La ataxia de Friedreich (FRDA) es un trastorno neurodegenerativo autosómico recesivo, hereditario y poco frecuente que afecta principalmente al sistema nervioso y provoca daños progresivos en la médula espinal, los nervios periféricos y el cerebelo, lo que provoca una alteración de la coordinación muscular ( ataxia ). La afección suele manifestarse en la infancia o la adolescencia, y sus síntomas iniciales incluyen dificultad para caminar, pérdida del equilibrio y mala coordinación. A medida que la enfermedad progresa, también puede afectar el habla, la visión y la audición. Muchas personas con ataxia de Friedreich desarrollan escoliosis, diabetes y miocardiopatía hipertrófica, una afección cardíaca grave que es una de las principales causas de mortalidad en los pacientes.
La ataxia de Friedreich es causada por mutaciones en el gen FXN , que resultan en una producción reducida de frataxina , una proteína esencial para la función mitocondrial, particularmente en la biogénesis del grupo hierro-azufre. La deficiencia de frataxina altera la producción de energía celular y conduce al estrés oxidativo, lo que contribuye a los síntomas neurológicos y sistémicos asociados con el trastorno.
Actualmente no existe cura para la ataxia de Friedreich, pero el tratamiento se centra en el control de los síntomas y en ralentizar la progresión de la enfermedad. En 2023, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó la omaveloxolona como el primer tratamiento para la ataxia de Friedreich. Este medicamento actúa reduciendo el estrés oxidativo y la inflamación en las neuronas, lo que ayuda a mejorar la función motora en algunos pacientes. Las investigaciones en curso continúan explorando posibles terapias destinadas a aumentar los niveles de frataxina, proteger las mitocondrias y abordar la causa genética de la enfermedad. Aunque la esperanza de vida puede verse reducida, en particular debido a complicaciones cardíacas, los avances en la atención y el tratamiento han mejorado los resultados para muchas personas con ataxia de Friedreich.
Síntomas
Los síntomas suelen comenzar entre los 5 y los 15 años, pero en la FRDA de aparición tardía, pueden aparecer después de los 25 años. [1] Los síntomas son amplios, pero consistentemente incluyen ataxia de la marcha y de las extremidades , disartria y pérdida de los reflejos de las extremidades inferiores. [1]
Síntomas clásicos
Existe cierta variabilidad en la frecuencia, aparición y progresión de los síntomas. Todas las personas con FRDA desarrollan síntomas neurológicos , incluyendo disartria y pérdida de los reflejos de las extremidades inferiores, y más del 90% presentan ataxia . [1] Los problemas cardíacos son muy comunes con la aparición temprana de FRDA. [1] La mayoría de las personas desarrollan problemas cardíacos como agrandamiento del corazón , hipertrofia simétrica , soplos cardíacos , fibrilación auricular , taquicardia , miocardiopatía hipertrófica y defectos de conducción . La escoliosis está presente en aproximadamente el 60%. El 7% de las personas con FRDA también tienen diabetes y tener diabetes tiene un impacto adverso en las personas con AF, especialmente aquellas que muestran síntomas cuando son jóvenes. [2] [3]
Otros síntomas
Las personas que han estado viviendo con FRDA durante mucho tiempo pueden desarrollar otras complicaciones. El 36,8% experimenta una disminución de la agudeza visual, que puede ser progresiva y podría conducir a una ceguera funcional. [3] La pérdida de audición está presente en aproximadamente el 10,9% de los casos. [3] Algunos pacientes informan síntomas de vejiga e intestino. [4] Las etapas avanzadas de la enfermedad se asocian con taquiarritmias supraventriculares , más comúnmente fibrilación auricular . [1]
La pérdida progresiva de coordinación y fuerza muscular lleva al uso permanente de una silla de ruedas. La mayoría de los jóvenes diagnosticados con FRDA necesitan ayudas para la movilidad, como un bastón, un andador o una silla de ruedas, a principios de los 20 años. [5]
La enfermedad es progresiva, con un andar cada vez más tambaleante o con tropiezos y caídas frecuentes. En la tercera década, las personas afectadas pierden la capacidad de permanecer de pie o caminar sin ayuda y necesitan una silla de ruedas para desplazarse. [6]
Casos de aparición temprana
Los síntomas no neurológicos como escoliosis , pie cavo , miocardiopatía y diabetes son más frecuentes entre los casos de aparición temprana. [1]
Genética
La FRDA tiene un patrón de herencia autosómico recesivo.
