stringtranslate.com

Atalureno

Ataluren , comercializado bajo la marca Translarna , es un medicamento para el tratamiento de la distrofia muscular de Duchenne . Fue diseñado por PTC Therapeutics .

Uso médico

Ataluren se utiliza en la Unión Europea para tratar a personas con distrofia muscular de Duchenne que tienen una mutación sin sentido en el gen de la distrofina , pueden caminar y tienen más de cinco años. [1]

Contraindicaciones

Las personas embarazadas o en periodo de lactancia no deben tomar ataluren. [1]

Efectos adversos

Más del 10% de las personas que tomaron ataluren en ensayos clínicos experimentaron vómitos; más del 5% experimentó diarrea, náuseas, dolor de cabeza, dolor abdominal superior y flatulencia; entre el 1% y el 5% de las personas experimentaron disminución del apetito y pérdida de peso, niveles altos de triglicéridos , presión arterial alta, tos, hemorragias nasales, malestar abdominal, estreñimiento, erupciones cutáneas, dolor en los brazos, piernas y músculos del pecho, sangre en la orina, incontinencia urinaria y fiebre. [1]

Interacciones

No se deben administrar aminoglucósidos a personas que toman ataluren, ya que interfieren con su mecanismo de acción. Se debe tener precaución con los medicamentos que inducen UGT1A9 o que son sustratos de OAT1 , OAT3 u OATP1B3 . [1]

Farmacología

Si bien una gran cantidad de estudios no lograron identificar el objetivo biológico del ataluren, [3] [4] [5] [6] [7] [8] se descubrió que se une y estabiliza la luciferasa de luciérnaga, lo que explica el mecanismo por el cual creó un efecto falso positivo en el ensayo de lectura continua. [9] [10]

Se cree que el ataluren hace que los ribosomas sean menos sensibles a los codones de terminación prematuros (un efecto conocido como "lectura continua") al promover la inserción de ciertos ARNt casi afines en el sitio de los codones sin sentido sin efectos aparentes en la transcripción posterior , el procesamiento del ARNm , la estabilidad del ARNm o la proteína resultante, creando así una proteína funcional similar al producto endógeno no mutado. [11] Parece funcionar particularmente bien para el codón de terminación 'UGA'. [4] [12]

Los estudios han demostrado que el tratamiento con ataluren aumenta la expresión de la proteína distrofina de longitud completa en células musculares primarias humanas y de ratón que contienen la mutación del codón de terminación prematura para la distrofia muscular de Duchenne y recupera la función del músculo estriado. [12] Los estudios en ratones con la mutación del codón de terminación prematura para la fibrosis quística demostraron un aumento en la producción y función de la proteína CFTR. [13] Ampliando este trabajo, un estudio mecanicista con células de levadura y humanas ha dilucidado los detalles de los apareamientos de bases codón-anticodón no estándar mediados por ataluren que dan como resultado sustituciones de aminoácidos específicos en posiciones de codón específicas en la proteína CFTR. [11]

La revisión de la Agencia Europea de Medicamentos sobre la aprobación de ataluren concluyó que "los datos no clínicos disponibles se consideraron suficientes para respaldar el mecanismo de acción propuesto y aliviar las preocupaciones anteriores sobre la selectividad de ataluren para los codones de terminación prematuros". [14]

Química

El atalureno es un oxadiazol ; su nombre químico es ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]benzoico. [4]

Historia

Ataluren fue descubierto por científicos de PTC Therapeutics en colaboración con el laboratorio de Lee Sweeney en la Universidad de Pensilvania, que inicialmente fue financiado en parte por Parent Project Muscular Dystrophy. [15] El equipo utilizó una prueba fenotípica de una biblioteca química para identificar compuestos que aumentaran la cantidad de proteína expresada por genes mutados y luego optimizó uno de los resultados de la prueba para crear este fármaco. [7] [5] [12] Al igual que con los resultados de muchas pruebas basadas en células, no se conoce el objetivo biológico de ataluren. [4]

