La distrofia muscular de Duchenne ( DMD ) es un tipo grave de distrofia muscular que afecta predominantemente a los niños. [3] [6] [7] La aparición de debilidad muscular generalmente comienza alrededor de los cuatro años, con una progresión rápida. [2] Inicialmente, la pérdida de masa muscular se produce en los muslos y la pelvis , extendiéndose hasta los brazos, [3] lo que puede provocar dificultades para ponerse de pie. [3] A la edad de 12 años, la mayoría de las personas con distrofia muscular de Duchenne no pueden caminar. [2] Los músculos afectados pueden parecer más grandes debido a un aumento en el contenido de grasa , [3] y la escoliosis es común. [3] Algunas personas pueden experimentar discapacidad intelectual , [3] y las mujeres que portan una sola copia del gen mutado pueden mostrar síntomas leves. [3]
Se informan varias cifras sobre la aparición de distrofia muscular de Duchenne. Una fuente informa que afecta aproximadamente a uno de cada 3.500 a 6.000 hombres al nacer. [3] Otra fuente informa que la distrofia muscular de Duchenne es una enfermedad rara y tiene una incidencia de 7,1 por cada 100.000 nacimientos masculinos. [8] Varias fuentes a las que se hace referencia en este artículo indican una incidencia de 6 por 100.000. [9]
La distrofia muscular de Duchenne es el tipo más común de distrofia muscular, [3] con una esperanza de vida media de 28 a 30 años. [10] [11] Sin embargo, con atención integral, algunas personas pueden vivir hasta los 30 o 40 años. [3] La distrofia muscular de Duchenne es considerablemente más rara en las mujeres y ocurre aproximadamente en uno de cada 50.000.000 de nacimientos de mujeres vivas. [5]
Signos y síntomas
Dibujo de un niño de siete años con distrofia muscular de Duchenne. Hay un desarrollo excesivo de los miembros inferiores (pseudohipertrofia) y delgadez de los brazos. En la figura de la derecha se ve la hiperlordosis lumbar.
Los signos suelen aparecer antes de los cinco años, pudiendo incluso observarse desde el momento en que el niño da sus primeros pasos. [14] Hay dificultades generales con las habilidades motoras , lo que puede resultar en una manera incómoda de caminar, dar pasos o correr. [15] Tienden a caminar de puntillas , [15] en parte debido al acortamiento del tendón de Aquiles, [16] y porque compensa la debilidad de los extensores de la rodilla. [12] Las caídas pueden ser frecuentes. [17] Al niño le resulta cada vez más difícil caminar. Su capacidad para caminar generalmente se desintegra por completo antes de los 13 años. [15] La mayoría de los hombres afectados con distrofia muscular de Duchenne quedan esencialmente "paralizados desde el cuello hacia abajo" a la edad de 21 años. [14] La miocardiopatía , en particular la miocardiopatía dilatada , es común y se observa en la mitad de los jóvenes de 18 años. [15] El desarrollo de insuficiencia cardíaca congestiva o arritmia (latidos cardíacos irregulares) es sólo ocasional. [12] En las últimas etapas de la enfermedad, puede ocurrir insuficiencia respiratoria y dificultad para tragar, lo que puede provocar neumonía . [18]
signo de gowers
Un signo clásico de distrofia muscular de Duchenne es la dificultad para levantarse después de estar acostado o sentado, [17] como se manifiesta por un signo de Gowers positivo . Cuando un niño intenta levantarse estando acostado boca abajo, compensa la debilidad de los músculos pélvicos mediante el uso de las extremidades superiores: [15] primero levantándose para pararse sobre sus brazos y rodillas, y luego "caminando" con las manos por las piernas para ponerse de pie. Otro signo característico de la distrofia muscular de Duchenne es la pseudohipertrofia (agrandamiento) de los músculos de la lengua, las pantorrillas, las nalgas y los hombros (alrededor de los 4 o 5 años). El tejido muscular finalmente es reemplazado por grasa y tejido conectivo, de ahí el término pseudohipertrofia. Pueden producirse deformidades de las fibras musculares y contracturas musculares del tendón de Aquiles y los isquiotibiales, lo que perjudica la funcionalidad porque las fibras musculares se acortan y se fibrosan en el tejido conectivo . [12] Pueden ocurrir deformidades esqueléticas, como hiperlordosis lumbar , escoliosis , inclinación pélvica anterior y deformidades del tórax. Se cree que la hiperlordosis lumbar es un mecanismo compensatorio en respuesta a la debilidad de los músculos glúteos y cuádriceps, todo lo cual causa alteración de la postura y la marcha (p. ej., extensión restringida de la cadera). [19] [20]
Se producen manifestaciones no musculoesqueléticas de la distrofia muscular de Duchenne. Existe un mayor riesgo de sufrir trastornos neuroconductuales (p. ej., TDAH ), trastornos del aprendizaje ( dislexia ) y debilidades no progresivas en habilidades cognitivas específicas (en particular, memoria verbal a corto plazo), [15] que se cree que son el resultado de distrofina inadecuada en el cerebro. [21]
Causa
La DMD se hereda de forma recesiva ligada al cromosoma X.
