secuencia de ADN que da como resultado un codón de parada prematuro, o un codón sin sentido en el ARNm transcrito, y posiblemente un producto proteico truncado y, a menudo, no funcional. Este tipo de mutación se ha relacionado con diferentes enfermedades, como la hiperplasia suprarrenal congénita . (Ver Codón de parada ).

Por efecto sobre la función

Una mutación se convierte en un efecto sobre la función cuando la exactitud de las funciones entre una proteína mutada y su interactor directo sufre un cambio. Los interactuantes pueden ser otras proteínas, moléculas, ácidos nucleicos, etc. Hay muchas mutaciones que se incluyen en la categoría de efecto sobre la función, pero dependiendo de la especificidad del cambio se producirán las mutaciones que se enumeran a continuación. ^[50]

• Las mutaciones con pérdida de función, también llamadas mutaciones inactivadoras, dan como resultado que el producto genético tenga menos o ninguna función (quede parcial o totalmente inactivado). Cuando el alelo tiene una pérdida completa de función ( alelo nulo ), a menudo se le llama mutación amorfa o amorfa en el esquema morphs de Muller . Los fenotipos asociados con tales mutaciones suelen ser recesivos . Las excepciones son cuando el organismo es haploide o cuando la dosis reducida de un producto genético normal no es suficiente para un fenotipo normal (esto se llama haploinsuficiencia ). Una enfermedad causada por una mutación de pérdida de función es el síndrome de Gitelman y la fibrosis quística. ^[51]
• Las mutaciones de ganancia de función, también llamadas mutaciones activadoras, cambian el producto genético de tal manera que su efecto se vuelve más fuerte (activación mejorada) o incluso es reemplazado por una función diferente y anormal. Cuando se crea el nuevo alelo, un heterocigoto que contenga el alelo recién creado además del original expresará el nuevo alelo; genéticamente esto define las mutaciones como fenotipos dominantes . Varias de las transformaciones de Muller corresponden a la ganancia de función, incluida la hipermorfia (aumento de la expresión genética) y la neomorfia (función nueva).
• Las mutaciones negativas dominantes (también llamadas mutaciones antimórficas) tienen un producto genético alterado que actúa de manera antagónica al alelo de tipo salvaje. Estas mutaciones suelen dar como resultado una función molecular alterada (a menudo inactiva) y se caracterizan por un fenotipo dominante o semidominante . En humanos, se han implicado mutaciones negativas dominantes en el cáncer (p. ej., mutaciones en los genes p53 , ATM , CEBPA y PPARgamma ). El síndrome de Marfan está causado por mutaciones en el gen FBN1 , situado en el cromosoma 15 , que codifica la fibrilina-1, una glicoproteína componente de la matriz extracelular . El síndrome de Marfan también es un ejemplo de mutación negativa dominante y haploinsuficiencia.
• Las mutaciones letales provocan una rápida muerte del organismo cuando ocurren durante el desarrollo y causan reducciones significativas en la esperanza de vida de los organismos desarrollados. Un ejemplo de enfermedad causada por una mutación letal dominante es la enfermedad de Huntington .
• Las mutaciones nulas, también conocidas como mutaciones amorfas, son una forma de mutaciones con pérdida de función que inhiben por completo la función del gen. La mutación provoca una pérdida total de funcionamiento a nivel fenotípico y tampoco provoca que se forme ningún producto genético. El eczema atópico y el síndrome de dermatitis son enfermedades comunes causadas por una mutación nula del gen que activa la filagrina.
• Las mutaciones supresoras son un tipo de mutación que hace que la doble mutación aparezca normalmente. En las mutaciones supresoras, la actividad fenotípica de una mutación diferente se suprime por completo, lo que hace que la doble mutación parezca normal. Hay dos tipos de mutaciones supresoras, hay mutaciones supresoras intragénicas y extragénicas. Las mutaciones intragénicas ocurren en el gen donde ocurre la primera mutación, mientras que las mutaciones extragénicas ocurren en el gen que interactúa con el producto de la primera mutación. Una enfermedad común que resulta de este tipo de mutación es la enfermedad de Alzheimer . ^[52]
• Las mutaciones neomórficas son parte de las mutaciones de ganancia de función y se caracterizan por el control de la síntesis de nuevos productos proteicos. El gen recién sintetizado normalmente contiene una nueva expresión genética o función molecular. El resultado de la mutación neomórfica es que el gen donde ocurre la mutación tiene un cambio completo en su función. ^[53]
• Una retromutación o reversión es una mutación puntual que restaura la secuencia original y, por tanto, el fenotipo original. ^[54]

Por efecto sobre la aptitud física (mutaciones dañinas, beneficiosas y neutras)

En genética , a veces es útil clasificar las mutaciones como dañinas o beneficiosas (o neutrales ):

• Una mutación dañina o perjudicial disminuye la aptitud del organismo. Muchas, pero no todas, las mutaciones en genes esenciales son dañinas (si una mutación no cambia la secuencia de aminoácidos en una proteína esencial, en la mayoría de los casos es inofensiva).
• Una mutación beneficiosa o ventajosa aumenta la aptitud del organismo. Algunos ejemplos son las mutaciones que provocan resistencia a los antibióticos en las bacterias (que son beneficiosas para las bacterias pero normalmente no para los humanos).
• Una mutación neutra no tiene ningún efecto nocivo o beneficioso para el organismo. Estas mutaciones se producen a un ritmo constante y forman la base del reloj molecular . En la teoría neutral de la evolución molecular , las mutaciones neutrales proporcionan la deriva genética como base para la mayor parte de la variación a nivel molecular. En animales o plantas, la mayoría de las mutaciones son neutrales, dado que la gran mayoría de sus genomas no son codificantes o consisten en secuencias repetitivas que no tienen ninguna función obvia (" ADN basura "). ^[55]

Las pruebas de mutagénesis cuantitativa a gran escala , en las que se prueban miles de millones de mutaciones, invariablemente encuentran que una fracción mayor de mutaciones tiene efectos dañinos pero siempre arroja también una cantidad de mutaciones beneficiosas. Por ejemplo, en una evaluación de todas las deleciones genéticas en E. coli , el 80% de las mutaciones fueron negativas, pero el 20% fueron positivas, aunque muchas tuvieron un efecto muy pequeño sobre el crecimiento (dependiendo de la condición). ^[56] Las eliminaciones de genes implican la eliminación de genes completos, por lo que las mutaciones puntuales casi siempre tienen un efecto mucho menor. En una prueba similar en Streptococcus pneumoniae , pero esta vez con inserciones de transposones , el 76% de los mutantes de inserción se clasificaron como neutrales, el 16% tenía una aptitud significativamente reducida, pero el 6% eran ventajosos. ^[57]

Esta clasificación es obviamente relativa y algo artificial: una mutación dañina puede convertirse rápidamente en una mutación beneficiosa cuando las condiciones cambian. Además, existe un gradiente de dañino/beneficioso a neutral, ya que muchas mutaciones pueden tener efectos pequeños y en su mayoría insignificantes, pero bajo ciertas condiciones se volverán relevantes. Además, muchos rasgos están determinados por cientos de genes (o loci), de modo que cada locus tiene sólo un efecto menor. Por ejemplo, la altura humana está determinada por cientos de variantes genéticas ("mutaciones"), pero cada una de ellas tiene un efecto muy pequeño sobre la altura, ^[58] aparte del impacto de la nutrición . La altura (o el tamaño) en sí misma puede ser más o menos beneficiosa, como lo demuestra la enorme variedad de tamaños en los grupos de animales o plantas.

Distribución de efectos de aptitud (DFE)

Se han realizado intentos para inferir la distribución de los efectos de aptitud (DFE) utilizando experimentos de mutagénesis y modelos teóricos aplicados a datos de secuencias moleculares. El DFE, tal como se utiliza para determinar la abundancia relativa de diferentes tipos de mutaciones (es decir, fuertemente nocivas, casi neutrales o ventajosas), es relevante para muchas cuestiones evolutivas, como el mantenimiento de la variación genética , ^[59] la tasa de descomposición genómica , ^[60] el mantenimiento de la reproducción sexual cruzada en contraposición a la endogamia ^[61] y la evolución del sexo y la recombinación genética . ^[62] La DFE también se puede rastrear mediante el seguimiento de la asimetría de la distribución de mutaciones con efectos supuestamente graves en comparación con la distribución de mutaciones con efectos supuestamente leves o ausentes. ^[63] En resumen, el DFE juega un papel importante en la predicción de la dinámica evolutiva . ^{[64] [65]} Se han utilizado una variedad de enfoques para estudiar el DFE, incluidos métodos teóricos, experimentales y analíticos.

• Experimento de mutagénesis: el método directo para investigar el DFE es inducir mutaciones y luego medir los efectos de la aptitud mutacional, lo que ya se ha hecho en virus, bacterias , levaduras y Drosophila . Por ejemplo, la mayoría de los estudios del DFE en virus utilizaron mutagénesis dirigida al sitio para crear mutaciones puntuales y medir la aptitud relativa de cada mutante. ^{[66] [67] [68] [69]} En Escherichia coli , un estudio utilizó mutagénesis de transposones para medir directamente la idoneidad de una inserción aleatoria de un derivado de Tn10 . ^[70] En la levadura, se ha desarrollado un enfoque combinado de mutagénesis y secuenciación profunda para generar bibliotecas de mutantes sistemáticas de alta calidad y medir la aptitud en alto rendimiento. ^[71] Sin embargo, dado que muchas mutaciones tienen efectos demasiado pequeños para ser detectados ^[72] y que los experimentos de mutagénesis pueden detectar sólo mutaciones de efecto moderadamente grande; El análisis de la secuencia de ADN puede proporcionar información valiosa sobre estas mutaciones.

"La distribución de los efectos de aptitud (DFE) de las mutaciones en el virus de la estomatitis vesicular ". En este experimento, se introdujeron mutaciones aleatorias en el virus mediante mutagénesis dirigida y se comparó la aptitud de cada mutante con el tipo ancestral. Una aptitud de cero, menos de uno, uno, más de uno, respectivamente, indica que las mutaciones son letales, nocivas, neutrales y ventajosas. ^[66]

• 

  Esta figura muestra una versión simplificada de las mutaciones de pérdida de función, cambio de función, ganancia de función y conservación de función.

  Análisis de secuencias moleculares: con el rápido desarrollo de la tecnología de secuenciación de ADN , hay disponible una enorme cantidad de datos de secuencias de ADN y habrá aún más en el futuro. Se han desarrollado varios métodos para inferir el DFE a partir de datos de secuencia de ADN. ^{[73] [74] [75] [76]} Al examinar las diferencias en la secuencia de ADN dentro y entre especies, podemos inferir varias características del DFE para mutaciones neutras, nocivas y ventajosas. ^[24] Para ser específicos, el enfoque de análisis de secuencia de ADN nos permite estimar los efectos de mutaciones con efectos muy pequeños, que son difícilmente detectables mediante experimentos de mutagénesis.

