La hemo oxigenasa , o hemo oxigenasa, ( HMOX , comúnmente abreviada como HO ) es una enzima que cataliza la degradación del hemo para producir biliverdina , ion ferroso y monóxido de carbono . [1]
Hay muchas enzimas que degradan el hemo en la naturaleza. En general, sólo las enzimas aeróbicas que degradan el hemo se denominan enzimas similares a HMOX, mientras que las enzimas anaeróbicas normalmente no están afiliadas a la familia HMOX.
La hemooxigenasa (alternativamente escrita como hemo u oxidasa) cataliza la degradación del hemo a biliverdina / bilirrubina , ion ferroso y monóxido de carbono. El genoma humano puede codificar tres isoformas de HMOX.
La degradación del hemo forma tres cromógenos distintos, como se ve en el ciclo de curación de un hematoma. Esta reacción puede ocurrir en prácticamente todas las células y plaquetas; El ejemplo clásico es el proceso de curación de una contusión , que forma diferentes cromógenos a medida que sana gradualmente: hemo (rojo), biliverdina (verde) y bilirrubina (amarilla), que es ampliamente conocida por la ictericia . [2] En general, además de compartir la funcionalidad de catabolizar el hemo, todas las isoformas de HMOX comparten una secuencia distintiva de 24 residuos que se considera esencial para la actividad enzimática. [3]
Aunque está presente en todo el cuerpo, HMOX es más activo en el bazo, lo que facilita la degradación de la hemoglobina durante el reciclaje de eritrocitos (aproximadamente el 0,8 % de la reserva de eritrocitos por día). [4]
La hemooxigenasa 1 (HMOX1, comúnmente HO-1) es un miembro de la familia de proteínas de choque térmico (HSP) identificada como HSP32 . HO-1 es una enzima de 32 kDa que contiene 288 residuos de aminoácidos codificados por el gen HMOX1 . HO-1 no es una hemoproteína ya que no contiene ningún grupo protésico hemo . [5] La actividad de HO-1 depende de la NADPH-Citocromo P450 Reductasa . [6]
HO-1 es una isoforma inducida por estrés presente en todo el cuerpo [7] con concentraciones más altas en el bazo, el hígado y los riñones, y a nivel celular se localiza principalmente en el retículo endoplásmico , aunque también se ha informado en las mitocondrias. , núcleo celular y membrana plasmática . [8] Se han descrito variaciones solubles de HO-1. HO-1 también puede servir como proteína chaperona, participar en interacciones proteína-proteína, secretarse en el espacio extracelular y participar en otras funciones celulares más allá de su actividad catalítica. [9] El HO-1 también puede generar pequeñas cantidades de subóxido de carbono . [10] Las enzimas HO-1 se degradan mediante ubiquitinación .
