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Distrofia muscular de cinturas y extremidades

La distrofia muscular de cinturas ( DGMD ) es un grupo genéticamente heterogéneo de distrofias musculares raras que comparten un conjunto de características clínicas. [7] Se caracteriza por una atrofia muscular progresiva que afecta predominantemente a los músculos de la cadera y los hombros. [8] La LGMD suele tener un patrón de herencia autosómico . Actualmente no se conoce cura ni tratamiento. [3] [9]

La LGMD puede ser desencadenada o empeorada en individuos genéticamente susceptibles por las estatinas , debido a sus efectos sobre la HMG-CoA reductasa [10]

Signos y síntomas

Por definición, todas las distrofias musculares de cinturas (DGM) causan debilidad proximal progresiva, [3] es decir, debilidad de los músculos en el torso o cerca de él que empeora con el tiempo. Explícitamente, LGMD afecta preferentemente a los músculos de la cintura cadera , muslo , cintura escapular y/o parte superior del brazo . [8] [6] La debilidad muscular es generalmente simétrica. [11] Por lo general, la cintura cadera es la primera área que muestra debilidad, [2] que se manifiesta como dificultad para caminar, subir y/o bajar escaleras, levantarse de una silla, doblar la cintura o ponerse en cuclillas. Debido a estas dificultades, las caídas pueden ocurrir con frecuencia. La debilidad de la cintura escapular puede hacer que levantar objetos, o incluso elevar los brazos, sea difícil o imposible. La tasa de progresión varía entre pacientes. Con el tiempo, la capacidad para correr y caminar puede deteriorarse. [2] [4] La enfermedad comúnmente conduce a la dependencia de una silla de ruedas a los pocos años de la aparición de los síntomas, aunque algunos pacientes mantienen la movilidad. [12] [2] Eventualmente, la enfermedad puede afectar otros músculos como los ubicados en la cara .

Por definición, las LGMD afectan principalmente a los músculos esqueléticos , [3] aunque el músculo cardíaco puede verse afectado en menor grado en subtipos seleccionados, lo que puede causar palpitaciones .

Puede haber una variabilidad significativa en las características y la gravedad de la enfermedad entre los subtipos de LGMD, e incluso dentro de cualquier subtipo de LGMD determinado. [11] Otras posibles presentaciones incluyen:

Grabación de PVC (un tipo de palpitación)
Una grabación de un clip de audio de un síntoma de PVC , realizada con un monitor de eventos cardíacos.
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Genética

Las diversas moléculas implicadas en la función muscular e implicadas en LGMD

LGMD es un trastorno genético y hereditario , debido a una de las muchas mutaciones genéticas de proteínas implicadas en la función muscular. Todas las LGMD identificadas actualmente tienen un patrón de herencia dominante o recesivo , aunque la definición de LGMD permite clasificar como LGMD enfermedades con patrones de herencia más complicados. Las mutaciones patógenas se encuentran principalmente en regiones codificantes, pero también se informaron variantes causantes no codificantes. [14]

En Euroasia, las mutaciones en CAPN3 son la causa más común de LGMD, [15] sin embargo, en el norte de Europa las mutaciones en FKRP también son muy comunes. [16] La mutación homocigótica de la HMG CoA reductasa conduce a una forma de LGMD que puede responder al tratamiento con el metabolito mevalonolactona en la vía de síntesis del colesterol. [17]

Diagnóstico

El diagnóstico de distrofia muscular de cinturas y extremidades se puede realizar mediante una biopsia muscular , que mostrará la presencia de distrofia muscular, y se utilizan pruebas genéticas para determinar qué tipo de distrofia muscular tiene un paciente. Las pruebas inmunohistoquímicas de distrofina pueden indicar una disminución de la distrofina detectada en las sarcoglicanopatías . En términos de deficiencia de sarcoglicano, puede haber variaciones (si α-sarcoglicano y γ-sarcoglicano no están presentes, entonces hay una mutación en LGMD2D). [4]

El resumen de la guía basada en evidencia de 2014: Diagnóstico y tratamiento de distrofias distales y de cinturas indica que las personas sospechosas de tener el trastorno hereditario deben someterse a pruebas genéticas. Otras pruebas/análisis son: [4] [5]

Tipos

La familia "LGMD D" es autosómica dominante y la familia "LGMD R" es autosómica recesiva . [3] La distrofia muscular de cinturas y extremidades se explica en términos de gen, locus, OMIM y tipo de la siguiente manera:

Criterios LGMD

Para que una entidad patológica se clasifique como LGMD, se deben cumplir los siguientes criterios: [3]

Diferencial

Muchas enfermedades pueden manifestarse de manera similar a la LGMD. [6] Las distrofinopatías , incluida la distrofia muscular de Duchenne , la distrofia muscular de Becker y la distrofinopatía que se manifiesta en mujeres portadoras, pueden presentarse de manera similar a la LGMD. [6] La distrofia muscular facioescapulohumeral puede aparecer de manera similar, especialmente cuando respeta los músculos faciales. [6] También en el diferencial se encuentran las distrofias musculares de Emery-Dreifuss , la enfermedad de Pompe , los síndromes miasténicos congénitos de aparición tardía y las neuropatías motoras hereditarias de predominio proximal . [6]