Uno de los primeros estudios teóricos sobre la distribución de los efectos de la aptitud fue realizado por Motoo Kimura , un influyente genetista teórico de poblaciones . Su teoría neutral de la evolución molecular propone que la mayoría de las mutaciones nuevas serán muy nocivas y una pequeña fracción será neutral. ^{[25] [77]} Una propuesta posterior de Hiroshi Akashi propuso un modelo bimodal para el DFE, con modos centrados en mutaciones neutrales y altamente nocivas. ^[78] Ambas teorías coinciden en que la gran mayoría de las nuevas mutaciones son neutrales o nocivas y que las mutaciones ventajosas son raras, lo que ha sido respaldado por resultados experimentales. Un ejemplo es un estudio realizado sobre la DFE de mutaciones aleatorias en el virus de la estomatitis vesicular . ^[66] De todas las mutaciones, el 39,6% fueron letales, el 31,2% fueron nocivas y no letales y el 27,1% fueron neutrales. Otro ejemplo proviene de un experimento de mutagénesis de alto rendimiento con levadura. ^[71] En este experimento se demostró que el DFE general es bimodal, con un grupo de mutaciones neutras y una amplia distribución de mutaciones nocivas.

Aunque relativamente pocas mutaciones son ventajosas, aquellas que lo son desempeñan un papel importante en los cambios evolutivos. ^[79] Al igual que las mutaciones neutras, las mutaciones ventajosas débilmente seleccionadas pueden perderse debido a la deriva genética aleatoria, pero es más probable que las mutaciones ventajosas fuertemente seleccionadas se solucionen. Conocer el DFE de mutaciones ventajosas puede conducir a una mayor capacidad para predecir la dinámica evolutiva. John H. Gillespie ^[80] y H. Allen Orr han realizado trabajos teóricos sobre el DFE para mutaciones ventajosas . ^[81] Propusieron que la distribución de mutaciones ventajosas debería ser exponencial en una amplia gama de condiciones, lo que, en general, ha sido respaldado por estudios experimentales, al menos para mutaciones ventajosas fuertemente seleccionadas. ^{[82] [83] [84]}

En general, se acepta que la mayoría de las mutaciones son neutras o perjudiciales, siendo raras las mutaciones ventajosas; sin embargo, la proporción de tipos de mutaciones varía entre especies. Esto indica dos puntos importantes: primero, es probable que la proporción de mutaciones efectivamente neutrales varíe entre especies, como resultado de la dependencia del tamaño efectivo de la población ; en segundo lugar, el efecto promedio de las mutaciones nocivas varía dramáticamente entre especies. ^[24] Además, el DFE también difiere entre regiones codificantes y regiones no codificantes , y el DFE del ADN no codificante contiene mutaciones más débilmente seleccionadas. ^[24]

Por herencia

Una mutación ha provocado que esta planta de rosa musgosa produzca flores de diferentes colores. Esta es una mutación somática que también puede transmitirse en la línea germinal .

En organismos multicelulares con células reproductivas dedicadas , las mutaciones se pueden subdividir en mutaciones de la línea germinal , que pueden transmitirse a los descendientes a través de sus células reproductivas, y mutaciones somáticas (también llamadas mutaciones adquiridas), ^[85] que involucran células fuera del grupo reproductivo dedicado y que no suelen transmitirse a la descendencia.

Los organismos diploides (p. ej., los humanos) contienen dos copias de cada gen: un alelo paterno y otro materno. Según la aparición de mutaciones en cada cromosoma, podemos clasificar las mutaciones en tres tipos. Un organismo no mutado homocigoto o de tipo salvaje es aquel en el que ninguno de los alelos está mutado.

• Una mutación heterocigota es una mutación de un solo alelo.
• Una mutación homocigótica es una mutación idéntica de los alelos paterno y materno.
• Las mutaciones heterocigotas compuestas o un compuesto genético consisten en dos mutaciones diferentes en los alelos paterno y materno. ^[86]

mutación de la línea germinal

Una mutación de la línea germinal en las células reproductivas de un individuo da lugar a una mutación constitucional en la descendencia, es decir, una mutación que está presente en todas las células. Una mutación constitucional también puede ocurrir muy poco después de la fertilización , o continuar a partir de una mutación constitucional previa en uno de los padres. ^[87] Una mutación de la línea germinal se puede transmitir a través de generaciones posteriores de organismos.

La distinción entre mutaciones de línea germinal y somáticas es importante en animales que tienen una línea germinal dedicada a producir células reproductivas. Sin embargo, tiene poco valor para comprender los efectos de las mutaciones en las plantas, que carecen de una línea germinal específica. La distinción también se desdibuja en aquellos animales que se reproducen asexualmente mediante mecanismos como la gemación , porque las células que dan origen a los organismos hijos también dan lugar a la línea germinal de ese organismo.

Una nueva mutación de la línea germinal que no se hereda de ninguno de los padres se denomina mutación de novo .

Mutación somática

Un cambio en la estructura genética que no se hereda de uno de los padres y tampoco se transmite a la descendencia se denomina mutación somática . ^[85] Las mutaciones somáticas no son heredadas por la descendencia de un organismo porque no afectan la línea germinal . Sin embargo, se transmiten a toda la descendencia de una célula mutada dentro del mismo organismo durante la mitosis. Por lo tanto, una sección importante de un organismo podría portar la misma mutación. Este tipo de mutaciones suelen ser provocadas por causas ambientales, como la radiación ultravioleta o cualquier exposición a ciertas sustancias químicas nocivas, y pueden causar enfermedades como el cáncer. ^[88]

En las plantas, algunas mutaciones somáticas se pueden propagar sin necesidad de producir semillas, por ejemplo, mediante injertos y esquejes de tallo. Este tipo de mutaciones han dado lugar a nuevos tipos de frutas, como la manzana "Delicious" y la naranja ombligo "Washington" . ^[89]

Las células somáticas humanas y de ratón tienen una tasa de mutación más de diez veces mayor que la tasa de mutación de la línea germinal para ambas especies; Los ratones tienen una tasa más alta de mutaciones somáticas y germinales por división celular que los humanos. La disparidad en la tasa de mutación entre la línea germinal y los tejidos somáticos probablemente refleja la mayor importancia del mantenimiento del genoma en la línea germinal que en el soma. ^[90]

clases especiales

• La mutación condicional es una mutación que tiene un fenotipo de tipo salvaje (o menos grave) bajo ciertas condiciones ambientales "permisivas" y un fenotipo mutante bajo ciertas condiciones "restrictivas". Por ejemplo, una mutación sensible a la temperatura puede causar la muerte celular a alta temperatura (condición restrictiva), pero podría no tener consecuencias nocivas a una temperatura más baja (condición permisiva). ^[91] Estas mutaciones no son autónomas, ya que su manifestación depende de la presencia de ciertas condiciones, a diferencia de otras mutaciones que aparecen de forma autónoma. ^[92] Las condiciones permisivas pueden ser la temperatura , ^[93] ciertas sustancias químicas, ^[94] la luz ^[94] o mutaciones en otras partes del genoma . ^[92] Mecanismos in vivo como los interruptores transcripcionales pueden crear mutaciones condicionales. Por ejemplo, la asociación del dominio de unión a esteroides puede crear un interruptor transcripcional que puede cambiar la expresión de un gen en función de la presencia de un ligando esteroide. ^[95] Las mutaciones condicionales tienen aplicaciones en la investigación, ya que permiten controlar la expresión genética. Esto es especialmente útil para estudiar enfermedades en adultos al permitir la expresión después de un cierto período de crecimiento, eliminando así el efecto nocivo de la expresión genética observado durante las etapas de desarrollo en organismos modelo. ^[94] Los sistemas de ADN recombinasa como la recombinación Cre-Lox utilizados en asociación con promotores que se activan bajo ciertas condiciones pueden generar mutaciones condicionales. La tecnología Dual Recombinase se puede utilizar para inducir múltiples mutaciones condicionales para estudiar las enfermedades que se manifiestan como resultado de mutaciones simultáneas en múltiples genes. ^[94] Se han identificado ciertas inteínas que se empalman solo a ciertas temperaturas permisivas, lo que lleva a una síntesis inadecuada de proteínas y, por lo tanto, a mutaciones de pérdida de función a otras temperaturas. ^[96] Las mutaciones condicionales también se pueden utilizar en estudios genéticos asociados con el envejecimiento, ya que la expresión puede cambiarse después de un cierto período de tiempo en la vida del organismo. ^[93]
• Los loci de rasgos cuantitativos del tiempo de replicación afectan la replicación del ADN.

Nomenclatura

Para categorizar una mutación como tal, la secuencia "normal" debe obtenerse del ADN de un organismo "normal" o "sano" (a diferencia de uno "mutante" o "enfermo"), debe identificarse y reportado; Idealmente, debería ponerse a disposición del público para una comparación sencilla nucleótido por nucleótido, y ser acordado por la comunidad científica o por un grupo de genetistas y biólogos expertos , quienes tienen la responsabilidad de establecer el estándar o el llamado "consenso". secuencia. Este paso requiere un tremendo esfuerzo científico. Una vez que se conoce la secuencia consenso, se pueden identificar, describir y clasificar las mutaciones en un genoma. El comité de la Sociedad de Variación del Genoma Humano (HGVS) ha desarrollado la nomenclatura estándar de variantes de secuencia humana, ^[97] que deberían utilizar los investigadores y los centros de diagnóstico de ADN para generar descripciones de mutaciones inequívocas. En principio, esta nomenclatura también puede utilizarse para describir mutaciones en otros organismos. La nomenclatura especifica el tipo de mutación y los cambios de bases o aminoácidos.

• Sustitución de nucleótidos (p. ej., 76A>T): el número es la posición del nucleótido desde el extremo 5'; la primera letra representa el nucleótido de tipo salvaje y la segunda letra representa el nucleótido que reemplazó al tipo salvaje. En el ejemplo dado, la adenina en la posición 76 fue reemplazada por una timina.
  • Si es necesario diferenciar entre mutaciones en el ADN genómico , el ADN mitocondrial y el ARN , se utiliza una convención simple. Por ejemplo, si la base número 100 de una secuencia de nucleótidos mutó de G a C, entonces se escribiría como g.100G>C si la mutación ocurrió en el ADN genómico, m.100G>C si la mutación ocurrió en el ADN mitocondrial, o r.100g>c si la mutación se produjo en el ARN. Tenga en cuenta que, para las mutaciones en el ARN, el código de nucleótidos se escribe en minúsculas.
• Sustitución de aminoácidos (p. ej., D111E): la primera letra es el código de una letra del aminoácido de tipo salvaje, el número es la posición del aminoácido desde el extremo N y la segunda letra es el código de una letra de el aminoácido presente en la mutación. Las mutaciones sin sentido se representan con una X para el segundo aminoácido (por ejemplo, D111X).
• Eliminación de aminoácidos (p. ej., ΔF508): la letra griega Δ ( delta ) indica una eliminación. La letra se refiere al aminoácido presente en el tipo salvaje y el número es la posición desde el extremo N del aminoácido si estuviera presente como en el tipo salvaje.

