La genética médica es la rama de la medicina que implica el diagnóstico y tratamiento de los trastornos hereditarios . La genética médica se diferencia de la genética humana en que la genética humana es un campo de investigación científica que puede aplicarse o no a la medicina, mientras que la genética médica se refiere a la aplicación de la genética a la atención médica. Por ejemplo, la investigación sobre las causas y la herencia de los trastornos genéticos se consideraría tanto dentro de la genética humana como en la genética médica, mientras que el diagnóstico, tratamiento y asesoramiento de personas con trastornos genéticos se consideraría parte de la genética médica.
Por el contrario, el estudio de fenotipos típicamente no médicos, como la genética del color de ojos, se consideraría parte de la genética humana, pero no necesariamente relevante para la genética médica (excepto en situaciones como el albinismo ). Medicina genética es un término más nuevo para la genética médica e incorpora áreas como la terapia génica , la medicina personalizada y la nueva especialidad médica que emerge rápidamente: la medicina predictiva .
La genética médica abarca muchas áreas diferentes, incluida la práctica clínica de médicos, asesores genéticos y nutricionistas, actividades de laboratorio de diagnóstico clínico e investigación sobre las causas y la herencia de los trastornos genéticos. Ejemplos de afecciones que caen dentro del alcance de la genética médica incluyen defectos congénitos y dismorfología , discapacidad intelectual , autismo , trastornos mitocondriales , displasia esquelética , trastornos del tejido conectivo , genética del cáncer y diagnóstico prenatal . La genética médica está adquiriendo cada vez más relevancia para muchas enfermedades comunes. Están comenzando a surgir superposiciones con otras especialidades médicas, a medida que avances recientes en genética están revelando etiologías de afecciones morfológicas , endocrinas , cardiovasculares , pulmonares , oftalmológicas , renales , psiquiátricas y dermatológicas . La comunidad de genética médica está cada vez más involucrada con personas que han realizado pruebas genéticas y genómicas electivas .
En cierto modo, muchos de los campos individuales de la genética médica son híbridos entre la atención clínica y la investigación. Esto se debe en parte a los recientes avances en ciencia y tecnología (por ejemplo, ver el Proyecto Genoma Humano ) que han permitido una comprensión sin precedentes de los trastornos genéticos .
La genética clínica es una especialidad médica con especial atención a los trastornos hereditarios . Las ramas de la genética clínica incluyen:
Ejemplos de síndromes genéticos que se observan comúnmente en la clínica de genética incluyen reordenamientos cromosómicos (p. ej. , síndrome de Down , síndrome de deleción 22q11.2 , síndrome de Turner , síndrome de Williams ), síndrome de X frágil , síndrome de Marfan , neurofibromatosis , enfermedad de Huntington , poliposis adenomatosa familiar y mucho mas.
En los Estados Unidos , los médicos que practican la genética clínica están acreditados por la Junta Estadounidense de Genética y Genómica Médica (ABMGG). [1] Para convertirse en un profesional certificado de Genética Clínica, un médico debe completar un mínimo de 24 meses de capacitación en un programa acreditado por la ABMGG. Las personas que deseen ser aceptadas en programas de capacitación en genética clínica deben tener un título de médico o doctorado (o su equivalente) y haber completado un mínimo de 12 meses de capacitación en un programa de residencia acreditado por ACGME en medicina interna , pediatría , obstetricia y ginecología u otras especialidades médicas. especialidad. [2]
En Australia y Nueva Zelanda , la genética clínica es un programa de formación avanzada de tres años para quienes ya tienen su título médico primario ( MBBS o MD ) y han completado con éxito la formación básica en medicina pediátrica o medicina de adultos . La formación es supervisada por el Real Colegio de Médicos de Australasia y la Asociación de Genetistas Clínicos de Australasia contribuye a la autoría del plan de estudios a través de su organización matriz, la Sociedad de Genética Humana de Australasia . [3]
La genética metabólica (o bioquímica) implica el diagnóstico y tratamiento de errores congénitos del metabolismo en los que los pacientes tienen deficiencias enzimáticas que perturban las vías bioquímicas implicadas en el metabolismo de los carbohidratos , aminoácidos y lípidos . Ejemplos de trastornos metabólicos incluyen galactosemia , enfermedad por almacenamiento de glucógeno , trastornos por almacenamiento lisosomal , acidosis metabólica , trastornos peroxisomales , fenilcetonuria y trastornos del ciclo de la urea .