La enzima ha sido objeto de una extensa investigación sobre sus funciones de señalización reguladora, inmunomoduladora y crioprotectora. [11] HMOX1 es una enzima esencial. La deficiencia de HMOX1 en humanos es rara; sin embargo, se han informado varios casos que generalmente resultan en la muerte. [12]
En determinadas enfermedades, el HMOX es problemático. [13] [14] Por ejemplo, HMOX1 puede contrarrestar ciertos fármacos quimioterapéuticos para rescatar las células cancerosas de los fármacos citotóxicos, permitiendo así la progresión del cáncer. [15] Los inhibidores de HMOX1 están en desarrollo. [dieciséis]
La hemooxigenasa 2 (HMOX2 o HO-2) es una isoforma constitutiva que se expresa en condiciones homeostáticas en los testículos, el tracto gastrointestinal , las células endoteliales y el cerebro. [17] HO-2 está codificado por el gen HMOX2 . HO-2 tiene 36 kDa y comparte un 47% de similitud con la secuencia de aminoácidos de HO-1; en particular, HO-2 tiene un tramo N-terminal adicional de 20 residuos de aminoácidos. [5] A diferencia de HO-1, HO-2 es una hemoproteína que contiene motivos reguladores del hemo que contienen hemo independientemente del sitio catabólico del hemo. [3]
Mientras que la HO-1 tiene innumerables inductores, sólo se sabe que los glucocorticoides suprarrenales inducen la HO-2 [12] , mientras que otras moléculas pueden aumentar su velocidad catalítica. [9] Los opioides pueden inhibir la actividad de HMOX2. [9] Se están desarrollando muchos fármacos que activan e inhiben el HO-2. [18]
Una controvertida tercera hemo oxigenasa (HO-3) se considera catalíticamente inactiva y se ha especulado que funciona en la detección o desintoxicación del hemo. HO-3 es de 33 kDa con mayor presencia en el hígado, la próstata y los riñones. Sin embargo, los intentos de aislar HO-3 produjeron pseudogenes derivados de transcripciones de HO-2, lo que generó dudas sobre la existencia de una tercera isoforma. [9]
La hemooxigenasa se conserva en todos los reinos filogenéticos. [19] El microbioma humano contiene docenas de homólogos microbianos únicos de HMOX que utilizan muchas abreviaturas diferentes, ejemplificadas por: [9]
Una función fundamental de los sistemas HMOX procarióticos es facilitar la adquisición de hierro nutricional de un huésped eucariota . [20]
Algunas enzimas procarióticas que degradan el hemo producen productos como formaldehído en lugar de CO. Como ejemplo, ciertos patógenos como Escherichia coli O157:H7 pueden expresar la isoforma ChuW que no produce CO. Muchos patógenos son susceptibles a la toxicidad del CO, por lo que la expresión de enzimas de degradación del hemo que no producen CO evita la toxicidad autoinfligida y al mismo tiempo satisface las necesidades nutricionales de hierro. La microbiota comensal generalmente tiene tolerancia al CO ya que produce y responde a señales de CO; tras la excreción del microbio, el CO beneficia directamente al huésped o aplica presión de selección contra los patógenos, sirviendo así como moneda simbiótica. [9]
Las plantas contienen homólogos de HMOX con funciones críticas en la fisiología vegetal. [21] Aunque la clorofila es estructuralmente similar al hemo, no está claro si alguna enzima similar a HMOX es capaz de facilitar el metabolismo. [9]
Como la hemo oxigenasa es un catalizador enzimático que acelera la lenta oxidación natural del hemo, ya en 1949 se propuso la degradación oxidativa no enzimática del hemo, comúnmente denominada "oxidación acoplada". puente y conduce a la formación de biliverdina, aunque la estequiometría de la reacción es diferente. [22] El primer intento de describir HMOX en 1962 por Nakajima resultó ser una vía no enzimática. La complejidad de la vía no enzimática se ha denominado cuasienzimática o pseudoenzimática. [22] Se han propuesto una variedad de mecanismos. [22] [23]
HMOX1 es el paso limitante de la velocidad del catabolismo del hemo que depende de la NADPH-citocromo P450 reductasa y oxígeno para escindir el anillo hemo/porfirina en el puente alfa- meteno para formar biliverdina (o verdoglobina si el hemo todavía está intacto como hemoglobina). La reacción comprende tres pasos, que pueden ser: [24]