Tasas de mutación

Las tasas de mutación varían sustancialmente entre especies, y las fuerzas evolutivas que generalmente determinan la mutación son objeto de investigación en curso.

En los seres humanos , la tasa de mutación es de aproximadamente 50 a 90 mutaciones de novo por genoma por generación, es decir, cada ser humano acumula alrededor de 50 a 90 mutaciones nuevas que no estaban presentes en sus padres. Este número se ha establecido secuenciando miles de tríos humanos, es decir, dos padres y al menos un hijo. ^[98]

Los genomas de los virus de ARN se basan en ARN en lugar de ADN. El genoma viral de ARN puede ser bicatenario (como en el ADN) o monocatenario. En algunos de estos virus (como el virus de inmunodeficiencia humana monocatenario ), la replicación se produce rápidamente y no existen mecanismos para comprobar la precisión del genoma. Este proceso propenso a errores a menudo resulta en mutaciones.

La tasa de mutaciones de novo, ya sean de línea germinal o somáticas, varía entre organismos. ^[99] Los individuos dentro de la misma especie pueden incluso expresar diferentes tasas de mutación. ^[100] En general, las tasas de mutaciones de novo son bajas en comparación con las de mutaciones heredadas, lo que las clasifica como formas raras de variación genética . ^[101] Muchas observaciones de tasas de mutación de novo han asociado tasas más altas de mutación correlacionadas con la edad paterna. En los organismos que se reproducen sexualmente, la frecuencia comparativamente mayor de divisiones celulares en la línea germinal del donante de esperma de los padres lleva a la conclusión de que las tasas de mutación de novo pueden rastrearse sobre una base común. La frecuencia de error durante el proceso de replicación del ADN de la gametogénesis , especialmente amplificada en la rápida producción de espermatozoides, puede promover más oportunidades para que las mutaciones de novo se repliquen sin estar reguladas por la maquinaria de reparación del ADN. ^[102] Esta afirmación combina los efectos observados de una mayor probabilidad de mutación en la espermatogénesis rápida con cortos períodos de tiempo entre divisiones celulares que limitan la eficiencia de la maquinaria de reparación. ^[103] Las tasas de mutaciones de novo que afectan a un organismo durante su desarrollo también pueden aumentar con ciertos factores ambientales. Por ejemplo, ciertas intensidades de exposición a elementos radiactivos pueden dañar el genoma de un organismo, aumentando las tasas de mutación. En los seres humanos, la aparición de cáncer de piel durante la vida es inducida por la sobreexposición a la radiación ultravioleta que provoca mutaciones en el genoma celular y de la piel. ^[104]

Aleatoriedad de las mutaciones.

Existe una suposición generalizada de que las mutaciones son (completamente) "aleatorias" con respecto a sus consecuencias (en términos de probabilidad). Se demostró que esto era incorrecto, ya que la frecuencia de las mutaciones puede variar entre regiones del genoma, y ​​dicha reparación del ADN y los sesgos de las mutaciones se asocian con varios factores. Por ejemplo, se descubrió que regiones biológicamente importantes estaban protegidas de mutaciones y que las mutaciones beneficiosas para la planta estudiada eran más probables, es decir, la mutación "no es aleatoria de una manera que beneficia a la planta". ^{[105] [106]} Además, se ha demostrado que los experimentos anteriores que normalmente se utilizan para demostrar que las mutaciones son aleatorias con respecto a la aptitud (como la prueba de fluctuación y el revestimiento de réplicas ) solo respaldan la afirmación más débil de que esas mutaciones son aleatorias con respecto a la selectividad externa. limitaciones, no la aptitud en su conjunto. ^[107]

Causación de la enfermedad

Los cambios en el ADN causados ​​por una mutación en una región codificante del ADN pueden provocar errores en la secuencia de proteínas que pueden dar como resultado proteínas parcial o completamente no funcionales. Cada célula, para funcionar correctamente, depende de miles de proteínas para funcionar en los lugares correctos en el momento correcto. Cuando una mutación altera una proteína que desempeña un papel fundamental en el cuerpo, puede producirse una afección médica. Un estudio sobre la comparación de genes entre diferentes especies de Drosophila sugiere que si una mutación cambia una proteína, lo más probable es que la mutación sea dañina; se estima que el 70 por ciento de los polimorfismos de aminoácidos tienen efectos dañinos y el resto es neutro o neutro. débilmente beneficioso. ^[8] Algunas mutaciones alteran la secuencia de bases del ADN de un gen, pero no cambian la proteína producida por el gen. Los estudios han demostrado que sólo el 7% de las mutaciones puntuales en el ADN no codificante de la levadura son perjudiciales y el 12% en el ADN codificante son perjudiciales. El resto de mutaciones son neutras o ligeramente beneficiosas. ^[108]

Trastornos hereditarios

Si una mutación está presente en una célula germinal , puede dar lugar a una descendencia que porta la mutación en todas sus células. Este es el caso de las enfermedades hereditarias. En particular, si hay una mutación en un gen de reparación del ADN dentro de una célula germinal, los humanos que portan dichas mutaciones de la línea germinal pueden tener un mayor riesgo de cáncer. En el artículo Trastorno por deficiencia de reparación del ADN se proporciona una lista de 34 de estas mutaciones de la línea germinal . Un ejemplo de uno es el albinismo , una mutación que se produce en el gen OCA1 u OCA2 . Las personas con este trastorno son más propensas a muchos tipos de cáncer, otros trastornos y tienen problemas de visión.

El daño del ADN puede provocar un error cuando se replica el ADN, y este error de replicación puede provocar una mutación genética que, a su vez, podría provocar un trastorno genético. Los daños al ADN son reparados por el sistema de reparación del ADN de la célula. Cada célula tiene una serie de vías a través de las cuales las enzimas reconocen y reparan daños en el ADN. Debido a que el ADN puede dañarse de muchas maneras, el proceso de reparación del ADN es una forma importante en la que el cuerpo se protege de las enfermedades. Una vez que el daño del ADN ha dado lugar a una mutación, ésta no se puede reparar.

Papel en la carcinogénesis

Por otro lado, puede ocurrir una mutación en una célula somática de un organismo. Estas mutaciones estarán presentes en todos los descendientes de esta célula dentro del mismo organismo. La acumulación de ciertas mutaciones a lo largo de generaciones de células somáticas es parte de la causa de la transformación maligna , de célula normal a célula cancerosa. ^[109]

Las células con mutaciones heterocigotas con pérdida de función (una copia buena del gen y una copia mutada) pueden funcionar normalmente con la copia no mutada hasta que la copia buena haya mutado somáticamente de forma espontánea. Este tipo de mutación ocurre a menudo en organismos vivos, pero es difícil medir la tasa. Medir esta tasa es importante para predecir la tasa a la que las personas pueden desarrollar cáncer. ^[110]

Las mutaciones puntuales pueden surgir de mutaciones espontáneas que ocurren durante la replicación del ADN. La tasa de mutación puede verse incrementada por mutágenos. Los mutágenos pueden ser físicos, como la radiación de los rayos ultravioleta , los rayos X o el calor extremo, o químicos (moléculas que colocan mal los pares de bases o alteran la forma helicoidal del ADN). Los mutágenos asociados con el cáncer a menudo se estudian para aprender sobre el cáncer y su prevención.

Mutaciones beneficiosas

Aunque las mutaciones que provocan cambios en las secuencias de proteínas pueden ser perjudiciales para un organismo, en ocasiones el efecto puede ser positivo en un entorno determinado. En este caso, la mutación puede permitir que el organismo mutante resista tensiones ambientales particulares mejor que los organismos de tipo salvaje, o se reproduzca más rápidamente. En estos casos una mutación tenderá a volverse más común en una población mediante selección natural. Los ejemplos incluyen los siguientes:

Resistencia al VIH : una deleción específica de 32 pares de bases en el CCR5 humano ( CCR5-Δ32 ) confiere resistencia al VIH a los homocigotos y retrasa la aparición del SIDA en los heterocigotos. ^[111] Una posible explicación de la etiología de la frecuencia relativamente alta de CCR5-Δ32 en la población europea es que confirió resistencia a la peste bubónica en la Europa de mediados del siglo XIV . Las personas con esta mutación tenían más probabilidades de sobrevivir a la infección; así aumentó su frecuencia en la población. ^[112] Esta teoría podría explicar por qué esta mutación no se encuentra en el sur de África , que permaneció intacta por la peste bubónica. Una teoría más reciente sugiere que la presión selectiva sobre la mutación CCR5 Delta 32 fue causada por la viruela en lugar de por la peste bubónica. ^[113]

Resistencia a la malaria : un ejemplo de mutación dañina es la anemia falciforme , un trastorno sanguíneo en el que el cuerpo produce un tipo anormal de hemoglobina, una sustancia que transporta oxígeno, en los glóbulos rojos . Un tercio de todos los habitantes indígenas del África subsahariana son portadores del alelo porque, en zonas donde la malaria es común, tener un solo alelo de células falciformes ( rasgo de células falciformes ) tiene un valor de supervivencia para sobrevivir . ^[114] Aquellos con solo uno de los dos alelos de la anemia falciforme son más resistentes a la malaria, ya que la infestación de la malaria Plasmodium se detiene mediante la formación de células falciformes que infesta.

Resistencia a los antibióticos : Prácticamente todas las bacterias desarrollan resistencia a los antibióticos cuando se exponen a antibióticos. De hecho, las poblaciones bacterianas ya tienen mutaciones que se seleccionan mediante la selección de antibióticos. ^[115] Obviamente, tales mutaciones solo son beneficiosas para las bacterias, pero no para las personas infectadas.

Persistencia de la lactasa . Una mutación permitió a los humanos expresar la enzima lactasa después de ser destetados naturalmente de la leche materna, lo que permitió a los adultos digerir la lactosa , que es probablemente una de las mutaciones más beneficiosas en la evolución humana reciente . ^[116]

Mutaciones priónicas

Los priones son proteínas y no contienen material genético. Sin embargo, se ha demostrado que la replicación de priones está sujeta a mutación y selección natural al igual que otras formas de replicación. ^[117] El gen humano PRNP codifica la principal proteína priónica, PrP, y está sujeto a mutaciones que pueden dar lugar a priones que causan enfermedades.

Papel en la evolución

Al introducir nuevas cualidades genéticas en una población de organismos, las mutaciones de novo desempeñan un papel fundamental en las fuerzas combinadas del cambio evolutivo. Sin embargo, el peso de la diversidad genética generada por el cambio mutacional a menudo se considera una fuerza evolutiva generalmente "débil". ^[100] Aunque la aparición aleatoria de mutaciones por sí sola proporciona la base para la variación genética en toda la vida orgánica, esta fuerza debe tomarse en consideración junto con todas las fuerzas evolutivas en juego. Las mutaciones espontáneas de novo como eventos cataclísmicos de especiación dependen de factores introducidos por la selección natural , el flujo genético y la deriva genética . Por ejemplo, las poblaciones más pequeñas con fuertes aportaciones mutacionales (altas tasas de mutación) son propensas a aumentos de variación genética que conducen a la especiación en generaciones futuras. Por el contrario, las poblaciones más grandes tienden a ver menores efectos de los rasgos mutados recién introducidos. En estas condiciones, las fuerzas selectivas disminuyen con el tiempo la frecuencia de los alelos mutados, que en la mayoría de los casos son perjudiciales. ^[118]

Desviaciones patógenas compensadas.