La citogenética es el estudio de los cromosomas y las anomalías cromosómicas . Si bien la citogenética históricamente se basó en la microscopía para analizar los cromosomas, ahora se están utilizando ampliamente nuevas tecnologías moleculares, como la hibridación genómica comparativa de matrices . Ejemplos de anomalías cromosómicas incluyen aneuploidía , reordenamientos cromosómicos y trastornos de deleción/duplicación genómica.
La genética molecular implica el descubrimiento y pruebas de laboratorio de mutaciones en el ADN que subyacen a muchos trastornos de un solo gen . Ejemplos de trastornos de un solo gen incluyen acondroplasia , fibrosis quística , distrofia muscular de Duchenne , cáncer de mama hereditario (BRCA1/2), enfermedad de Huntington , síndrome de Marfan , síndrome de Noonan y síndrome de Rett . Las pruebas moleculares también se utilizan en el diagnóstico de síndromes que implican anomalías epigenéticas , como el síndrome de Angelman , el síndrome de Beckwith-Wiedemann , el síndrome de Prader-willi y la disomía uniparental .
La genética mitocondrial se ocupa del diagnóstico y tratamiento de los trastornos mitocondriales , que tienen una base molecular pero que a menudo resultan en anomalías bioquímicas debido a una producción deficiente de energía.
Existe cierta superposición entre los laboratorios de diagnóstico genético médico y la patología molecular .
El asesoramiento genético es el proceso de brindar información sobre condiciones genéticas, pruebas diagnósticas y riesgos en otros miembros de la familia, en el marco del asesoramiento no directivo. Los asesores genéticos son miembros no médicos del equipo de genética médica que se especializan en la evaluación de riesgos familiares y el asesoramiento de pacientes sobre trastornos genéticos. El papel preciso del asesor genético varía algo según el trastorno. Cuando trabajan junto con genetistas, los asesores genéticos normalmente se especializan en genética pediátrica, que se centra en las anomalías del desarrollo presentes en recién nacidos, bebés o niños. El objetivo principal del asesoramiento pediátrico es intentar explicar la base genética detrás de las preocupaciones de desarrollo del niño de una manera compasiva y articulada que permita a los padres potencialmente angustiados o frustrados comprender fácilmente la información. Además, los asesores genéticos normalmente elaboran un pedigrí familiar, que resume el historial médico de la familia del paciente. Esto luego ayuda al genetista clínico en el proceso de diagnóstico diferencial y ayuda a determinar qué pasos adicionales se deben tomar para ayudar al paciente. [4]
Aunque la genética tiene sus raíces en el siglo XIX con el trabajo del monje bohemio Gregor Mendel y otros científicos pioneros, la genética humana surgió más tarde. Comenzó a desarrollarse, aunque lentamente, durante la primera mitad del siglo XX. La herencia mendeliana (de un solo gen) se estudió en una serie de trastornos importantes como el albinismo, la braquidactilia (dedos cortos de manos y pies) y la hemofilia . También se idearon y aplicaron enfoques matemáticos a la genética humana. Se creó la genética de poblaciones .
La genética médica tuvo un desarrollo tardío y surgió en gran medida después del final de la Segunda Guerra Mundial (1945), cuando el movimiento eugenésico había caído en descrédito. [5] El mal uso nazi de la eugenesia sonó su sentencia de muerte. [6] Despojado de la eugenesia, se podía utilizar un enfoque científico y se aplicó a la genética humana y médica. La genética médica experimentó un aumento cada vez más rápido en la segunda mitad del siglo XX y continúa en el siglo XXI.
El entorno clínico en el que se evalúa a los pacientes determina el alcance de la práctica y las intervenciones diagnósticas y terapéuticas. Para fines de discusión general, los encuentros típicos entre pacientes y médicos genéticos pueden involucrar:
Cada paciente se someterá a una evaluación diagnóstica adaptada a sus signos y síntomas particulares. El genetista establecerá un diagnóstico diferencial y recomendará las pruebas adecuadas. Estas pruebas pueden evaluar trastornos cromosómicos , errores congénitos del metabolismo o trastornos de un solo gen.