La suma de estas reacciones es:
Si el hierro se encuentra inicialmente en estado +2, la reacción podría ser:
Esta reacción puede ocurrir prácticamente en todas las células; El ejemplo clásico es la formación de una contusión , que forma diferentes cromógenos a medida que se cura gradualmente: hemo (rojo), biliverdina (verde) y bilirrubina (amarilla). En términos de mecanismos moleculares, la enzima facilita la hidroxilación intramolecular de un centro de mesocarbono en el hemo. [25]
HMOX1 es inducido por innumerables moléculas que incluyen metales pesados , estatinas , paclitaxel , rapamicina , probucol , óxido nítrico , sildenafil , monóxido de carbono , moléculas liberadoras de monóxido de carbono y ciertas porfirinas . [26]
Los inductores fitoquímicos de HO incluyen: curcumina , resveratrol , piceatannol , éster fenetílico del ácido cafeico , fumarato de dimetilo , ésteres del ácido fumárico , flavonoides , chalconas , ginkgo biloba , antrocianinas , florotaninos , carnosol , ácido rosólico y muchos otros productos naturales . [26] [27]
Los inductores endógenos incluyen i) lípidos tales como lipoxina y ácido epoxieicosatrienoico ; y ii) péptidos tales como adrenomedulina y apolipoproteína ; y iii) hemín . [26]
Los inductores de NRF2 con inducción de HO-1 aguas abajo incluyen: genisteína , 3-hidroxicumarina, ácido oleanólico , isoliquiritigenina , PEITC , trisulfuro de dialilo , oltipraz , benfotiamina , auranofina , paracetamol , nimesulida , paraquat , etoxiquina , partículas de escape diésel, sílice, nanotubos, 15- desoxi-Δ12,14 prostaglandina J2, ácido nitro-oleico, peróxido de hidrógeno y succinilacetona . [28]
HMOX1 es inhibido por ciertas porfirinas como la protoporfirina de zinc . [29]
HMOX participa en numerosas operaciones celulares. [30] [31] Los beneficios citoprotectores de HMOX han estimulado una importante investigación sobre su potencial terapéutico y farmacéutico. [32] Estos efectos no se han verificado en ensayos clínicos. [33] [8]
HMOX es la principal fuente de producción endógena de CO, [33] aunque en los últimos años se han identificado otros contribuyentes menores. El CO se forma a una velocidad de 16,4 μmol/hora en el cuerpo humano, aproximadamente el 86 % se origina a partir del grupo hemo a través de la hemo oxigenasa y aproximadamente el 14 % a partir de fuentes no hemo que incluyen: fotooxidación, peroxidación de lípidos y cetoácidos , microbioma y xenobióticos. [9] El nivel promedio de carboxihemoglobina (CO-Hb) en un no fumador está entre 0,2% y 0,85% de CO-Hb (mientras que un fumador puede tener entre 4% y 10% de CO-Hb), aunque la genética, la ubicación geográfica, la ocupación, la salud y el comportamiento son variables contribuyentes.
El reciclaje de eritrocitos en el bazo representa aproximadamente 80% de la producción endógena de CO2 derivada del hemo. El 20% restante de la producción de CO derivado del hemo se atribuye al catabolismo hepático de las hemoproteínas ( mioglobina , citocromos , catalasa , peroxidasas , guanilato ciclasa soluble , óxido nítrico sintasa ) y a la eritropoyesis ineficaz en la médula ósea . [4]
Además de ser una fuente de monóxido de carbono, el hemo es un transductor de señal fundamental involucrado en la detección de monóxido de carbono. [34] [35] Como agente de señalización, el monóxido de carbono participa en la fisiología normal y tiene beneficios terapéuticos en muchas indicaciones, como la mejora de la inflamación y la hipoxia. [33] [36] Sin embargo, sigue bajo investigación hasta qué punto HMOX está involucrado en el efecto protector del monóxido de carbono contra la hipoxia, ya que se requieren 3 equivalentes molares de oxígeno para producir monóxido de carbono a partir del catabolismo del hemo, junto con la cuestión de la biodisponibilidad del hemo. [37] e inducción lenta de HMOX1 que puede tardar varias horas (por ejemplo, la curación lenta de un hematoma). [38]