Las desviaciones patogénicas compensadas se refieren a residuos de aminoácidos en una secuencia de proteínas que son patógenos en una especie pero que son residuos de tipo salvaje en la proteína funcionalmente equivalente en otra especie. Aunque el residuo de aminoácido es patógeno en la primera especie, no lo es en la segunda especie porque su patogenicidad se compensa con una o más sustituciones de aminoácidos en la segunda especie. La mutación compensatoria puede ocurrir en la misma proteína o en otra proteína con la que interactúa. ^[119]   

Es fundamental comprender los efectos de las mutaciones compensatorias en el contexto de mutaciones perjudiciales fijas debido a la disminución de la aptitud de la población debido a la fijación. ^[120] El tamaño efectivo de la población se refiere a una población que se está reproduciendo. ^[121] Un aumento en el tamaño de esta población se ha correlacionado con una menor tasa de diversidad genética. ^[121] La posición de una población en relación con el tamaño de la población de efecto crítico es esencial para determinar el efecto que los alelos nocivos tendrán sobre la aptitud física. ^[120] Si la población está por debajo del tamaño efectivo crítico, la aptitud física disminuirá drásticamente; sin embargo, si la población está por encima del tamaño del efecto crítico, la aptitud física puede aumentar independientemente de las mutaciones nocivas debidas a los alelos compensatorios. ^[120]

Mutaciones compensatorias en el ARN.

Como la función de una molécula de ARN depende de su estructura, ^[122] la estructura de las moléculas de ARN se conserva evolutivamente. Por tanto, cualquier mutación que altere la estructura estable de las moléculas de ARN debe ser compensada por otras mutaciones compensatorias. En el contexto del ARN, la secuencia del ARN puede considerarse como "genotipo" y la estructura del ARN puede considerarse como su "fenotipo". Dado que los ARN tienen una composición relativamente más simple que las proteínas, la estructura de las moléculas de ARN se puede predecir computacionalmente con un alto grado de precisión. Debido a esta conveniencia, las mutaciones compensatorias se han estudiado en simulaciones computacionales utilizando algoritmos de plegamiento de ARN. ^{[123] [124]}

Mecanismo evolutivo de compensación.

Las mutaciones compensatorias pueden explicarse por el fenómeno genético epistasis por el cual el efecto fenotípico de una mutación depende de las mutaciones en otros loci. Si bien la epistasis se concibió originalmente en el contexto de la interacción entre diferentes genes, recientemente también se ha estudiado la epistasis intragénica. ^[125] La existencia de desviaciones patogénicas compensadas puede explicarse por una 'epistasis de signos', en la que los efectos de una mutación perjudicial pueden compensarse con la presencia de una mutación epistática en otros loci. Para una proteína determinada, se puede considerar una mutación perjudicial (D) y una mutación compensatoria (C), donde C puede estar en la misma proteína que D o en una proteína que interactúa diferente según el contexto. El efecto de aptitud de C en sí mismo podría ser neutral o algo perjudicial, de modo que todavía pueda existir en la población, y el efecto de D es perjudicial en la medida en que no pueda existir en la población. Sin embargo, cuando C y D coexisten, el efecto de aptitud combinado se vuelve neutral o positivo. ^[119] Por lo tanto, las mutaciones compensatorias pueden aportar novedad a las proteínas al forjar nuevas vías de evolución de las proteínas: permite a los individuos viajar de un pico de aptitud física a otro a través de los valles de menor aptitud física. ^[125] 

DePristo et al. 2005 esbozó dos modelos para explicar la dinámica de las desviaciones patogénicas compensatorias (DPC). ^[126] En la primera hipótesis, P es una mutación de aminoácido patógena y C es una mutación compensatoria neutra. ^[126] En estas condiciones, si la mutación patogénica surge después de una mutación compensatoria, entonces P puede fijarse en la población. ^[126] El segundo modelo de CPD establece que P y C son mutaciones nocivas que resultan en valles de aptitud cuando las mutaciones ocurren simultáneamente. ^[126] Utilizando datos disponibles públicamente, Ferrer-Costa et al. 2007 obtuvieron conjuntos de datos de mutaciones compensatorias y mutaciones patógenas humanas que se caracterizaron para determinar las causas de las EPC. ^[127] Los resultados indican que las limitaciones estructurales y la ubicación en la estructura de la proteína determinan si se producirán mutaciones compensadas. ^[127]

Evidencia experimental de mutaciones compensatorias.

experimento en bacterias

Lunzer et al. ^[128] probaron el resultado del intercambio de aminoácidos divergentes entre dos proteínas ortólogas de la isopropimalato deshidrogenasa (IMDH). Sustituyeron 168 aminoácidos en IMDH de Escherichia coli que son residuos de tipo salvaje en IMDH de Pseudomonas aeruginosa . Descubrieron que más de un tercio de estas sustituciones comprometían la actividad enzimática IMDH en el fondo genético de Escherichia coli . Esto demostró que estados de aminoácidos idénticos pueden dar lugar a diferentes estados fenotípicos dependiendo del origen genético. Corrigan et al. 2011 demostró cómo Staphylococcus aureus podía crecer normalmente sin la presencia de ácido lipoteicoico debido a mutaciones compensatorias. ^[129] Los resultados de la secuenciación del genoma completo revelaron que cuando la fosfodiesterasa cíclica-di-AMP (GdpP) se interrumpió en esta bacteria, compensó la desaparición del polímero de la pared celular, lo que resultó en un crecimiento celular normal. ^[129]

Las investigaciones han demostrado que las bacterias pueden adquirir resistencia a los medicamentos a través de mutaciones compensatorias que no impiden o tienen poco efecto sobre la aptitud física. ^[130] Investigaciones anteriores de Gagneux et al. 2006 descubrió que las cepas de M. tuberculosis cultivadas en laboratorio con resistencia a la rifampicina tienen una aptitud reducida; sin embargo, las cepas clínicas resistentes a los medicamentos de esta bacteria patógena no tienen una aptitud reducida. ^[131] Comas y otros. 2012 utilizó comparaciones del genoma completo entre cepas clínicas y mutantes derivados de laboratorio para determinar el papel y la contribución de las mutaciones compensatorias en la resistencia a los medicamentos a la rifampicina. ^[130] El análisis del genoma revela que las cepas resistentes a la rifampicina tienen una mutación en rpoA y rpoC. ^[130] Un estudio similar investigó la aptitud bacteriana asociada con mutaciones compensatorias en Escherichia coli resistente a la rifampicina. ^[132] Los resultados obtenidos de este estudio demuestran que la resistencia a los medicamentos está relacionada con la aptitud bacteriana, ya que los costos más altos de aptitud están relacionados con mayores errores de transcripción. ^[132]

experimento en virus

Gong et al. ^[133] recopilaron datos genotípicos obtenidos de la nucleoproteína de la influenza de diferentes líneas de tiempo y los ordenaron temporalmente según su momento de origen. Luego aislaron 39 sustituciones de aminoácidos que ocurrieron en diferentes líneas de tiempo y las sustituyeron en un trasfondo genético que se aproximaba al genotipo ancestral. Descubrieron que 3 de las 39 sustituciones redujeron significativamente la idoneidad del origen ancestral. Las mutaciones compensatorias son mutaciones nuevas que surgen y tienen un impacto positivo o neutral en la aptitud de una población. ^[134] Investigaciones anteriores han demostrado que las poblaciones pueden compensar mutaciones perjudiciales. ^{[119] [134] [135]} Burch y Chao probaron el modelo geométrico de evolución adaptativa de Fisher probando si el bacteriófago φ6 evoluciona en pequeños pasos. ^[136] Sus resultados mostraron que la aptitud del bacteriófago φ6 disminuyó rápidamente y se recuperó en pequeños pasos. ^[136] Se ha demostrado que las nucleoproteínas virales evitan los linfocitos T citotóxicos (CTL) mediante sustituciones de arginina por glicina. ^[137] Estas mutaciones de sustitución afectan la aptitud de las nucleoproteínas virales; sin embargo, las comutaciones compensatorias impiden la disminución de la aptitud y ayudan al virus a evitar el reconocimiento de los CTL. ^[137] Las mutaciones pueden tener tres efectos diferentes; las mutaciones pueden tener efectos nocivos, algunas aumentan la aptitud física a través de mutaciones compensatorias y, por último, las mutaciones pueden contrarrestarse y dar como resultado mutaciones neutrales compensatorias. ^{[138] [132] [131]}

Aplicación en la evolución humana y las enfermedades.

En el genoma humano, la frecuencia y las características de las mutaciones de novo se han estudiado como factores contextuales importantes de nuestra evolución. En comparación con el genoma humano de referencia, un genoma humano típico varía aproximadamente entre 4,1 y 5,0 millones de loci, y la mayor parte de esta diversidad genética es compartida por casi el 0,5% de la población. ^[139] El genoma humano típico también contiene entre 40.000 y 200.000 variantes raras observadas en menos del 0,5% de la población que solo pueden haber ocurrido a partir de al menos una mutación de novo de la línea germinal en la historia de la evolución humana. ^[140] También se ha investigado que las mutaciones de novo desempeñan un papel crucial en la persistencia de enfermedades genéticas en humanos. Con los avances recientes en la secuenciación de próxima generación (NGS), se pueden estudiar directamente todos los tipos de mutaciones de novo dentro del genoma, cuya detección proporciona una gran comprensión de las causas de trastornos genéticos tanto raros como comunes. Actualmente, la mejor estimación de la tasa promedio de mutación del SNV de la línea germinal humana es 1,18 x 10^-8, con aproximadamente ~78 nuevas mutaciones por generación. La capacidad de realizar la secuenciación del genoma completo de padres e hijos permite comparar las tasas de mutación entre generaciones, reduciendo las posibilidades de origen de ciertos trastornos genéticos. ^[141]

Ver también

• aneuploidía
• antioxidante
• Mutación de comportamiento
• Genética del color del periquito
• DbDNV (2010)
• Deleción (genética)
• Ecogenética
• Embriología
• homeobox
• Variación somática humana
• Poliploidía
• translocación robertsoniana
• Mutagénesis marcada con firma
• Hipermutación somática
• TILLING (biología molecular)
• Expansión repetida de trinucleótidos