La distrofia muscular de Duchenne es causada por una mutación del gen de la distrofina, ubicado en el brazo corto del cromosoma X ( locus Xp21) [22] que codifica la proteína distrofina. Las mutaciones pueden heredarse u ocurrir espontáneamente durante la transmisión de la línea germinal, [ cita necesaria ] provocando una gran reducción o ausencia de distrofina, una proteína que proporciona integridad estructural en las células musculares. [23] La distrofina es responsable de conectar el citoesqueleto de actina de cada fibra muscular con la lámina basal subyacente ( matriz extracelular ), a través de un complejo proteico que contiene muchas subunidades. La ausencia de distrofina permite que el exceso de calcio penetre en el sarcolema (la membrana celular). [24]
Representación de distrofina que conecta la actina intracelular con la matriz extracelular
La distrofia muscular de Duchenne es extremadamente rara en las mujeres (aproximadamente 1 de cada 50.000.000 de nacimientos de mujeres). [5] Puede ocurrir en mujeres con un padre afectado y una madre portadora, en aquellas a las que les falta un cromosoma X o en aquellas que tienen un cromosoma X inactivado (la más común de las raras razones). [25] La hija de una madre portadora y un padre afectado será afectada o portadora con la misma probabilidad, ya que siempre heredará el cromosoma X afectado de su padre y tiene un 50% de posibilidades de heredar también el cromosoma X afectado. de su madre. [26]
Se ha observado que la alteración de la barrera hematoencefálica es una característica destacada en el desarrollo de la distrofia muscular de Duchenne. [27]
Diagnóstico
La distrofia muscular de Duchenne se puede detectar con aproximadamente un 95% de precisión mediante estudios genéticos realizados durante el embarazo. [18]
prueba de ADN
La isoforma específica del músculo del gen de la distrofina está compuesta por 79 exones , y las pruebas y análisis de ADN ( análisis de sangre ) generalmente pueden identificar el tipo específico de mutación del exón o exones afectados. Las pruebas de ADN confirman el diagnóstico en la mayoría de los casos. [28]
Biopsia muscular
Si las pruebas de ADN no logran encontrar la mutación, se puede realizar una prueba de biopsia muscular. [29] Se extrae una pequeña muestra de tejido muscular utilizando una aguja de biopsia. Las pruebas clave realizadas en la muestra de biopsia para la distrofia muscular de Duchenne son la inmunohistoquímica , la inmunocitoquímica y la inmunotransferencia para la distrofina, y deben ser interpretadas por un patólogo neuromuscular experimentado. [30] Estas pruebas proporcionan información sobre la presencia o ausencia de la proteína. La ausencia de la proteína es una prueba positiva para la distrofia muscular de Duchenne. Cuando hay distrofina presente, las pruebas indican la cantidad y el tamaño molecular de la distrofina, lo que ayuda a distinguir la distrofia muscular de Duchenne de los fenotipos de distrofinopatía más leves . [31] En los últimos años, se han desarrollado pruebas de ADN que detectan más de las muchas mutaciones que causan la afección, y la biopsia muscular no es necesaria con tanta frecuencia para confirmar la presencia de distrofia muscular de Duchenne. [32]
Pruebas prenatales
Se puede considerar una prueba prenatal cuando la madre es portadora conocida o sospechada. [33]