Tratamiento

Músculo cardíaco

Existen pocos estudios que corroboren la eficacia del ejercicio para la distrofia muscular de cinturas. Sin embargo, los estudios han demostrado que el ejercicio puede, de hecho, dañar los músculos de forma permanente debido a la intensa contracción muscular. [24] Es posible que se requiera fisioterapia para mantener la mayor fuerza muscular y flexibilidad articular posible. Se pueden utilizar calibradores para mantener la movilidad y la calidad de vida. Se requiere atención cuidadosa a la salud pulmonar y cardíaca; los corticosteroides en individuos LGMD 2C-F muestran cierta mejoría. [13] Además, las personas pueden seguir la siguiente gestión : [5]

Las sarcoglicanopatías podrían posiblemente ser susceptibles de terapia génica . [25]

Pronóstico

En términos del pronóstico de la distrofia muscular de cinturas y extremidades en su forma más leve, los individuos afectados tienen una fuerza y ​​función muscular casi normal. La LGMD no suele ser una enfermedad mortal, aunque eventualmente puede debilitar el corazón y los músculos respiratorios , provocando enfermedades o la muerte debido a trastornos secundarios.

Epidemiología

La prevalencia mínima de distrofia muscular de cinturas y extremidades, como grupo, probablemente oscila entre 2,27 y 10 por 100.000 (1:44.000 a 1:10.000). [6] LGMD es la cuarta distrofia muscular más común, después de las distrofinopatías, las distrofias miotónicas y la distrofia muscular facioescapulohumeral. [26] La prevalencia de LGMD individuales, según se estudió en los Estados Unidos, en orden descendente, son aquellas debidas a la mutación de 1) calpaína, 2) disferlina, 3) colágeno VI, 4) sarcoglicanos, 5) anoctamina 5 y 6. ) proteína relacionada con la fukutina. [6] En Euroasia, las mutaciones CAPN3 son la causa más común de LGMD; sin embargo, en el norte de Europa, las mutaciones en FKRP también son muy comunes. [15] Es difícil calcular la prevalencia mundial incluso de los tipos de LGMD más comunes, debido al efecto fundador que causa una prevalencia variable según la región. [7] Los tipos menos comunes son muy raros y a menudo solo se describen en regiones limitadas del mundo. [7]

Historia

El término "distrofia muscular de cinturas" se publicó en 1954 y describe un grupo de afecciones heterogéneas que los médicos observaron como distintas de la distrofia muscular de Duchenne, la distrofia muscular facioescapulohumeral y la distrofia miotónica. [3] La genética de las LGMD comenzó a comprenderse a finales del siglo XX, lo que llevó al Centro Neuromuscular Europeo (ENMC) a establecer un consenso sobre la clasificación de las LGMD en 1995. [3] El esquema de clasificación en ese momento denotaba las LGMD autosómicas dominantes como 'LGMD1' y LGMD autosómico recesivo como 'LGMD2'. [3] Se añadió una letra a los nombres de las LGMD según el orden de descubrimiento de la mutación genética causal. [3] Cuando se estableció LGMD2Z, surgió la pregunta de qué letra asignar al próximo LGMD2 descubierto. [3] Con esta cuestión, entre otros motivos, la ENMC estableció un nuevo consenso sobre la clasificación y definición de LGMD en 2017. [3] Con la nueva definición, varias enfermedades fueron eliminadas de la categoría LGMD:

Investigación

alfa sarcoglicano Músculo normal del lado izquierdo / LGMD2 del lado derecho

Se están realizando diversas investigaciones dirigidas a diversas formas de distrofia muscular de cinturas y extremidades. Entre los tratamientos que se cree que son prometedores se encuentra la terapia génica, que consiste en la introducción de material genético, a menudo una copia de un gen sano, en las células. [28]

Según una revisión de Bengtsson et al. Algunos éxitos con las terapias génicas mediadas por AAV (para diferentes trastornos) han aumentado el interés de los investigadores, y CRISPR/Cas9 y la omisión de exones ayudan a lograr estos objetivos terapéuticos. Las distrofias musculares de cinturas y extremidades tienen muchos tipos diferentes que se deben a diferentes mutaciones genéticas. LGMD2D es causada por una mutación en el gen α-sarcoglicano. El tratamiento futuro podría realizarse mediante terapia génica mediante vectores adenoasociados recombinantes. [29]

Según una revisión de Straub et al., hay varias cuestiones de investigación que deben abordarse: la rareza de la enfermedad, la escasa comprensión del mecanismo de LGMD R y la ausencia de cohortes de pacientes, todo lo cual contribuye a la falta de biomarcadores para LGMD. La revisión continúa afirmando que se han utilizado modelos animales para LGMD R para analizar medicamentos terapéuticos. Además, aunque la prednisona se ha utilizado y ha tenido efectos positivos en personas LGMD2 afectadas, todavía no hay evidencia de su eficacia en ensayos controlados con placebo. [30]

Ver también

Referencias

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Otras lecturas

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