Referencias

1. "mutación | Aprenda ciencias en Scitable". Naturaleza . Educación en la Naturaleza . Consultado el 24 de septiembre de 2018 .
2. Sfeir A, Symington LS (noviembre de 2015). "Unión de extremos mediada por microhomología: ¿un mecanismo de supervivencia de respaldo o una vía dedicada?". Tendencias en Ciencias Bioquímicas . 40 (11): 701–714. doi :10.1016/j.tibs.2015.08.006. PMC 4638128 . PMID  26439531. 
3. Chen J, Miller BF, Furano AV (abril de 2014). "La reparación de desajustes que ocurren naturalmente puede inducir mutaciones en el ADN flanqueante". eVida . 3 : e02001. doi : 10.7554/elife.02001 . PMC 3999860 . PMID  24843013. 
4. Rodgers K, McVey M (enero de 2016). "Reparación propensa a errores de roturas de doble cadena de ADN". Revista de fisiología celular . 231 (1): 15-24. doi :10.1002/jcp.25053. PMC 4586358 . PMID  26033759. 
5. Bertram JS (diciembre de 2000). "La biología molecular del cáncer". Aspectos moleculares de la medicina . 21 (6): 167–223. doi :10.1016/S0098-2997(00)00007-8. PMID  11173079. S2CID  24155688.
6. Aminetzach YT, Macpherson JM, Petrov DA (julio de 2005). "Resistencia a pesticidas mediante truncamiento de genes adaptativos mediado por transposición en Drosophila". Ciencia . 309 (5735): 764–7. Código Bib : 2005 Ciencia... 309..764A. doi : 10.1126/ciencia.1112699. PMID  16051794. S2CID  11640993.
7. Burrus V, Waldor MK (junio de 2004). "Dar forma a genomas bacterianos con elementos integrativos y conjugativos". Investigación en Microbiología . 155 (5): 376–86. doi : 10.1016/j.resmic.2004.01.012 . PMID  15207870.
8. Sawyer SA, Parsch J, Zhang Z, Hartl DL (abril de 2007). "Prevalencia de selección positiva entre reemplazos de aminoácidos casi neutros en Drosophila". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 104 (16): 6504–10. Código Bib : 2007PNAS..104.6504S. doi : 10.1073/pnas.0701572104 . PMC 1871816 . PMID  17409186. 
9. Hastings PJ, Lupski JR , Rosenberg SM, Ira G (agosto de 2009). "Mecanismos de cambio en el número de copias de genes". Reseñas de la naturaleza. Genética . 10 (8): 551–64. doi :10.1038/nrg2593. PMC 2864001 . PMID  19597530. 
10. Carroll SB , Grenier JK, Weatherbee SD (2005). Del ADN a la diversidad: genética molecular y la evolución del diseño animal (2ª ed.). Malden, MA: Blackwell Publishing . ISBN 978-1-4051-1950-4. LCCN  2003027991. OCLC  53972564.
11. Harrison PM, Gerstein M (mayo de 2002). "Estudiar genomas a través de eones: familias de proteínas, pseudogenes y evolución del proteoma". Revista de biología molecular . 318 (5): 1155–74. doi :10.1016/S0022-2836(02)00109-2. PMID  12083509.
12. Orengo CA, Thornton JM (julio de 2005). "Familias de proteínas y su evolución: una perspectiva estructural". Revista Anual de Bioquímica . 74 : 867–900. doi : 10.1146/annurev.biochem.74.082803.133029. PMID  15954844.
13. Long M, Betrán E, Thornton K, Wang W (noviembre de 2003). "El origen de nuevos genes: destellos de jóvenes y mayores". Reseñas de la naturaleza. Genética . 4 (11): 865–75. doi :10.1038/nrg1204. PMID  14634634. S2CID  33999892.
14. Wang M, Caetano-Anollés G (enero de 2009). "La mecánica evolutiva de la organización de dominios en los proteomas y el aumento de la modularidad en el mundo de las proteínas". Estructura . 17 (1): 66–78. doi : 10.1016/j.str.2008.11.008 . PMID  19141283.
15. Bowmaker JK (mayo de 1998). "Evolución de la visión del color en vertebrados". Ojo . 12 (Parte 3b): 541–7. doi : 10.1038/ojo.1998.143 . PMID  9775215. S2CID  12851209.
16. Gregory TR , Hebert PD (abril de 1999). "La modulación del contenido del ADN: causas próximas y consecuencias últimas". Investigación del genoma . 9 (4): 317–24. doi : 10.1101/gr.9.4.317 . PMID  10207154. S2CID  16791399.
17. Hurles M (julio de 2004). "Duplicación de genes: el comercio genómico de repuestos". Más biología . 2 (7): E206. doi : 10.1371/journal.pbio.0020206 . PMC 449868 . PMID  15252449. 
18. Liu N, Okamura K, Tyler DM, Phillips MD, Chung WJ, Lai EC (octubre de 2008). "La evolución y diversificación funcional de genes de microARN animales". Investigación celular . 18 (10): 985–96. doi :10.1038/cr.2008.278. PMC 2712117 . PMID  18711447. 
19. Siepel A (octubre de 2009). "Alquimia darwiniana: genes humanos a partir de ADN no codificante". Investigación del genoma . 19 (10): 1693–5. doi :10.1101/gr.098376.109. PMC 2765273 . PMID  19797681. 
20. Zhang J, Wang X, Podlaha O (mayo de 2004). "Prueba de la hipótesis de la especiación cromosómica en humanos y chimpancés". Investigación del genoma . 14 (5): 845–51. doi :10.1101/gr.1891104. PMC 479111 . PMID  15123584. 
21. Ayala FJ , Coluzzi M (mayo de 2005). "Especiación cromosómica: humanos, Drosophila y mosquitos". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 102 (Suplemento 1): 6535–42. Código Bib : 2005PNAS..102.6535A. doi : 10.1073/pnas.0501847102 . PMC 1131864 . PMID  15851677. 
22. Hurst GD, Werren JH (agosto de 2001). "El papel de los elementos genéticos egoístas en la evolución eucariota". Naturaleza Reseñas Genética . 2 (8): 597–606. doi :10.1038/35084545. PMID  11483984. S2CID  2715605.
23. Häsler J, Strub K (noviembre de 2006). "Elementos Alu como reguladores de la expresión génica". Investigación de ácidos nucleicos . 34 (19): 5491–7. doi :10.1093/nar/gkl706. PMC 1636486 . PMID  17020921. 
24. Eyre-Walker A , Keightley PD (agosto de 2007). "La distribución de los efectos de aptitud de las nuevas mutaciones" (PDF) . Naturaleza Reseñas Genética . 8 (8): 610–8. doi :10.1038/nrg2146. PMID  17637733. S2CID  10868777. Archivado desde el original (PDF) el 4 de marzo de 2016 . Consultado el 6 de septiembre de 2010 .
25. Kimura M (1983). La teoría neutral de la evolución molecular . Cambridge, Reino Unido; Nueva York: Cambridge University Press . ISBN 978-0-521-23109-1. LCCN  82022225. OCLC  9081989.
26. Bohidar HB (enero de 2015). Fundamentos de Física de Polímeros y Biofísica Molecular. Prensa de la Universidad de Cambridge. ISBN 978-1-316-09302-3.
27. Dover GA, Darwin C (2000). Estimado Sr. Darwin: Cartas sobre la evolución de la vida y la naturaleza humana. Prensa de la Universidad de California. ISBN 9780520227903.
28. Tibayrenc M (12 de enero de 2017). Genética y Evolución de las Enfermedades Infecciosas. Elsevier. ISBN 9780128001530.
29. "El cáncer es causado en parte por la mala suerte, según un estudio". NPR.org . Archivado desde el original el 13 de julio de 2017.
30. Jha A (22 de agosto de 2012). "Los padres mayores transmiten más mutaciones genéticas, según muestra un estudio". El guardián .
31. Ames BN, Shigenaga MK, Hagen TM (septiembre de 1993). "Oxidantes, antioxidantes y las enfermedades degenerativas del envejecimiento". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 90 (17): 7915–22. Código bibliográfico : 1993PNAS...90.7915A. doi : 10.1073/pnas.90.17.7915 . PMC 47258 . PMID  8367443. 
32. Montelone BA (1998). "Mutación, mutágenos y reparación del ADN". www-personal.ksu.edu . Archivado desde el original el 26 de septiembre de 2015 . Consultado el 2 de octubre de 2015 .
33. Slocombe L, Al-Khalili JS, Sacchi M (febrero de 2021). "Efectos cuánticos y clásicos en mutaciones puntuales del ADN: tautomerismo de Watson-Crick en pares de bases AT y GC". Química Física Física Química . 23 (7): 4141–4150. Código Bib : 2021PCCP...23.4141S. doi : 10.1039/D0CP05781A . ISSN  1463-9076. PMID  33533770. S2CID  231788542.
34. Slocombe L, Sacchi M, Al-Khalili J (5 de mayo de 2022). "Un enfoque de sistemas cuánticos abiertos para la tunelización de protones en el ADN". Física de las Comunicaciones . 5 (1): 109. arXiv : 2110.00113 . Código Bib : 2022CmPhy...5..109S. doi :10.1038/s42005-022-00881-8. ISSN  2399-3650. S2CID  238253421.
35. Stuart GR, Oda Y, de Boer JG, Glickman BW (marzo de 2000). "Frecuencia de mutaciones y especificidad con la edad en hígado, vejiga y cerebro de ratones transgénicos lacI". Genética . 154 (3): 1291–300. doi :10.1093/genética/154.3.1291. PMC 1460990 . PMID  10757770. 
36. Kunz BA, Ramachandran K, Vonarx EJ (abril de 1998). "Análisis de secuencia de ADN de mutagénesis espontánea en Saccharomyces cerevisiae". Genética . 148 (4): 1491–505. doi :10.1093/genética/148.4.1491. PMC 1460101 . PMID  9560369. 
37. Lieber MR (julio de 2010). "El mecanismo de reparación de roturas del ADN de doble hebra mediante la vía de unión de extremos del ADN no homólogo". Revista Anual de Bioquímica . 79 : 181–211. doi : 10.1146/annurev.biochem.052308.093131. PMC 3079308 . PMID  20192759. 
38. Creado a partir de PDB 1JDG Archivado el 31 de diciembre de 2015 en Wayback Machine.
39. Pfohl-Leszkowicz A, Manderville RA (enero de 2007). "Ocratoxina A: una descripción general sobre la toxicidad y la carcinogenicidad en animales y humanos". Nutrición molecular e investigación de alimentos . 51 (1): 61–99. doi :10.1002/mnfr.200600137. PMID  17195275.
40. Kozmin S, Slezak G, Reynaud-Angelin A, Elie C, de Rycke Y, Boiteux S, Sage E (septiembre de 2005). "La radiación UVA es altamente mutagénica en las células que no pueden reparar la 7,8-dihidro-8-oxoguanina en Saccharomyces cerevisiae". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 102 (38): 13538–43. Código Bib : 2005PNAS..10213538K. doi : 10.1073/pnas.0504497102 . PMC 1224634 . PMID  16157879. 