La FRDA es un trastorno autosómico recesivo que afecta a un gen ( FXN ) en el cromosoma 9, que produce una proteína importante llamada frataxina. [7]
En el 96% de los casos, el gen FXN mutante tiene entre 90 y 1300 expansiones repetidas del trinucleótido GAA en el intrón 1 de ambos alelos . [8] Esta expansión provoca cambios epigenéticos y la formación de heterocromatina cerca de la repetición. [7] La longitud de la repetición GAA más corta se correlaciona con la edad de aparición y la gravedad de la enfermedad. [9] La formación de heterocromatina da como resultado una transcripción reducida del gen y niveles bajos de frataxina. [10] Las personas con FDRA pueden tener entre un 5 y un 35% de la proteína frataxina en comparación con los individuos sanos. Los portadores heterocigotos del gen FXN mutante tienen niveles de frataxina un 50% más bajos, pero esta disminución no es suficiente para causar síntomas. [11]
En aproximadamente el 4% de los casos, la enfermedad es causada por una mutación puntual ( sin sentido , sin sentido o intrónica ) , con una expansión en un alelo y una mutación puntual en el otro. [12] Una mutación puntual sin sentido puede tener síntomas más leves. [12] Dependiendo de la mutación puntual, las células pueden no producir frataxina, frataxina no funcional o frataxina que no está localizada adecuadamente en las mitocondrias. [13] [14]
Fisiopatología
La FRDA afecta el sistema nervioso, el corazón, el páncreas y otros sistemas. [15] [16]
La degeneración del tejido nervioso de la médula espinal provoca ataxia. [15] Las neuronas sensoriales esenciales para dirigir el movimiento muscular de los brazos y las piernas a través de conexiones con el cerebelo se ven particularmente afectadas. [15] La enfermedad afecta principalmente a la médula espinal y los nervios periféricos . [ cita médica requerida ]
La médula espinal se vuelve más delgada y las células nerviosas pierden parte de la vaina de mielina . [15] El diámetro de la médula espinal es menor que el de los individuos no afectados, principalmente debido a que los ganglios de la raíz dorsal son más pequeños. [16] Las neuronas motoras de la médula espinal se ven afectadas en menor medida que las neuronas sensoriales. [15] En los nervios periféricos, se produce una pérdida de grandes fibras sensoriales mielinizadas. [15]
Las estructuras del cerebro también se ven afectadas por la FRDA, en particular el núcleo dentado del cerebelo. [16] El corazón a menudo desarrolla algo de fibrosis y, con el tiempo, hipertrofia del ventrículo izquierdo y dilatación del ventrículo izquierdo. [16]
Frataxina
El papel exacto de la frataxina sigue sin estar claro. [17] La frataxina ayuda a la síntesis de proteínas de hierro y azufre en la cadena de transporte de electrones para generar trifosfato de adenosina , la molécula de energía necesaria para llevar a cabo funciones metabólicas en las células. También regula la transferencia de hierro en las mitocondrias proporcionando una cantidad adecuada de especies reactivas de oxígeno (ROS) para mantener los procesos normales. [18] Un resultado de la deficiencia de frataxina es la sobrecarga de hierro mitocondrial, que daña muchas proteínas debido a los efectos sobre el metabolismo celular. [19]
Sin frataxina, la energía en las mitocondrias disminuye y el exceso de hierro crea ROS adicionales, lo que lleva a un mayor daño celular. [18] Los niveles bajos de frataxina conducen a una biosíntesis insuficiente de los grupos de hierro-azufre que son necesarios para el transporte de electrones mitocondriales y el ensamblaje de la aconitasa funcional y el dismetabolismo del hierro de toda la célula. [19]
Los médicos y los pacientes pueden consultar las pautas de tratamiento clínico para la ataxia de Friedreich. [24] Estas pautas tienen como objetivo ayudar a los profesionales de la salud calificados a tomar decisiones informadas sobre el tratamiento de las personas con ataxia de Friedreich. [25]
