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Distrofina

En los humanos, el gen DMD se encuentra en el brazo corto (p) del cromosoma X entre las posiciones 21.2 y 21.1.

La distrofina es una proteína citoplasmática en forma de varilla y una parte vital de un complejo proteico que conecta el citoesqueleto de una fibra muscular con la matriz extracelular circundante a través de la membrana celular . Este complejo se conoce como el costámero o el complejo proteico asociado a la distrofina (DAPC). Muchas proteínas musculares, como la α- distrobrevina , la sincoilina , la sinemina , el sarcoglicano , el distroglicano y el sarcospán , se colocalizan con la distrofina en el costámero. Tiene un peso molecular de 427 kDa [5] [6]

La distrofina está codificada por el gen DMD , el gen humano más grande conocido, que abarca 2,4 megabases (0,08 % del genoma humano) en el locus Xp21 . La transcripción primaria en el músculo mide alrededor de 2100 kilobases y tarda 16 horas en transcribirse; [7] el ARNm maduro mide 14,0 kilobases. [8] La transcripción muscular de 79 exones [9] codifica una proteína de 3685 residuos de aminoácidos. [10]

Las mutaciones espontáneas o hereditarias en el gen de la distrofina pueden causar diferentes formas de distrofia muscular , una enfermedad que se caracteriza por un desgaste muscular progresivo. La más común de estos trastornos causados ​​por defectos genéticos en la distrofina es la distrofia muscular de Duchenne .

Función

La distrofina es una proteína ubicada entre el sarcolema y la capa más externa de miofilamentos en la fibra muscular ( miofibra ). Es una proteína cohesiva, que une los filamentos de actina a otras proteínas de soporte que residen en la superficie interna de la membrana plasmática de cada fibra muscular (sarcolema). Estas proteínas de soporte en la superficie interna del sarcolema a su vez se unen a otras dos proteínas consecutivas para un total de tres proteínas de enlace. La proteína de enlace final está unida al endomisio fibroso de toda la fibra muscular. La distrofina apoya la fuerza de la fibra muscular, y la ausencia de distrofina reduce la rigidez muscular, aumenta la deformabilidad del sarcolema y compromete la estabilidad mecánica de los costámeros y sus conexiones con las miofibrillas cercanas. Esto se ha demostrado en estudios recientes donde se midieron las propiedades biomecánicas del sarcolema y sus enlaces a través de los costámeros al aparato contráctil, [11] y ayuda a prevenir lesiones en las fibras musculares. El movimiento de los filamentos delgados (actina) crea una fuerza de tracción sobre el tejido conectivo extracelular que, con el tiempo, se convierte en el tendón del músculo. El complejo proteico asociado a la distrofina también ayuda a estructurar varias proteínas de señalización y canales, lo que implica a la DAPC en la regulación de los procesos de señalización. [12]

Patología

La deficiencia de distrofina se ha establecido definitivamente como una de las causas fundamentales de la clase general de miopatías conocidas colectivamente como distrofia muscular . Las deleciones de uno o varios exones del gen de la distrofina DMD causan distrofias musculares de Duchenne y Becker. [13] La proteína citosólica grande fue identificada por primera vez en 1987 por Louis M. Kunkel , [14] después de trabajos concurrentes de Kunkel y Robert G. Worton para caracterizar el gen mutado que causa la distrofia muscular de Duchenne (DMD). [15] [16] Se han descubierto al menos nueve mutaciones causantes de enfermedades en este gen. [17]

El tejido muscular esquelético normal contiene sólo pequeñas cantidades de distrofina (alrededor del 0,002% de la proteína muscular total), [14] pero su ausencia (o expresión anormal) conduce al desarrollo de una constelación grave y actualmente incurable de síntomas caracterizados más fácilmente por varias vías de señalización intracelular aberrantes que finalmente producen una necrosis pronunciada de las miofibras , así como debilidad muscular progresiva y fatigabilidad. La mayoría de los pacientes con DMD se vuelven dependientes de una silla de ruedas temprano en la vida, y el desarrollo gradual de la hipertrofia cardíaca, un resultado de la fibrosis miocárdica grave, generalmente resulta en muerte prematura en las primeras dos o tres décadas de vida. Las variantes ( mutaciones ) en el gen DMD que conducen a la producción de muy poca o una proteína distrofina defectuosa, internamente acortada pero parcialmente funcional, dan como resultado una manifestación de un fenotipo distrófico mucho más leve en los pacientes afectados, lo que resulta en la enfermedad conocida como distrofia muscular de Becker (BMD). En algunos casos, el fenotipo del paciente es tal que los expertos pueden tomar decisiones diferentes sobre si se debe diagnosticar al paciente con DMD o BMD. La teoría que se utiliza actualmente con más frecuencia para predecir si una variante dará lugar a un fenotipo DMD o BMD es la regla del marco de lectura. [18]

Aunque su papel en el músculo liso de las vías respiratorias no está bien establecido, investigaciones recientes indican que la distrofina, junto con otras subunidades del complejo de glucoproteína distrofina, está asociada con la maduración del fenotipo. [19]

Investigación

Se utilizan varios modelos para facilitar la investigación sobre los defectos del gen DMD. Entre ellos se incluyen el ratón mdx , el perro con GRMD (distrofia muscular del golden retriever) y el gato con HFMD (distrofia muscular hipertrófica felina). [20]

El ratón mdx contiene una mutación sin sentido en el exón 23, lo que produce una proteína distrofina acortada. [21] Los niveles de distrofina en este modelo no son cero: existe una variedad de alelos de mutación con niveles mensurables de ciertas isoformas de distrofina. [20] La patología de degeneración muscular es más fácilmente visible en el diafragma. [22] Generalmente, la patología clínicamente relevante se observa en ratones mdx más viejos. [22]

El perro con GRMD es uno de varios perros con deficiencia de distrofina identificados en los que se ha realizado una caracterización sustancial. [23] La patología clínicamente relevante se puede observar a las 8 semanas después del nacimiento, con un deterioro gradual continuo de la función muscular. [24] La histología muscular es más análoga a la presentación clínica de DMD en humanos con necrosis, fibrosis y regeneración. [25]

El gato HFMD tiene una deleción en la región promotora del gen DMD. [26] La histología muscular muestra necrosis pero no fibrosis. [27] Se ha observado una hipertrofia extensa que se cree que es responsable de vidas más cortas. [28] [27] Debido a la hipertrofia, este modelo puede tener usos limitados para estudios de DMD.  

Microdistrofina terapéutica

Interacciones

Se ha demostrado que la distrofina interactúa con:

Mezcla neandertal

Una variante del gen DMD, que se encuentra en el cromosoma X , llamada B006, parece ser una introgresión de un cruce entre un neandertal y un humano moderno. [37]

Referencias

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Lectura adicional

Enlaces externos

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