Los estudios cromosómicos se utilizan en la clínica de genética general para determinar la causa del retraso en el desarrollo o la discapacidad intelectual, defectos de nacimiento, características dismórficas o autismo. [ cita necesaria ] El análisis cromosómico también se realiza en el entorno prenatal para determinar si un feto está afectado por aneuploidía u otros reordenamientos cromosómicos. Por último, a menudo se detectan anomalías cromosómicas en muestras de cáncer. Se han desarrollado una gran cantidad de métodos diferentes para el análisis de cromosomas:
Se realizan estudios bioquímicos para detectar desequilibrios de metabolitos en los fluidos corporales, generalmente la sangre (plasma/suero) o la orina, pero también en el líquido cefalorraquídeo (LCR). En determinadas circunstancias también se emplean pruebas específicas de la función enzimática (ya sea en leucocitos, fibroblastos de la piel, hígado o músculos). En los EE. UU., la prueba de detección de recién nacidos incorpora pruebas bioquímicas para detectar afecciones tratables como galactosemia y fenilcetonuria (PKU). Los pacientes con sospecha de padecer una afección metabólica pueden someterse a las siguientes pruebas:
Cada célula del cuerpo contiene la información hereditaria ( ADN ) envuelta en estructuras llamadas cromosomas . Dado que los síndromes genéticos suelen ser el resultado de alteraciones de los cromosomas o genes, actualmente no existe ningún tratamiento disponible que pueda corregir las alteraciones genéticas en cada célula del cuerpo. Por tanto, actualmente no existe una "cura" para los trastornos genéticos. Sin embargo, para muchos síndromes genéticos existe un tratamiento disponible para controlar los síntomas. En algunos casos, particularmente en los errores congénitos del metabolismo , el mecanismo de la enfermedad se comprende bien y ofrece la posibilidad de un tratamiento médico y dietético para prevenir o reducir las complicaciones a largo plazo. En otros casos, se utiliza terapia de infusión para reemplazar la enzima faltante. Las investigaciones actuales buscan activamente utilizar la terapia génica u otros medicamentos nuevos para tratar trastornos genéticos específicos.
En general, los trastornos metabólicos surgen de deficiencias de enzimas que alteran las vías metabólicas normales. Por ejemplo, en el ejemplo hipotético:
A ---> B ---> C ---> D AAAA ---> BBBBBB ---> CCCCCCCCCC ---> (sin D)XYZXY | (Z nula o insuficiente)EEEEE
El compuesto "A" se metaboliza a "B" mediante la enzima "X", el compuesto "B" se metaboliza a "C" mediante la enzima "Y" y el compuesto "C" se metaboliza a "D" mediante la enzima "Z". Si falta la enzima "Z", faltará el compuesto "D", mientras que se acumularán los compuestos "A", "B" y "C". La patogénesis de esta condición particular podría resultar de la falta del compuesto "D", si es crítico para alguna función celular, o de la toxicidad debida al exceso de "A", "B" y/o "C", o de la toxicidad debida al al exceso de "E" que normalmente sólo está presente en pequeñas cantidades y sólo se acumula cuando hay exceso de "C". El tratamiento del trastorno metabólico podría lograrse mediante suplementación dietética del compuesto "D" y restricción dietética de los compuestos "A", "B" y/o "C" o mediante tratamiento con un medicamento que promoviera la eliminación del exceso de "A". "B", "C" o "E". Otro enfoque que se puede adoptar es la terapia de reemplazo enzimático, en la que al paciente se le administra una infusión de la enzima "Z" faltante o una terapia con cofactor para aumentar la eficacia de cualquier actividad "Z" residual.
La restricción dietética y la suplementación son medidas clave que se toman en varios trastornos metabólicos bien conocidos, como la galactosemia , la fenilcetonuria (PKU), la enfermedad de la orina con jarabe de arce , las acidurias orgánicas y los trastornos del ciclo de la urea . Estas dietas restrictivas pueden ser difíciles de mantener para el paciente y su familia y requieren una consulta estrecha con un nutricionista que tenga experiencia especial en trastornos metabólicos. La composición de la dieta cambiará dependiendo de las necesidades calóricas del niño en crecimiento y se necesita atención especial durante el embarazo si una mujer padece uno de estos trastornos.