Los ensayos clínicos de fase I comenzaron en 2004. [16]

En 2010, PTC Therapeutics publicó los resultados preliminares de su ensayo clínico de fase IIb para la distrofia muscular de Duchenne; los participantes no mostraron una mejora significativa en la distancia de caminata de seis minutos después de las 48 semanas del ensayo. [17]

En mayo de 2014, ataluren recibió una opinión positiva del Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) [18] y recibió la autorización de comercialización de la Comisión Europea para tratar a personas con distrofia muscular de Duchenne por mutación sin sentido en agosto de 2014; [2] se requirió un ensayo clínico de fase III confirmatorio. [19] En diciembre, estaba en el mercado en Alemania, Francia, Italia, Dinamarca, España y varios otros países de la Unión Europea. [19]

En febrero de 2016, la FDA rechazó aceptar la solicitud de nuevo fármaco de PTC Therapeutics para ataluren, que se basaba en un ensayo clínico en el que ataluren no alcanzó su objetivo principal; PTC apeló y la FDA rechazó nuevamente la solicitud en octubre de 2016. [20]

En julio de 2016, el Servicio Nacional de Salud de Inglaterra (NHS) acordó un Acuerdo de Acceso Gestionado (MAA, por sus siglas en inglés) para Translarna, que brinda acceso reembolsado a los pacientes en Inglaterra a través de un MAA de cinco años. Esto siguió una recomendación positiva del Instituto Nacional para la Excelencia en la Salud y la Atención (NICE, por sus siglas en inglés) en abril de 2016, sujeta a que PTC y el NHS England finalizaran los términos del MAA. El NICE emitió su guía final a fines de julio y la implementación del MAA para los pacientes se realizará dentro de los dos meses siguientes. [21]

En marzo de 2017, PTC interrumpió el desarrollo de ataluren para la fibrosis quística debido a la falta de eficacia en los ensayos de fase III. [22] [23] [24]

Sociedad y cultura

Estatus legal

En junio de 2024, el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos recomendó no renovar la autorización de comercialización condicional de Translarna, un medicamento para el tratamiento de personas con distrofia muscular de Duchenne. [25] [26] [27] [28] En octubre de 2024, el CHMP confirmó su recomendación de no renovar la autorización de comercialización condicional de Translarna. [29]