Terapéutica
Omaveloxolona
La omaveloxolona , vendida bajo la marca Skyclarys, es un medicamento utilizado para el tratamiento de la ataxia de Friedreich. [26] [27] Se toma por vía oral . [26]
Los efectos secundarios más comunes incluyen un aumento de la alanina transaminasa y un aumento de la aspartato aminotransferasa, que pueden ser signos de daño hepático, dolor de cabeza, náuseas, dolor abdominal, fatiga, diarrea y dolor musculoesquelético. [27]
La omaveloxolona fue aprobada para uso médico en los Estados Unidos en febrero de 2023, [26] [27] [28] [29] [30] y en la Unión Europea en febrero de 2024. [31] La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) la considera un medicamento de primera clase . [32]
Rehabilitación
Los fisioterapeutas desempeñan un papel fundamental en la educación sobre la postura correcta, el uso de los músculos y la identificación y evitación de características que agravan las espasticidades, como ropa ajustada, sillas de ruedas mal ajustadas, dolor e infección. [33]
La fisioterapia generalmente incluye entrenamiento intensivo de coordinación motora, equilibrio y estabilización para preservar las ganancias. [34] Se incorporan ejercicios de fortalecimiento de baja intensidad para mantener el uso funcional de las extremidades superiores e inferiores. [34] Se pueden prescribir ejercicios de estiramiento y relajación muscular para ayudar a controlar la espasticidad y prevenir deformidades. [34] Otros objetivos de la fisioterapia incluyen una mayor independencia de transferencia y locomoción, fortalecimiento muscular, mayor resiliencia física, estrategia de "caída segura", aprender a usar ayudas para la movilidad, aprender a reducir el gasto de energía del cuerpo y desarrollar patrones de respiración específicos. [34] La terapia del habla puede mejorar la calidad de la voz. [35]
Dispositivos
Las ortesis bien ajustadas pueden promover una postura correcta, apoyar la alineación normal de las articulaciones, estabilizar las articulaciones durante la marcha, mejorar el rango de movimiento y la marcha, reducir la espasticidad y prevenir deformidades del pie y escoliosis. [5]
A medida que la ataxia avanza, pueden necesitarse dispositivos de asistencia, como un bastón, un andador o una silla de ruedas, para la movilidad y la independencia. Un bipedestador puede ayudar a reducir las complicaciones secundarias del uso prolongado de una silla de ruedas. [36] [37]
La enfermedad evoluciona de manera diferente en distintas personas. [36] En general, aquellos diagnosticados a una edad más temprana o con expansiones de tripletes GAA más prolongadas tienden a tener síntomas más graves. [5]
La insuficiencia cardíaca congestiva y los ritmos cardíacos anormales son las principales causas de muerte, [38] pero las personas con menos síntomas pueden vivir hasta los 60 años o más. [22]
Epidemiología
La FRDA afecta a las poblaciones indoeuropeas. Es poco frecuente en asiáticos orientales, africanos subsaharianos y nativos americanos. [39] La FRDA es la ataxia hereditaria más prevalente, y afecta aproximadamente a 1 de cada 40.000 personas de ascendencia europea. [15] Afecta por igual a hombres y mujeres. La prevalencia estimada de portadores es de 1:100. [5] Un estudio realizado entre 1990 y 1996 en europeos calculó que la tasa de incidencia era de 2,8:100.000. [40] La tasa de prevalencia de la FRDA en Japón es de 1:1.000.000. [41]
La FRDA sigue el mismo patrón que el haplogrupo R1b . El haplogrupo R1b es el linaje paterno que se presenta con mayor frecuencia en Europa occidental. La FRDA y el haplogrupo R1b son más comunes en el norte de España, Irlanda y Francia, son raros en Rusia y Escandinavia y siguen un gradiente a través de Europa central y oriental. Una población portadora de la enfermedad atravesó un cuello de botella poblacional en la región franco-cantábrica durante la última edad de hielo. [42]