Los enfoques médicos incluyen la mejora de la actividad enzimática residual (en los casos en que la enzima se produce pero no funciona correctamente), la inhibición de otras enzimas en la vía bioquímica para evitar la acumulación de un compuesto tóxico o la desviación de un compuesto tóxico a otra forma que pueda ser excretado. Los ejemplos incluyen el uso de altas dosis de piridoxina (vitamina B6) en algunos pacientes con homocistinuria para aumentar la actividad de la enzima cistationa sintasa residual, la administración de biotina para restaurar la actividad de varias enzimas afectadas por la deficiencia de biotinidasa , el tratamiento con NTBC en tirosinemia para inhibe la producción de succinilacetona, que causa toxicidad hepática, y el uso de benzoato de sodio para disminuir la acumulación de amoníaco en los trastornos del ciclo de la urea .
Ciertas enfermedades por almacenamiento lisosomal se tratan con infusiones de una enzima recombinante (producida en un laboratorio), que puede reducir la acumulación de los compuestos en diversos tejidos. Los ejemplos incluyen la enfermedad de Gaucher , la enfermedad de Fabry , las mucopolisacaridosis y la enfermedad de almacenamiento de glucógeno tipo II . Dichos tratamientos están limitados por la capacidad de la enzima para llegar a las áreas afectadas (la barrera hematoencefálica impide que la enzima llegue al cerebro, por ejemplo) y, en ocasiones, pueden estar asociados con reacciones alérgicas. La eficacia clínica a largo plazo de las terapias de reemplazo enzimático varía ampliamente entre los diferentes trastornos.
Hay una variedad de carreras profesionales dentro del campo de la genética médica y, naturalmente, la formación requerida para cada área difiere considerablemente. La información incluida en esta sección se aplica a las rutas típicas en los Estados Unidos y puede haber diferencias en otros países. Los profesionales estadounidenses en subespecialidades clínicas, de asesoramiento o de diagnóstico generalmente obtienen la certificación a través de la Junta Estadounidense de Genética Médica.
La información genética proporciona un tipo único de conocimiento sobre un individuo y su familia, fundamentalmente diferente de una prueba de laboratorio típica que proporciona una "instantánea" del estado de salud de un individuo. El estatus único de la información genética y las enfermedades hereditarias tiene varias ramificaciones con respecto a preocupaciones éticas, legales y sociales.
El 19 de marzo de 2015, los científicos instaron a prohibir en todo el mundo el uso clínico de métodos, en particular el uso de CRISPR y el dedo de zinc , para editar el genoma humano de una manera que pueda heredarse. [7] [8] [9] [10] En abril de 2015 y abril de 2016, investigadores chinos informaron sobre los resultados de una investigación básica para editar el ADN de embriones humanos no viables utilizando CRISPR. [11] [12] [13] En febrero de 2016, los reguladores dieron permiso a los científicos británicos para modificar genéticamente embriones humanos mediante el uso de CRISPR y técnicas relacionadas con la condición de que los embriones fueran destruidos en un plazo de siete días. [14] En junio de 2016, se informó que el gobierno holandés planeaba hacer lo mismo con regulaciones similares que especificarían un límite de 14 días. [15]
El enfoque más empírico de la genética humana y médica se formalizó con la fundación en 1948 de la Sociedad Estadounidense de Genética Humana . La Sociedad inició reuniones anuales por primera vez ese año (1948) y su contraparte internacional, el Congreso Internacional de Genética Humana , se ha reunido cada cinco años desde su creación en 1956. La Sociedad publica mensualmente el American Journal of Human Genetics .
La genética médica está reconocida como una especialidad médica distinta. En los EE. UU., la genética médica tiene su propia junta aprobada (la Junta Estadounidense de Genética Médica) y su facultad de especialidad clínica (el Colegio Estadounidense de Genética Médica ). La facultad celebra una reunión científica anual, publica una revista mensual, Genetics in Medicine , y publica artículos de posición y directrices de práctica clínica sobre una variedad de temas relevantes para la genética humana.
En Australia y Nueva Zelanda , los genetistas médicos están capacitados y certificados bajo los auspicios del Real Colegio de Médicos de Australasia , pero profesionalmente pertenecen a la Sociedad de Genética Humana de Australasia y su grupo de interés especial, la Asociación de Genetistas Clínicos de Australasia , para su educación continua. creación de redes y promoción.