Referencias

  1. ^ abcde «Translarna - Resumen de las características del producto». Compendio electrónico de medicamentos del Reino Unido. 24 de abril de 2017. Archivado desde el original el 15 de julio de 2017. Consultado el 18 de junio de 2017 .
  2. ^ ab «Translarna EPAR». Agencia Europea de Medicamentos (EMA) . 17 de septiembre de 2018. Archivado desde el original el 29 de octubre de 2020. Consultado el 29 de septiembre de 2020 .
  3. ^ Karijolich J, Yu YT (agosto de 2014). "Supresión terapéutica de codones de terminación prematura: mecanismos y consideraciones clínicas (revisión)". Revista Internacional de Medicina Molecular . 34 (2): 355–362. doi :10.3892/ijmm.2014.1809. PMC 4094583 . PMID  24939317. 
  4. ^ abcd Pace A, Buscemi S, Piccionello AP, Pibiri I (2015). Scriven EF, Ramsden CA (eds.). 3. Avances recientes en la química de los 1,2,4-oxadiazoles. Avances en la química heterocíclica. Academic Press. p. 127. ISBN 978-0-12-802874-2.
  5. ^ ab Roberts RG (25 de junio de 2013). "Un fármaco de lectura continua puesto a prueba". PLOS Biology . 11 (6): e1001458. doi : 10.1371/journal.pbio.1001458 . PMC 3692443 . PMID  23824301. 
  6. ^ Devitt L (25 de junio de 2013). "Investigadores cuestionan el mecanismo de 'lectura completa' del fármaco para la distrofia muscular ataluren : Spoonful of Medicine". Nature Medicine: Spoonful of Medicine . Archivado desde el original el 16 de mayo de 2017 . Consultado el 18 de junio de 2017 .
  7. ^ ab "Comunicado de prensa: Preguntas sobre el proceso utilizado para identificar un fármaco experimental para una enfermedad genética". NIH vía Drug Discovery & Development . 3 de febrero de 2009. Archivado desde el original el 7 de octubre de 2017. Consultado el 18 de junio de 2017 .
  8. ^ Schmitz A, Famulok M (mayo de 2007). "Biología química: ignore las tonterías". Nature . 447 (7140): 42–43. Bibcode :2007Natur.447...42S. doi : 10.1038/nature05715 . PMID  17450128. S2CID  29789135.
  9. ^ Auld DS, Thorne N, Maguire WF, Inglese J (marzo de 2009). "Mecanismo de la actividad de PTC124 en ensayos de luciferasa basados ​​en células de supresión de codones sin sentido". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 106 (9): 3585–3590. Bibcode :2009PNAS..106.3585A. doi : 10.1073/pnas.0813345106 . PMC 2638738 . PMID  19208811. 
  10. ^ Auld DS, Lovell S, Thorne N, Lea WA, Maloney DJ, Shen M, et al. (marzo de 2010). "Base molecular para la unión de alta afinidad y estabilización de la luciferasa de luciérnaga por PTC124" (PDF) . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 107 (11): 4878–4883. Bibcode :2010PNAS..107.4878A. doi : 10.1073/pnas.0909141107 . PMC 2841876 . PMID  20194791. Archivado (PDF) desde el original el 23 de agosto de 2023 . Consultado el 4 de noviembre de 2018 . 
  11. ^ ab Roy B, Friesen WJ, Tomizawa Y, Leszyk JD, Zhuo J, Johnson B, et al. (noviembre de 2016). "Ataluren estimula la selección ribosomal de ARNt casi cognados para promover la supresión de sinsentido". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 113 (44): 12508–12513. Bibcode :2016PNAS..11312508R. doi : 10.1073/pnas.1605336113 . PMC 5098639 . PMID  27702906. 
  12. ^ abc Welch EM, Barton ER, Zhuo J, Tomizawa Y, Friesen WJ, Trifillis P, et al. (mayo de 2007). "PTC124 ataca a trastornos genéticos causados ​​por mutaciones sin sentido". Nature . 447 (7140): 87–91. Bibcode :2007Natur.447...87W. doi :10.1038/nature05756. PMID  17450125. S2CID  4423529.
  13. ^ Du M, Liu X, Welch EM, Hirawat S, Peltz SW, Bedwell DM (febrero de 2008). "PTC124 es un compuesto biodisponible por vía oral que promueve la supresión del alelo sin sentido CFTR-G542X humano en un modelo de ratón con fibrosis quística". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 105 (6): 2064–2069. Bibcode :2008PNAS..105.2064D. doi : 10.1073/pnas.0711795105 . PMC 2538881 . PMID  18272502. 
  14. ^ Haas M, Vlcek V, Balabanov P, Salmonson T, Bakchine S, Markey G, et al. (enero de 2015). "Revisión de la Agencia Europea de Medicamentos sobre el ataluren para el tratamiento de pacientes ambulatorios de 5 años o más con distrofia muscular de Duchenne resultante de una mutación sin sentido en el gen de la distrofina". Trastornos neuromusculares . 25 (1): 5–13. doi :10.1016/j.nmd.2014.11.011. PMID  25497400. S2CID  41468577.