41. Fitzgerald DM, Rosenberg SM (abril de 2019). "¿Qué es la mutación? Un capítulo de la serie: Cómo los microbios "ponen en peligro" la síntesis moderna". PLOS Genética . 15 (4): e1007995. doi : 10.1371/journal.pgen.1007995 . PMC 6443146 . PMID  30933985. 
42. Galhardo RS, Hastings PJ, Rosenberg SM (1 de enero de 2007). "La mutación como respuesta al estrés y regulación de la evolucionabilidad". Reseñas críticas en bioquímica y biología molecular . 42 (5): 399–435. doi :10.1080/10409230701648502. PMC 3319127 . PMID  17917874. 
43. Quinto-Alemany D, Canerina-Amaro A, Hernández-Abad LG, Machín F, Romesberg FE, Gil-Lamaignere C (31 de julio de 2012). Sturtevant J (ed.). "Las levaduras adquieren resistencia secundaria al tratamiento con fármacos antifúngicos mediante mutagénesis adaptativa". MÁS UNO . 7 (7): e42279. Código Bib : 2012PLoSO...742279Q. doi : 10.1371/journal.pone.0042279 . PMC 3409178 . PMID  22860105. 
44. Rahman N. "El impacto clínico de los cambios en la secuencia del ADN". Iniciativa Transformadora de la Medicina Genética . Archivado desde el original el 4 de agosto de 2017 . Consultado el 27 de junio de 2017 .
45. Freese E (abril de 1959). "La diferencia entre mutaciones del fago T4 espontáneas e inducidas por bases análogas". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 45 (4): 622–33. Código bibliográfico : 1959PNAS...45..622F. doi : 10.1073/pnas.45.4.622 . PMC 222607 . PMID  16590424. 
46. Freese E (junio de 1959). "El efecto mutagénico específico de los análogos de bases sobre el fago T4". Revista de biología molecular . 1 (2): 87-105. doi :10.1016/S0022-2836(59)80038-3.
47. Las referencias de la imagen se encuentran en la página de Wikimedia Commons en: Commons:Archivo:Notable mutaciones.svg#Referencias.
48. Hogan CM (12 de octubre de 2010). "Mutación". En Monosson E (ed.). Enciclopedia de la Tierra . Washington, DC: Coalición de Información Ambiental, Consejo Nacional para la Ciencia y el Medio Ambiente . OCLC  72808636. Archivado desde el original el 14 de noviembre de 2015 . Consultado el 8 de octubre de 2015 .
49. Boillée S, Vande Velde C, Cleveland DW (octubre de 2006). "ELA: una enfermedad de las neuronas motoras y sus vecinas no neuronales". Neurona . 52 (1): 39–59. CiteSeerX 10.1.1.325.7514 . doi :10.1016/j.neuron.2006.09.018. PMID  17015226. S2CID  12968143. 
50. Reva B, Antipin Y, Sander C (septiembre de 2011). "Predecir el impacto funcional de las mutaciones de proteínas: aplicación a la genómica del cáncer". Investigación de ácidos nucleicos . 39 (17): e118. doi : 10.1093/nar/gkr407. PMC 3177186 . PMID  21727090. 
51. Housden BE, Muhar M, Gemberling M, Gersbach CA, Stainier DY, Seydoux G, et al. (Enero de 2017). "Herramientas genéticas de pérdida de función para modelos animales: diferencias entre especies y plataformas". Reseñas de la naturaleza. Genética . 18 (1): 24–40. doi :10.1038/nrg.2016.118. PMC 5206767 . PMID  27795562. 
52. Eggertsson G, Adelberg EA (agosto de 1965). "Mapa de posiciones y especificidades de mutaciones supresoras en Escherichia coli K-12". Genética . 52 (2): 319–340. doi :10.1093/genética/52.2.319. PMC 1210853 . PMID  5324068. 
53. Takiar V, Ip CK, Gao M, Mills GB, Cheung LW (marzo de 2017). "Las mutaciones neomorfas crean desafíos terapéuticos en el cáncer". Oncogén . 36 (12): 1607-1618. doi :10.1038/onc.2016.312. PMC 6609160 . PMID  27841866. 
54. Ellis NA, Ciocci S, German J (febrero de 2001). "La retromutación puede producir reversión del fenotipo en las células somáticas del síndrome de Bloom". Genética Humana . 108 (2): 167–73. doi :10.1007/s004390000447. PMID  11281456. S2CID  22290041.
55. Doolittle WF, Brunet TD (diciembre de 2017). "Sobre roles causales y efectos seleccionados: nuestro genoma es mayoritariamente basura". Biología BMC . 15 (1): 116. doi : 10.1186/s12915-017-0460-9 . PMC 5718017 . PMID  29207982. 
56. Nichols RJ, Sen S, Choo YJ, Beltrao P, Zietek M, Chaba R, et al. (Enero de 2011). "Paisaje fenotípico de una célula bacteriana". Celúla . 144 (1): 143–56. doi :10.1016/j.cell.2010.11.052. PMC 3060659 . PMID  21185072. 
57. van Opijnen T, Bodi KL, Camilli A (octubre de 2009). "Tn-seq: secuenciación paralela de alto rendimiento para estudios de interacción genética y aptitud en microorganismos". Métodos de la naturaleza . 6 (10): 767–72. doi :10.1038/nmeth.1377. PMC 2957483 . PMID  19767758. 
58. Allen HL, Estrada K, Lettre G, Berndt SI, Weedon MN, Rivadeneira F, et al. (octubre de 2010). "Cientos de variantes agrupadas en loci genómicos y vías biológicas afectan la altura humana". Naturaleza . 467 (7317): 832–8. Código Bib :2010Natur.467..832L. doi : 10.1038/naturaleza09410. PMC 2955183 . PMID  20881960. 
59. Charlesworth D , Charlesworth B , Morgan MT (diciembre de 1995). "El patrón de variación molecular neutra bajo el modelo de selección de fondo". Genética . 141 (4): 1619–32. doi :10.1093/genética/141.4.1619. PMC 1206892 . PMID  8601499. 
60. Loewe L (abril de 2006). "Cuantificación de la paradoja de la descomposición genómica debida al trinquete de Muller en el ADN mitocondrial humano". Investigación genética . 87 (2): 133–59. doi : 10.1017/S0016672306008123 . PMID  16709275.
61. Bernstein H, Hopf FA, Michod RE (1987). "La base molecular de la evolución del sexo". Genética Molecular del Desarrollo . vol. 24. págs. 323–70. doi :10.1016/s0065-2660(08)60012-7. ISBN 9780120176243. PMID  3324702. {{cite book}}: |journal=ignorado ( ayuda )
62. Peck JR, Barreau G, Heath SC (abril de 1997). "Genes imperfectos, mutación de Fisher y la evolución del sexo". Genética . 145 (4): 1171–99. doi :10.1093/genética/145.4.1171. PMC 1207886 . PMID  9093868. 
63. Simcikova D, Heneberg P (diciembre de 2019). "Refinamiento de las predicciones de la medicina evolutiva basadas en evidencia clínica para las manifestaciones de enfermedades mendelianas". Informes científicos . 9 (1): 18577. Código bibliográfico : 2019NatSR...918577S. doi :10.1038/s41598-019-54976-4. PMC 6901466 . PMID  31819097. 
64. Keightley PD, Lynch M (marzo de 2003). "Hacia un modelo realista de mutaciones que afectan la aptitud". Evolución; Revista Internacional de Evolución Orgánica . 57 (3): 683–5, discusión 686–9. doi :10.1554/0014-3820(2003)057[0683:tarmom]2.0.co;2. JSTOR  3094781. PMID  12703958. S2CID  198157678.
65. Barton NH , Keightley PD (enero de 2002). "Comprensión de la variación genética cuantitativa". Naturaleza Reseñas Genética . 3 (1): 11–21. doi :10.1038/nrg700. PMID  11823787. S2CID  8934412.
66. Sanjuán R, Moya A, Elena SF (junio de 2004). "La distribución de los efectos de aptitud causados ​​por sustituciones de un solo nucleótido en un virus de ARN". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 101 (22): 8396–401. Código Bib : 2004PNAS..101.8396S. doi : 10.1073/pnas.0400146101 . PMC 420405 . PMID  15159545. 
67. Carrasco P, de la Iglesia F, Elena SF (diciembre de 2007). "Distribución de los efectos de virulencia y aptitud causados ​​por sustituciones de un solo nucleótido en el virus Tobacco Etch". Revista de Virología . 81 (23): 12979–84. doi :10.1128/JVI.00524-07. PMC 2169111 . PMID  17898073. 
68. Sanjuán R (junio de 2010). "Efectos de aptitud mutacional en virus de ARN y ADN monocatenario: patrones comunes revelados por estudios de mutagénesis dirigida al sitio". Transacciones filosóficas de la Royal Society de Londres. Serie B, Ciencias Biológicas . 365 (1548): 1975–82. doi :10.1098/rstb.2010.0063. PMC 2880115 . PMID  20478892. 
69. Peris JB, Davis P, Cuevas JM, Nebot MR, Sanjuán R (junio de 2010). "Distribución de los efectos de aptitud causados ​​por sustituciones de un solo nucleótido en el bacteriófago f1". Genética . 185 (2): 603–9. doi :10.1534/genética.110.115162. PMC 2881140 . PMID  20382832. 
70. Elena SF, Ekunwe L, Hajela N, Oden SA, Lenski RE (marzo de 1998). "Distribución de los efectos de aptitud causados ​​por mutaciones de inserción aleatoria en Escherichia coli". Genética . 102–103 (1–6): 349–58. doi :10.1023/A:1017031008316. PMID  9720287. S2CID  2267064.
71. Hietpas RT, Jensen JD, Bolon DN (mayo de 2011). "Iluminación experimental de un paisaje fitness". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 108 (19): 7896–901. Código bibliográfico : 2011PNAS..108.7896H. doi : 10.1073/pnas.1016024108 . PMC 3093508 . PMID  21464309. 
72. Davies EK, Peters AD, Keightley PD (septiembre de 1999). "Alta frecuencia de mutaciones crípticas nocivas en Caenorhabditis elegans". Ciencia . 285 (5434): 1748–51. doi : 10.1126/ciencia.285.5434.1748. PMID  10481013.
73. Loewe L, Charlesworth B (septiembre de 2006). "Inferir la distribución de los efectos mutacionales sobre la aptitud física en Drosophila". Cartas de biología . 2 (3): 426–30. doi :10.1098/rsbl.2006.0481. PMC 1686194 . PMID  17148422. 
74. Eyre-Walker A, Woolfit M, Phelps T (junio de 2006). "La distribución de los efectos de aptitud física de nuevas mutaciones nocivas de aminoácidos en humanos". Genética . 173 (2): 891–900. doi :10.1534/genética.106.057570. PMC 1526495 . PMID  16547091. 
75. Sawyer SA, Kulathinal RJ, Bustamante CD , Hartl DL (agosto de 2003). "El análisis bayesiano sugiere que la mayoría de los reemplazos de aminoácidos en Drosophila están impulsados ​​por una selección positiva". Revista de evolución molecular . 57 (1): S154–64. Código Bib : 2003JMolE..57S.154S. CiteSeerX 10.1.1.78.65 . doi :10.1007/s00239-003-0022-3. PMID  15008412. S2CID  18051307. 