[dieciséis]
La amplia gama de investigaciones en genética médica refleja el alcance general de este campo, incluida la investigación básica sobre la herencia genética y el genoma humano, los mecanismos de los trastornos genéticos y metabólicos, la investigación traslacional sobre nuevas modalidades de tratamiento y el impacto de las pruebas genéticas.
Los genetistas de investigación básica suelen realizar investigaciones en universidades, empresas de biotecnología e institutos de investigación.
A veces, el vínculo entre una enfermedad y una variante genética inusual es más sutil. La arquitectura genética de enfermedades comunes es un factor importante para determinar en qué medida los patrones de variación genética influyen en las diferencias grupales en los resultados de salud. [17] [18] [19] Según la hipótesis de enfermedad común/variante común , las variantes comunes presentes en la población ancestral antes de la dispersión de los humanos modernos de África desempeñan un papel importante en las enfermedades humanas. [20] Las variantes genéticas asociadas con la enfermedad de Alzheimer, la trombosis venosa profunda, la enfermedad de Crohn y la diabetes tipo 2 parecen adherirse a este modelo. [21] Sin embargo, la generalidad del modelo aún no se ha establecido y, en algunos casos, está en duda. [18] [22] [23] Algunas enfermedades, como muchos cánceres comunes, parecen no estar bien descritas por el modelo de enfermedad común/variante común. [24]
Otra posibilidad es que las enfermedades comunes surjan en parte por la acción de combinaciones de variantes que son individualmente raras. [25] [26] La mayoría de los alelos asociados a enfermedades descubiertos hasta la fecha han sido raros, y las variantes raras tienen más probabilidades que las variantes comunes de distribuirse diferencialmente entre grupos distinguidos por su ascendencia. [24] [27] Sin embargo, los grupos podrían albergar conjuntos diferentes, aunque quizás superpuestos, de variantes raras, lo que reduciría los contrastes entre los grupos en la incidencia de la enfermedad.
La cantidad de variantes que contribuyen a una enfermedad y las interacciones entre esas variantes también podrían influir en la distribución de las enfermedades entre los grupos. La dificultad que se ha encontrado para encontrar alelos contribuyentes para enfermedades complejas y para replicar asociaciones positivas sugiere que muchas enfermedades complejas implican numerosas variantes en lugar de un número moderado de alelos, y la influencia de cualquier variante dada puede depender de manera crítica de factores genéticos y antecedentes ambientales. [22] [28] [29] [30] Si se requieren muchos alelos para aumentar la susceptibilidad a una enfermedad, las probabilidades de que la combinación necesaria de alelos se concentre en un grupo particular simplemente por deriva son bajas. [31]
Un área en la que las categorías de población pueden ser consideraciones importantes en la investigación genética es el control de la confusión entre la subestructura de la población , las exposiciones ambientales y los resultados de salud. Los estudios de asociación pueden producir resultados espurios si los casos y los controles tienen diferentes frecuencias alélicas para genes que no están relacionados con la enfermedad que se estudia, [32] aunque la magnitud de este problema en los estudios de asociación genética está sujeta a debate. [33] [34] Se han desarrollado varios métodos para detectar y dar cuenta de la subestructura de la población, [35] [36] pero estos métodos pueden ser difíciles de aplicar en la práctica. [37]
La subestructura poblacional también puede utilizarse con ventaja en estudios de asociación genética. [38] Por ejemplo, las poblaciones que representan mezclas recientes de grupos ancestrales geográficamente separados pueden exhibir un desequilibrio de vinculación de mayor alcance entre los alelos de susceptibilidad y los marcadores genéticos que en el caso de otras poblaciones. [39] [40] [41] [42] Los estudios genéticos pueden utilizar este desequilibrio de ligamiento y mezcla para buscar alelos de enfermedades con menos marcadores de los que se necesitarían de otro modo. Los estudios de asociación también pueden aprovechar las experiencias contrastantes de grupos raciales o étnicos, incluidos los grupos de inmigrantes, para buscar interacciones entre alelos particulares y factores ambientales que podrían influir en la salud. [43] [44]