Historia
Nicolás Friedreich
La enfermedad recibe su nombre del patólogo y neurólogo alemán del siglo XIX , Nikolaus Friedreich . [43] Friedreich informó sobre la enfermedad en 1863 en la Universidad de Heidelberg . [44] [45] [46] Otras observaciones aparecieron en un artículo en 1876. [47]
Frantz Fanon escribió su tesis médica sobre FRDA en 1951. [48]
Un estudio canadiense de 1984 rastreó 40 casos hasta una pareja ancestral común que llegó a Nueva Francia en 1634. [49]
La FRDA se vinculó por primera vez a una expansión de repeticiones de GAA en el cromosoma 9 en 1996. [50]
The Cake Eaters es una película dramática independiente de 2007 protagonizada por Kristen Stewart como una joven con FRDA. [51]
The Ataxian es un documental que cuenta la historia de Kyle Bryant , un atleta con FRDA que completa una carrera ciclista de larga distancia en un "triciclo" adaptado para recaudar dinero para la investigación. [52]
Geraint Williams es un atleta afectado por FRDA que es conocido por escalar el Monte Kilimanjaro en una silla de ruedas adaptada. [54]
Shobhika Kalra es una activista de FRDA que ayudó a construir más de 1000 rampas para sillas de ruedas en los Emiratos Árabes Unidos en 2018 para intentar que Dubái sea totalmente accesible para sillas de ruedas para 2020. [55]
Las mariposas todavía vuelan es una película de 2023, basada en una historia real, dirigida por Joseph Nenci. Italo es un periodista despreocupado, oscurecido por un drama personal que lo distrae del trabajo. Se encuentra con Giorgia, una joven que sufre de Ataxia de Friedreich, quien cambiará su vida.
La comediante Fiona Cauley tiene ataxia de Friedrich y a menudo utiliza su discapacidad y su silla de ruedas en sus rutinas cómicas.
Investigación
No existe cura para la ataxia de Friedreich y el desarrollo de tratamientos está dirigido a retardar, detener o revertir la progresión de la enfermedad. En 2019, Reata Pharmaceuticals informó resultados positivos en un ensayo de fase 2 de RTA 408 ( Omaveloxolona u Omav) para dirigir la activación de un factor de transcripción, Nrf2 . [56] Nrf2 está disminuido en las células FRDA. [57] [58] [59] [60]
Existen varias terapias adicionales en fase de prueba. Los pacientes pueden inscribirse en un registro para facilitar el reclutamiento para ensayos clínicos. El Registro Global de Pacientes de Ataxia de Friedreich es el único registro mundial de pacientes con ataxia de Friedreich que caracteriza los síntomas y establece la tasa de progresión de la enfermedad. [61] La aplicación de Ataxia de Friedreich es la única aplicación comunitaria global que permite nuevas formas de investigación. [62]
A partir de mayo de 2021, la investigación continúa por los siguientes caminos.
Mejora la función mitocondrial y reduce el estrés oxidativo.
Los miméticos de EPO son imitaciones peptídicas de la eritropoyetina disponibles por vía oral . Son pequeñas moléculas agonistas del receptor de eritropoyetina diseñadas para activar el receptor de eritropoyetina protector de tejidos. [66] [67]
En un estudio de reposicionamiento de fármacos se descubrió que la etravirina , un fármaco antiviral utilizado para tratar el VIH, aumentaba los niveles de frataxina en las células periféricas. [68] Fratagene Therapeutics está desarrollando una pequeña molécula llamada RNF126 para inhibir una enzima que degrada la frataxina. [69]
Aumentar la expresión del gen de la frataxina
El resveratrol podría mejorar la función mitocondrial. [70]
Un enfoque basado en el ARN podría deshabilitar el gen FXN y aumentar la expresión de la frataxina. El ARN no codificante ( ARNnc ) podría ser responsable de dirigir el silenciamiento epigenético localizado del gen FXN.
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Enlaces externos
Registro mundial de pacientes con ataxia de Friedreich
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