76. Piganeau G, Eyre-Walker A (septiembre de 2003). "Estimación de la distribución de los efectos de la aptitud a partir de datos de secuencia de ADN: implicaciones para el reloj molecular". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 100 (18): 10335–40. Código Bib : 2003PNAS..10010335P. doi : 10.1073/pnas.1833064100 . PMC 193562 . PMID  12925735. 
77. Kimura M (febrero de 1968). "Tasa de evolución a nivel molecular". Naturaleza . 217 (5129): 624–6. Código Bib :1968Natur.217..624K. doi :10.1038/217624a0. PMID  5637732. S2CID  4161261.
78. Akashi H (septiembre de 1999). "Variación de la secuencia de ADN dentro y entre especies y la 'huella' de la selección natural". Gen. _ 238 (1): 39–51. doi :10.1016/S0378-1119(99)00294-2. PMID  10570982.
79. Eyre-Walker A (octubre de 2006). "La tasa genómica de evolución adaptativa". Tendencias en ecología y evolución . 21 (10): 569–75. doi :10.1016/j.tree.2006.06.015. PMID  16820244.
80. Gillespie JH (septiembre de 1984). "Evolución molecular sobre el panorama mutacional". Evolución . 38 (5): 1116-1129. doi :10.2307/2408444. JSTOR  2408444. PMID  28555784.
81. Orr HA (abril de 2003). "La distribución de los efectos de la aptitud entre mutaciones beneficiosas". Genética . 163 (4): 1519–26. doi :10.1093/genética/163.4.1519. PMC 1462510 . PMID  12702694. 
82. Kassen R, Bataillon T (abril de 2006). "Distribución de los efectos de aptitud entre mutaciones beneficiosas antes de la selección en poblaciones experimentales de bacterias". Genética de la Naturaleza . 38 (4): 484–8. doi :10.1038/ng1751. PMID  16550173. S2CID  6954765.
83. Rokyta DR, Joyce P, Caudle SB, Wichman HA (abril de 2005). "Una prueba empírica del modelo de adaptación del paisaje mutacional utilizando un virus de ADN monocatenario". Genética de la Naturaleza . 37 (4): 441–4. doi :10.1038/ng1535. PMID  15778707. S2CID  20296781.
84. Imhof M, Schlotterer C (enero de 2001). "Efectos de aptitud física de mutaciones ventajosas en poblaciones de Escherichia coli en evolución". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 98 (3): 1113–7. Código Bib : 2001PNAS...98.1113I. doi : 10.1073/pnas.98.3.1113 . PMC 14717 . PMID  11158603. 
85. "Mutación genética de células somáticas". Diccionario del genoma . Atenas, Grecia: Asociados en tecnología de la información. 30 de junio de 2007. Archivado desde el original el 24 de febrero de 2010 . Consultado el 6 de junio de 2010 .
86. "Heterocigoto compuesto". Términos médicos . Nueva York: WebMD . 14 de junio de 2012. Archivado desde el original el 4 de marzo de 2016 . Consultado el 9 de octubre de 2015 .
87. "Genética RB1". Fondo de cáncer de ojo de Daisy . Oxford, Reino Unido. Archivado desde el original el 26 de noviembre de 2011 . Consultado el 9 de octubre de 2015 .
88. "mutación somática | genética". Enciclopedia Británica . Archivado desde el original el 31 de marzo de 2017 . Consultado el 31 de marzo de 2017 .
89. Hartl L, Jones EW (1998). Principios y análisis de la genética . Sudbury, Massachusetts: Editores Jones y Bartlett. págs.556. ISBN 978-0-7637-0489-6.
90. Milholland B, Dong X, Zhang L, Hao X, Suh Y, Vijg J (mayo de 2017). "Diferencias entre las tasas de mutación somática y de la línea germinal en humanos y ratones". Comunicaciones de la naturaleza . 8 : 15183. Código Bib : 2017NatCo...815183M. doi : 10.1038/ncomms15183. PMC 5436103 . PMID  28485371. 
91. Alberts B (2014). Biología molecular de la célula (6 ed.). Ciencia de la guirnalda. pag. 487.ISBN _ 9780815344322.
92. Chadov BF, Fedorova NB, Chadova EV (1 de julio de 2015). "Mutaciones condicionales en Drosophila melanogaster: con motivo del 150 aniversario del informe de G. Mendel en Brünn". Investigación de mutaciones/Reseñas en investigación de mutaciones . 765 : 40–55. doi :10.1016/j.mrrev.2015.06.001. PMID  26281767.
93. Landis G, Bhole D, Lu L, Tower J (julio de 2001). "Generación de alta frecuencia de mutaciones condicionales que afectan el desarrollo y la esperanza de vida de Drosophila melanogaster". Genética . 158 (3): 1167–76. doi :10.1093/genética/158.3.1167. PMC 1461716 . PMID  11454765. Archivado desde el original el 22 de marzo de 2017 . Consultado el 21 de marzo de 2017 . 
94. Gierut JJ, Jacks TE, Haigis KM (abril de 2014). "Estrategias para lograr la mutación genética condicional en ratones". Protocolos de Cold Spring Harbor . 2014 (4): 339–49. doi : 10.1101/pdb.top069807. PMC 4142476 . PMID  24692485. 
95. Spencer DM (mayo de 1996). "Creación de mutaciones condicionales en mamíferos". Tendencias en Genética . 12 (5): 181–7. doi :10.1016/0168-9525(96)10013-5. PMID  8984733.
96. Tan G, Chen M, Foote C, Tan C (septiembre de 2009). "Las mutaciones sensibles a la temperatura son fáciles: generar mutaciones condicionales mediante el uso de intestinos sensibles a la temperatura que funcionan dentro de diferentes rangos de temperatura". Genética . 183 (1): 13–22. doi :10.1534/genética.109.104794. PMC 2746138 . PMID  19596904. 
97. den Dunnen JT, Antonarakis SE (enero de 2000). "Extensiones y sugerencias de nomenclatura de mutaciones para describir mutaciones complejas: una discusión". Mutación humana . 15 (1): 7–12. doi : 10.1002/(SICI)1098-1004(200001)15:1<7::AID-HUMU4>3.0.CO;2-N . PMID  10612815. S2CID  84706224.
98. Jónsson H, Sulem P, Kehr B, Kristmundsdottir S, Zink F, Hjartarson E, et al. (septiembre de 2017). "Influencia de los padres en mutaciones de novo de la línea germinal humana en 1.548 tríos de Islandia". Naturaleza . 549 (7673): 519–522. Código Bib :2017Natur.549..519J. doi : 10.1038/naturaleza24018. PMID  28959963. S2CID  205260431.
99. Bromham, Lindell (2009). "¿Por qué las especies varían mucho en su ritmo de evolución molecular?". Cartas de biología . 5 (3): 401–404. doi :10.1098/rsbl.2009.0136. PMC 2679939 . PMID  19364710. 
100. Loewe, Laurence; Colina, William G. (2010). "La genética poblacional de las mutaciones: buena, mala e indiferente". Transacciones filosóficas de la Royal Society de Londres. Serie B, Ciencias Biológicas . Transacciones filosóficas de la Royal Society de Londres. 365 (1544): 1153-1167. doi :10.1098/rstb.2009.0317. PMC 2871823 . PMID  20308090. 
101. Mohiuddin, Mohiuddin; Kooy, R. Frank; Pearson, Christopher E. (2022). "Mutaciones DE novo, mosaicismo genético y enfermedades genéticas". Fronteras en genética . 13 . doi : 10.3389/fgene.2022.983668 . PMC 9550265 . PMID  36226191. 
102. Mohiuddin, Mohiuddin; Kooy, R. Frank; Pearson, Christopher E. (2022). "Mutaciones de novo, mosaicismo genético y enfermedades genéticas". Fronteras en genética . 13 . doi : 10.3389/fgene.2022.983668 . PMC 9550265 . PMID  36226191. 
103. Acuña-Hidalgo, Rocío; Veltman, Joris A.; Hoischen, Alejandro (2016). "Nuevos conocimientos sobre la generación y el papel de las mutaciones de novo en la salud y la enfermedad". Biología del genoma . 17 (1): 241. doi : 10.1186/s13059-016-1110-1 . PMC 5125044 . PMID  27894357. 
104. Ikehata, Hironobu; Ono, Tetsuya (2011). "Los mecanismos de la mutagénesis UV". Revista de investigación sobre radiación . J. Radiat Res. 52 (2): 115-125. Código Bib : 2011JRadR..52..115I. doi :10.1269/jrr.10175. PMID  21436607 . Consultado el 9 de diciembre de 2023 .
105. "Un estudio desafía la teoría evolutiva de que las mutaciones del ADN son aleatorias". Universidad de California Davis . Consultado el 12 de febrero de 2022 .
106. Monroe JG, Srikant T, Carbonell-Bejerano P, Becker C, Lensink M, Expósito-Alonso M, et al. (febrero de 2022). "El sesgo de mutación refleja la selección natural en Arabidopsis thaliana". Naturaleza . 602 (7895): 101–105. Código Bib :2022Natur.602..101M. doi :10.1038/s41586-021-04269-6. PMC 8810380 . PMID  35022609. 
107. Bartlett, J. (2023). "¿Aleatorio con respecto a la aptitud física o la selección externa? Una distinción importante pero que a menudo se pasa por alto". Acta Bioteórica . 71 (2): 12. doi :10.1007/s10441-023-09464-8. PMID  36933070. S2CID  257585761.
108. Doniger SW, Kim HS, Swain D, Corcuera D, Williams M, Yang SP, Fay JC (agosto de 2008). Pritchard JK (ed.). "Un catálogo de polimorfismo neutro y nocivo en levadura". PLOS Genética . 4 (8): e1000183. doi : 10.1371/journal.pgen.1000183 . PMC 2515631 . PMID  18769710. 
109. Ionov Y, Peinado MA, Malkhosyan S, Shibata D, Perucho M (junio de 1993). "Mutaciones somáticas ubicuas en secuencias simples repetidas revelan un nuevo mecanismo para la carcinogénesis de colon". Naturaleza . 363 (6429): 558–61. Código Bib :1993Natur.363..558I. doi :10.1038/363558a0. PMID  8505985. S2CID  4254940.
110. Araten DJ, Golde DW, Zhang RH, Thaler HT, Gargiulo L, Notaro R, Luzzatto L (septiembre de 2005). "Una medida cuantitativa de la tasa de mutación somática humana". Investigación sobre el cáncer . 65 (18): 8111–7. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-04-1198 . PMID  16166284.
111. Sullivan AD, Wigginton J, Kirschner D (agosto de 2001). "La mutación del correceptor CCR5Delta32 influye en la dinámica de las epidemias de VIH y es seleccionada por el VIH". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 98 (18): 10214–9. Código bibliográfico : 2001PNAS...9810214S. doi : 10.1073/pnas.181325198 . PMC 56941 . PMID  11517319. 