Antes de realizar pruebas invasivas, es importante determinar el sexo del feto; Mientras que los hombres a veces se ven afectados por esta enfermedad ligada al cromosoma X, la distrofia muscular de Duchenne en las mujeres es extremadamente rara. Esto se puede lograr mediante una ecografía a las 16 semanas o, más recientemente, mediante una prueba de ADN fetal libre (cffDNA). La muestra de vellosidades coriales (CVS) se puede realizar entre las semanas 11 y 14 y tiene un riesgo de aborto espontáneo del 1%. La amniocentesis se puede realizar después de 15 semanas y tiene un riesgo de aborto espontáneo del 0,5%. Las pruebas prenatales no invasivas se pueden realizar entre las 10 y 12 semanas. [34] Otra opción en el caso de resultados de pruebas genéticas poco claros es la biopsia del músculo fetal. [ cita necesaria ]
No se conoce cura para la distrofia muscular de Duchenne. [35]
El tratamiento generalmente está dirigido a controlar los síntomas para maximizar la calidad de vida, que puede medirse mediante cuestionarios específicos [36] e incluye:
Los corticosteroides como la prednisolona , el deflazacort y la vamorolona (Agamree) producen mejoras a corto plazo en la fuerza y la función muscular durante hasta 2 años. [37] También se ha informado que los corticosteroides ayudan a prolongar la caminata, aunque la evidencia de esto no es sólida. [38]
Minimizar el desarrollo de contracturas y deformidades desarrollando un programa de estiramientos y ejercicios cuando corresponda.
Anticípese y minimice otras complicaciones secundarias de naturaleza física recomendando aparatos ortopédicos y equipo médico duradero [40]
Monitoree la función respiratoria y asesore sobre técnicas para ayudar con ejercicios de respiración y métodos para eliminar las secreciones [39]
Los aparatos ortopédicos (como aparatos ortopédicos y sillas de ruedas) pueden mejorar la movilidad y la capacidad de autocuidado. Los aparatos ortopédicos removibles y ajustados que mantienen el tobillo en su lugar durante el sueño pueden retrasar la aparición de contracturas .
Es importante contar con un soporte respiratorio adecuado a medida que avanza la enfermedad.
Los problemas cardíacos pueden requerir un marcapasos . [41]
El medicamento eteplirsen , un oligo antisentido de morfolino , ha sido aprobado en los Estados Unidos para el tratamiento de mutaciones susceptibles de omitir el exón 51 de distrofina. La aprobación en Estados Unidos ha sido controvertida [42] ya que eteplirsen no logró establecer un beneficio clínico; [43] La Agencia Europea de Medicamentos le ha negado la aprobación. [44] [45]
El medicamento ataluren (Translarna) está aprobado para su uso en la Unión Europea. [46] [47]
El oligonucleótido antisentido golodirsen (Vyondys 53) fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en 2019, para el tratamiento de casos que pueden beneficiarse al omitir el exón 53 de la transcripción de distrofina. [48] [49]
El oligonucleótido antisentido morfolino viltolarsen (Viltepso) fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en agosto de 2020, para el tratamiento de la distrofia muscular de Duchenne (DMD) en personas que tienen una mutación confirmada del gen DMD que es susceptible de omitir el exón 53. [50] Es el segundo tratamiento dirigido aprobado para personas con este tipo de mutación en los Estados Unidos. [50] Aproximadamente el 8% de las personas con DMD tienen una mutación que es susceptible de omitir el exón 53. [50]
Casimersen (Amondys 45) fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en febrero de 2021, [51] y es el primer tratamiento dirigido aprobado por la FDA para personas que tienen una mutación confirmada del gen de la distrofia muscular de Duchenne que es susceptible al exón 45. salto a la comba. [51]
Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de EE. UU. desarrollaron pautas integrales de atención multidisciplinaria para la distrofia muscular de Duchenne , que se publicaron en 2010. [29] Se publicó una actualización en 2018. [52] [53]