La documentación antigua sobre la bilirrubina endógena se remonta a los humores médicos escritos por Hipócrates . [39]
En la mayoría de los casos, HMOX escinde selectivamente el hemo ( protoporfirina IX de hierro ) en el puente α- metino . La bilirrubina resultante contiene el sufijo IXα para identificar la composición de su estructura indicando que su molécula original fue la protoporfirina IX escindida en la posición alfa (consulte protoporfirina IX para obtener más información sobre el sistema de nomenclatura de Fischer ). Drosophila melanogaster contiene un HMOX único que no es alfa específico, lo que resulta en la formación de biliverdina IXα, IXβ, IXδ. [5] La oxidación no enzimática del hemo tampoco es específica, lo que da como resultado la apertura del anillo en las posiciones α, β, γ o δ. [22]
La biliverdina IXα sufre una biotransformación mediante la biliverdina reductasa para formar bilirrubina IXα . [2] Los bilins desempeñan funciones importantes en todos los reinos filogenéticos. [40] [41]
El ion ferroso es una nomenclatura común utilizada en el campo HMOX para el hierro (II) que aparece en PubChem. [42] Se cree que el hierro liberado de HMOX es rápidamente secuestrado por la ferritina . Sin embargo, las especies reactivas de oxígeno generadas a través de las reacciones de Fenton o Haber-Weiss pueden permitir la señalización posterior. [43] [44]
HMOX1 fue caracterizado por primera vez por Tenhunen y Rudi Schmid al demostrar que era la enzima responsable de catalizar la biotransformación del hemo en bilirrubina. [12]
Varios laboratorios intentaron explicar la biotransformación del hemo en biliverdina, como Nakajima et al. en 1962, quien caracterizó una "heme α-metenil oxigenasa" soluble; sin embargo, los hallazgos no pudieron reproducirse y surgieron explicaciones alternativas no enzimáticas para su observación. La evidencia más temprana de biotransformación enzimática oxidativa del hemo a bilina fue demostrada por Hans Plieninger y Hans Fischer en 1942. [45] El descubrimiento de HMOX es un caso único de linaje académico, ya que Fischer fue el asesor académico de Cecil Watson , y Watson fue asesor de Rudi Schmid .
Felix Hoppe-Seyler acuñó el nombre "hemoglobina"; haem se deriva del griego que significa sangre, y globin del latín globus que significa objeto redondo (ver también: etimología de carboxihemoglobina ). La hemoglobina fue descubierta por primera vez en la década de 1840 por Friedrich Ludwig Hünefeld. [46] [47] El hemo (como hemina coordinada con cloro) fue caracterizado por Ludwik Karol Teichmann en 1853. Muchos laboratorios investigaron la transformación in vitro del hemo en bilinas a lo largo de la década de 1930, ejemplificado por el trabajo de Georg Barkan, [48] seguido de Esther. Killick , quien reconoció la presencia de monóxido de carbono para correlacionarse con la pseudohemoglobina (un término obsoleto de bilina acuñado por Barkan) en 1940. [12] Se cree que la biotransformación endógena del hemo en bilirrubina fue demostrada definitivamente con evidencia experimental por Irving London en 1950, [49] aunque la evidencia de la formación endógena de bilirrubina tiene orígenes que se remontan a varios siglos en el contexto de la ictericia con innumerables contribuciones globales (ver también: Historia de la bilirrubina ). [2] [45]
El CO se detectó en el aliento exhalado en 1869. [12] Felix Hoppe-Seyler desarrolló la primera prueba cualitativa de carboxihemoglobina y Josef von Fodor desarrolló la primera prueba analítica cuantitativa para carboxihemoglobina. [12] La primera detección reportada de CO natural en sangre humana ocurrió en 1923 por Royd Ray Sayers et al. aunque descartaron sus datos como error aleatorio. [12] Alexander Gettler confirmó que el CO tiene una presencia normal en la sangre en 1933, sin embargo, atribuyó el hallazgo a la exposición inevitable a la contaminación o tal vez derivada del microbioma humano. [9] Sjöstrand demostró más tarde en 1952 la producción de CO a partir de la descomposición de la hemoglobina. [12]