112. "Misterio de la peste negra". Secretos de los muertos . Temporada 3. Episodio 2. 30 de octubre de 2002. PBS . Archivado desde el original el 12 de octubre de 2015 . Consultado el 10 de octubre de 2015 .Antecedentes del episodio.
113. Galvani AP, Slatkin M (diciembre de 2003). "Evaluación de la peste y la viruela como presiones selectivas históricas para el alelo de resistencia al VIH CCR5-Delta 32". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 100 (25): 15276–9. Código Bib : 2003PNAS..10015276G. doi : 10.1073/pnas.2435085100 . PMC 299980 . PMID  14645720. 
114. Konotey-Ahulu F. "Preguntas frecuentes [FAQ]". hozcelcell.md . Archivado desde el original el 30 de abril de 2011 . Consultado el 16 de abril de 2010 .
115. Hughes D, Andersson DI (septiembre de 2017). "Trayectorias evolutivas hacia la resistencia a los antibióticos". Revista Anual de Microbiología . 71 : 579–596. doi : 10.1146/annurev-micro-090816-093813 . PMID  28697667.
116. Ségurel L, Bon C (agosto de 2017). "Sobre la evolución de la persistencia de la lactasa en humanos". Revista Anual de Genómica y Genética Humana . 18 : 297–319. doi :10.1146/annurev-genom-091416-035340. PMID  28426286.
117. "'Las proteínas priónicas sin vida son 'capaces de evolucionar'". Salud. Noticias de la BBC . Londres. 1 de enero de 2010. Archivado desde el original el 25 de septiembre de 2015 . Consultado el 10 de octubre de 2015 .
118. Amicona, Massimo; Gordo, Isabel (2021). "Firmas moleculares de la competencia por recursos: la interferencia clonal favorece la diversificación ecológica y puede conducir a una especiación incipiente". Evolución; Revista Internacional de Evolución Orgánica . Revista internacional de evolución orgánica. 75 (11): 2641–2657. doi :10.1111/evo.14315. PMC 9292366 . PMID  34341983. 
119. Barešić, Anja; Martín, Andrew CR (1 de agosto de 2011). "Desviaciones patógenas compensadas". Conceptos biomoleculares . 2 (4): 281–292. doi : 10.1515/bmc.2011.025 . ISSN  1868-503X. PMID  25962036. S2CID  6540447.
120. Whitlock, Michael C.; Griswold, Cortland K.; Peters, Andrew D. (2003). "Compensar la crisis: el tamaño efectivo crítico de una población con mutaciones perjudiciales y compensatorias". Annales Zoologici Fennici . 40 (2): 169–183. ISSN  0003-455X. JSTOR  23736523.
121. Lanfear, Robert; Kokko, Hanna; Eyre-Walker, Adam (1 de enero de 2014). "Tamaño de la población y tasa de evolución". Tendencias en ecología y evolución . 29 (1): 33–41. doi :10.1016/j.tree.2013.09.009. ISSN  0169-5347. PMID  24148292.
122. Doudna, Jennifer A. (1 de noviembre de 2000). "Genómica estructural del ARN". Biología estructural de la naturaleza . 7 : 954–956. doi :10.1038/80729. PMID  11103998. S2CID  998448.
123. Cowperthwaite, Matthew C.; Toro, JJ; Meyers, Lauren Ancel (20 de octubre de 2006). "De mal a bien: cambios en el estado físico y el ascenso de mutaciones nocivas". PLOS Biología Computacional . 2 (10): e141. Código Bib : 2006PLSCB...2..141C. doi : 10.1371/journal.pcbi.0020141 . ISSN  1553-7358. PMC 1617134 . PMID  17054393. 
124. Cowperthwaite, Matthew C.; Meyers, Lauren Ancel (1 de diciembre de 2007). "Cómo las redes mutacionales dan forma a la evolución: lecciones de los modelos de ARN". Revisión anual de ecología, evolución y sistemática . 38 (1): 203–230. doi : 10.1146/annurev.ecolsys.38.091206.095507. ISSN  1543-592X.
125. Azbukina, Nadezhda; Zharikova, Anastasia; Ramensky, Vasily (1 de octubre de 2022). "Compensación intragénica a través de la lente del escaneo mutacional profundo". Reseñas biofísicas . 14 (5): 1161-1182. doi :10.1007/s12551-022-01005-w. ISSN  1867-2469. PMC 9636336 . PMID  36345285. 
126. DePristo, Mark A.; Weinreich, Daniel M.; Hartl, Daniel L. (septiembre de 2005). "Meandros sin sentido en el espacio de secuencia: una visión biofísica de la evolución de las proteínas". Reseñas de la naturaleza. Genética . 6 (9): 678–687. doi :10.1038/nrg1672. ISSN  1471-0056. PMID  16074985. S2CID  13236893.
127. Ferrer-Costa, Carles; Orozco, Modesto; Cruz, Xavier de la (5 de enero de 2007). "Caracterización de mutaciones compensadas en términos de propiedades estructurales y físico-químicas". Revista de biología molecular . 365 (1): 249–256. doi :10.1016/j.jmb.2006.09.053. ISSN  0022-2836. PMID  17059831.
128. Lunzer, Mark; Golding, G. Brian; Dean, Antony M. (21 de octubre de 2010). "Epistasis críptica generalizada en la evolución molecular". PLOS Genética . 6 (10): e1001162. doi : 10.1371/journal.pgen.1001162 . ISSN  1553-7404. PMC 2958800 . PMID  20975933. 
129. Corrigan, Rebecca M.; Abbott, James C.; Burhenne, Heike; Kaever, Volkhard; Gründling, Angelika (1 de septiembre de 2011). "c-di-AMP es un nuevo segundo mensajero en Staphylococcus aureus que desempeña un papel en el control del tamaño celular y el estrés de la envoltura". Más patógenos . 7 (9): e1002217. doi : 10.1371/journal.ppat.1002217 . ISSN  1553-7366. PMC 3164647 . PMID  21909268. 
130. , Iñaki; Borrell, Sonia; Roetzer, Andreas; Rosa, Graham; Malla, Bijayá; Kato-Maeda, Midori; Galagán, James; Niemann, Stefan; Gagneux, Sébastien (enero de 2012). "La secuenciación del genoma completo de cepas de Mycobacterium tuberculosis resistentes a la rifampicina identifica mutaciones compensatorias en los genes de la ARN polimerasa". Genética de la Naturaleza . 44 (1): 106–110. doi :10.1038/ng.1038. ISSN  1546-1718. PMC 3246538 . PMID  22179134. 
131. Gagneux, Sébastien; Largo, Clara Davis; Pequeño, Peter M.; Van, Tran; Schoolnik, Gary K.; Bohannan, Brendan JM (30 de junio de 2006). "El coste competitivo de la resistencia a los antibióticos en Mycobacterium tuberculosis". Ciencia . 312 (5782): 1944-1946. Código Bib : 2006 Ciencia... 312.1944G. doi : 10.1126/ciencia.1124410. ISSN  1095-9203. PMID  16809538. S2CID  7454895.
132. Reynolds, MG (diciembre de 2000). "Evolución compensatoria en Escherichia coli resistente a rifampicina". Genética . 156 (4): 1471–1481. doi :10.1093/genética/156.4.1471. ISSN  0016-6731. PMC 1461348 . PMID  11102350. 
133. Gong, Lizhi Ian; Suchard, Marc A; Bloom, Jesse D (14 de mayo de 2013). Pascual, Mercedes (ed.). "La epistasis mediada por la estabilidad limita la evolución de una proteína de la influenza". eVida . 2 : e00631. doi : 10.7554/eLife.00631 . ISSN  2050-084X. PMC 3654441 . PMID  23682315. 
134. Davis, Brad H.; Poon, Arte FY; Whitlock, Michael C. (22 de mayo de 2009). "Las mutaciones compensatorias son repetibles y agrupadas dentro de las proteínas". Actas de la Royal Society B: Ciencias Biológicas . 276 (1663): 1823–1827. doi :10.1098/rspb.2008.1846. ISSN  0962-8452. PMC 2674493 . PMID  19324785. 
135. Azbukina, Nadezhda; Zharikova, Anastasia; Ramensky, Vasily (1 de octubre de 2022). "Compensación intragénica a través de la lente del escaneo mutacional profundo". Reseñas biofísicas . 14 (5): 1161-1182. doi :10.1007/s12551-022-01005-w. ISSN  1867-2469. PMC 9636336 . PMID  36345285. 
136. Burch, Christina L; Chao, Lin (1 de marzo de 1999). "Evolución a pequeños pasos y paisajes accidentados en el virus ARN ϕ6". Genética . 151 (3): 921–927. doi :10.1093/genética/151.3.921. ISSN  1943-2631. PMC 1460516 . PMID  10049911. 
137. Rimmelzwaan, GF; Berkhoff, EGM; Nieuwkoop, Nueva Jersey; Smith, DJ; Fouchier, RAM; Osterhaus, ADMEYR 2005 (2005). "Restauración total de la aptitud viral mediante múltiples comutaciones compensatorias en la nucleoproteína de los mutantes de escape de los linfocitos T citotóxicos del virus de la influenza A". Revista de Virología General . 86 (6): 1801–1805. doi : 10.1099/vir.0.80867-0 . hdl : 1765/8466 . ISSN  1465-2099. PMID  15914859.{{cite journal}}: Mantenimiento CS1: nombres numéricos: lista de autores ( enlace )
138. Kimura, Motoo (1 de julio de 1985). "El papel de las mutaciones neutrales compensatorias en la evolución molecular". Revista de Genética . 64 (1): 7–19. doi :10.1007/BF02923549. ISSN  0973-7731. S2CID  129866.
139. Consorcio del Proyecto 1000 Genomas; et al. (2015). "Una referencia mundial para la variación genética humana". Naturaleza . 526 (7571): 68–74. Código Bib :2015Natur.526...68T. doi : 10.1038/naturaleza15393. PMC 4750478 . PMID  26432245. {{cite journal}}: Mantenimiento CS1: nombres numéricos: lista de autores ( enlace )
140. Lupski, James R.; Belmont, John W.; Boerwinkle, Eric; Gibbs, Richard A. (2011). "Genómica de clanes y la arquitectura compleja de las enfermedades humanas". Celúla . 147 (1): 32–43. doi : 10.1016/j.cell.2011.09.008. PMC 3656718 . PMID  21962505. 
141. Veltman, Joris A.; Brunner, Han G. (2012). "Mutaciones de novo en enfermedades genéticas humanas". Naturaleza Reseñas Genética . 13 (8): 565–575. doi :10.1038/nrg3241. PMID  22805709. S2CID  21702926 . Consultado el 9 de diciembre de 2023 .

enlaces externos

• Jones S , Woolfson A, Partridge L (6 de diciembre de 2007). "Mutación genética". En nuestro tiempo . BBC Radio 4 . Consultado el 18 de octubre de 2015 .
• Liou S (5 de febrero de 2011). "Todo sobre las mutaciones". ESPERANZAS . Proyecto de extensión educativa sobre la enfermedad de Huntington en Stanford . Consultado el 18 de octubre de 2015 .
• "Bases de datos de mutaciones específicas de locus". Leiden, Países Bajos: Centro médico de la Universidad de Leiden . Consultado el 18 de octubre de 2015 .
• "Bienvenido al sitio web de Mutalyzer". Leiden, Países Bajos: Centro médico de la Universidad de Leiden . Consultado el 18 de octubre de 2015 .– El sitio web de Mutalyzer .