En marzo de 2024, la Administración de Medicamentos y Alimentos de EE. UU. (FDA) aprobó givinostat (Duvyzat), un medicamento oral, para su uso en el tratamiento de la distrofia muscular de Duchenne en personas de seis años o más. Givinostat es el primer fármaco no esteroideo que recibe la aprobación de la FDA para el tratamiento de todas las variantes genéticas de la distrofia muscular de Duchenne. Givinostat , que funciona como un inhibidor de la histona desacetilasa ( inhibidor de la histona desacetilasa (HDAC), actúa dirigiéndose a los procesos patógenos dentro del cuerpo, lo que en última instancia conduce a una reducción de la inflamación y la pérdida muscular asociadas con la enfermedad. [56]
Pronóstico
La distrofia muscular de Duchenne es una enfermedad progresiva rara que eventualmente afecta a todos los músculos voluntarios e involucra al corazón y los músculos respiratorios en etapas posteriores. Se estima que la esperanza de vida es de entre 25 y 26 años, [18] [57], pero esto varía. Las personas nacidas con distrofia muscular de Duchenne después de 1990 tienen una esperanza de vida media de aproximadamente 28 a 30 años. [11] [10] Con una atención médica excelente, los hombres afectados suelen vivir hasta los 30 años. [58] David Hatch de París, Maine , puede haber sido la persona de mayor edad en el mundo con la enfermedad; vivió hasta los 56 años. [59] [60]
La causa directa de muerte más común en personas con distrofia muscular de Duchenne es la insuficiencia respiratoria . Las complicaciones del tratamiento, como la ventilación mecánica y los procedimientos de traqueotomía , también son motivo de preocupación. La siguiente causa principal de muerte son las afecciones relacionadas con el corazón, como la insuficiencia cardíaca provocada por la miocardiopatía dilatada . Con asistencia respiratoria, la edad media de supervivencia puede llegar hasta los 40 años. En casos raros, se ha observado que las personas con distrofia muscular de Duchenne sobreviven hasta los cuarenta o cincuenta años, con una posición adecuada en sillas de ruedas y camas, y el uso de ventilador ( mediante traqueotomía o boquilla), limpieza de las vías respiratorias y medicamentos para el corazón. [61] La planificación temprana de los apoyos necesarios para la atención en la vejez ha demostrado una mayor longevidad para las personas con distrofia muscular de Duchenne. [62]
Curiosamente, en el modelo de ratón mdx con distrofia muscular de Duchenne, la falta de distrofina se asocia con niveles elevados de calcio y mionecrosis del músculo esquelético. Los músculos laríngeos intrínsecos (MLI) están protegidos y no sufren mionecrosis. [63] Las ILM tienen un perfil del sistema de regulación del calcio que sugiere una mejor capacidad para manejar los cambios de calcio en comparación con otros músculos, y esto puede proporcionar una visión mecanicista de sus propiedades fisiopatológicas únicas. [64] Además, los pacientes con distrofia muscular de Duchenne también tienen niveles elevados de lipoproteínas plasmáticas, lo que implica un estado primario de dislipidemia en los pacientes. [65]
Epidemiología
La distrofia muscular de Duchenne es el tipo más común de distrofia muscular; Afecta aproximadamente a uno de cada 5.000 hombres al nacer. [3] La distrofia muscular de Duchenne tiene una incidencia de uno de cada 3.600 bebés varones. [18]
En los EE. UU., un estudio de 2010 mostró una mayor cantidad de personas con distrofia muscular de Duchenne de entre 5 y 54 años que son hispanas en comparación con las blancas no hispanas y las negras no hispanas. [66] [67]
Historia
Dr. Guillaume Duchenne de Boulogne