  15. ^ "Comunicado de prensa: PTC Therapeutics anuncia una subvención de investigación de los NIH de 15,4 millones de dólares para la distrofia muscular de Duchenne | Evaluate". PTC, Universidad de Pensilvania y los NIH a través de Evaluate Group . 10 de julio de 2007. Archivado desde el original el 23 de agosto de 2023. Consultado el 18 de junio de 2017 .
  16. ^ "PTC Therapeutics, Inc. inicia el estudio de fase 2 de PTC124 en la distrofia muscular de Duchenne". BioSpace (nota de prensa). 27 de enero de 2006. Consultado el 22 de agosto de 2023 .
  17. ^ "PTC Therapeutics, Inc. y Genzyme Corporation anuncian resultados preliminares del ensayo clínico de fase 2b de Ataluren; el criterio de valoración principal no alcanza la significación estadística durante la duración del estudio". BioSpace (nota de prensa). 3 de marzo de 2010. Consultado el 22 de agosto de 2023 .
  18. ^ "PTC Therapeutics recibe opinión positiva del CHMP para Translarna (ataluren)". MarketWatch . Archivado desde el original el 30 de mayo de 2019 . Consultado el 30 de mayo de 2019 .
  19. ^ ab "PTC Therapeutics anuncia el lanzamiento de Translarna (ataluren) en Alemania". MarketWatch . 3 de diciembre de 2014. Archivado desde el original el 27 de diciembre de 2014 . Consultado el 27 de diciembre de 2014 .
  20. ^ Pagliarulo N (17 de octubre de 2016). «La FDA rechaza la apelación de PTC por un fármaco para Duchenne». BioPharma Dive . Archivado desde el original el 28 de enero de 2017. Consultado el 18 de junio de 2017 .
  21. ^ "NHS England negocia con éxito el acceso a un nuevo tratamiento farmacológico para niños con distrofia muscular de Duchenne". NHS England .
  22. ^ "Compañía farmacéutica pone fin al programa Ataluren por mutaciones sin sentido en la fibrosis quística". Cystic Fibrosis Foundation . 3 de marzo de 2017.
  23. ^ DeFrancesco L (mayo de 2017). "Cartera de fármacos: primer trimestre de 2017". Nature Biotechnology . 35 (5): 400. doi : 10.1038/nbt.3874 . PMID  28486449. S2CID  205284732.
  24. ^ Aslam AA, Sinha IP, Southern KW (marzo de 2023). "Ataluren y compuestos similares (terapias específicas para mutaciones prematuras del codón de terminación de clase I) para la fibrosis quística". Base de datos Cochrane de revisiones sistemáticas . 2023 (3): CD012040. doi : 10.1002 /14651858.CD012040.pub3. PMC 9983356. PMID  36866921. 
  25. ^ "EMA recomienda no renovar la autorización del medicamento Translarna para la distrofia muscular de Duchenne". Agencia Europea de Medicamentos (EMA) . 15 de septiembre de 2023. Consultado el 29 de junio de 2024 .
  26. ^ "EMA recomienda no renovar la autorización del medicamento Translarna para la distrofia muscular de Duchenne". Agencia Europea de Medicamentos (EMA) . 28 de junio de 2024. Consultado el 29 de junio de 2024 .El texto se ha copiado de esta fuente, cuyos derechos de autor pertenecen a la Agencia Europea de Medicamentos. Se autoriza la reproducción siempre que se cite la fuente.
  27. ^ "Aspectos destacados de la reunión del Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) del 24 al 27 de junio de 2024". Agencia Europea de Medicamentos (EMA) . 28 de junio de 2024. Archivado desde el original el 12 de julio de 2024. Consultado el 12 de julio de 2024 .
  28. ^ «Translarna: la EMA vuelve a confirmar la no renovación de la autorización de un medicamento para la distrofia muscular de Duchenne». Agencia Europea de Medicamentos (EMA) . 18 de octubre de 2024. Consultado el 19 de octubre de 2024 .
  29. ^ "Aspectos destacados de la reunión del Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) del 14 al 17 de octubre de 2024". Agencia Europea de Medicamentos (EMA) . 18 de octubre de 2024. Consultado el 21 de octubre de 2024 .El texto se ha copiado de esta fuente, cuyos derechos de autor pertenecen a la Agencia Europea de Medicamentos. Se autoriza la reproducción siempre que se cite la fuente.