La enfermedad fue descrita por primera vez por el médico napolitano Giovanni Semmola en 1834 y Gaetano Conte en 1836. [68] [69] [70] Sin embargo, la distrofia muscular de Duchenne lleva el nombre del neurólogo francés Guillaume-Benjamin-Amand Duchenne (1806-1875). , quien en la edición de 1861 de su libro Paraplégie hypertrophique de l'enfance de cause cérébrale , describió y detalló el caso de un niño que padecía esta condición. Un año más tarde, presentó fotografías de su paciente en su Álbum de fotografías patológicas . En 1868, dio cuenta de otros 13 niños afectados. Duchenne fue el primero en realizar una biopsia para obtener tejido de un paciente vivo para examinarlo microscópicamente. [71] [72]
Sociedad y cultura
Casos notables
Alfredo Ferrari era un ingeniero automotriz italiano, el hijo mayor del fabricante de automóviles Enzo Ferrari y el heredero previsto de la compañía de automóviles deportivos de su padre, Ferrari . Alfredo murió de DMD el 30 de junio de 1956 a la edad de 24 años. [73] [74]
El rapero y defensor de los derechos de las personas con discapacidad Darius Weems padecía la enfermedad y utilizó su notoriedad para crear conciencia y recaudar fondos para el tratamiento, como se ve en el documental Darius Goes West (2007). [75] Murió a la edad de 27 años en 2016. [76]
Se están realizando esfuerzos para encontrar medicamentos que devuelvan la capacidad de producir distrofina o utrofina. [78] Otros esfuerzos incluyen tratar de bloquear la entrada de iones de calcio en las células musculares. [79]
Salto de exón
Los oligonucleótidos antisentido (oligos), análogos estructurales del ADN, son la base de un tratamiento potencial para el 10% de las personas con distrofia muscular de Duchenne. [80] Los compuestos permiten omitir partes defectuosas del gen de la distrofina cuando se transcribe a ARN para la producción de proteínas, lo que permite producir una versión aún truncada pero más funcional de la proteína. [81] También se conoce como terapia de supresión de tonterías. [82]
Dos tipos de oligos antisentido, los oligos fosforotioato de 2'-O-metilo (como Drisapersen ) y los oligos morfolino (como eteplirsen ), tienen evidencia tentativa de beneficio y se están estudiando. [83] Eteplirsen tiene como objetivo omitir el exón 51. [83] "Como ejemplo, omitir el exón 51 restaura el marco de lectura de ~ 15% de todos los niños con deleciones. Se ha sugerido que al tener 10 AON para omitir 10 diferentes exones sería posible tratar con más del 70% de todos los niños con DMD con deleciones". [80] Esto representa alrededor del 1,5% de los casos. [80]
Marco de lectura
Las personas con distrofia muscular de Becker , que es más leve que la DMD, tienen una forma de distrofina que es funcional aunque es más corta que la distrofina normal. [84] En 1990, Inglaterra y otros. notó que a un paciente con distrofia muscular de Becker leve le faltaba el 46% de su región codificante para la distrofina. [84] Esta forma funcional, aunque truncada, de distrofina dio lugar a la idea de que la distrofina más corta todavía puede ser terapéuticamente beneficiosa. Al mismo tiempo, Kole et al. había modificado el empalme al apuntar al pre-ARNm con oligonucleótidos antisentido (AON). [85] Kole demostró éxito utilizando AON dirigidos a empalme para corregir el empalme incorrecto en células extraídas de pacientes con beta-talasemia. [86] [87] El grupo de Wilton probó la omisión de exones para detectar distrofia muscular. [88] [89]
La edición del genoma mediante el sistema CRISPR/Cas9 no es actualmente factible en humanos. Sin embargo, es posible que, gracias a los avances tecnológicos, se pueda utilizar esta técnica para desarrollar terapias para la DMD en el futuro. [93] [94] En 2007, los investigadores realizaron el primer ensayo clínico de terapia génica (mediado por virus) del mundo para la enfermedad de Duchenne. [95]
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