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Frataxina

La frataxina es una proteína que en los humanos está codificada por el gen FXN . [5] [6]

Se encuentra en la mitocondria y el ARNm de la frataxina se expresa principalmente en tejidos con una alta tasa metabólica. La función de la frataxina no está clara, pero está involucrada en el ensamblaje de grupos de hierro y azufre. Se ha propuesto que actúa como chaperona de hierro o como proteína de almacenamiento de hierro. La expresión reducida de la frataxina es la causa de la ataxia de Friedreich .

Estructura

La cristalografía de rayos X ha demostrado que la frataxina humana consiste en una lámina β que sostiene un par de hélices α paralelas , formando un sándwich αβ compacto. [7] Los homólogos de la frataxina en otras especies son similares y comparten la misma estructura central. Sin embargo, las secuencias de la cola de la frataxina, que se extienden desde el final de una hélice, divergen en secuencia y difieren en longitud. La frataxina humana tiene una secuencia de cola más larga que la frataxina que se encuentra en bacterias o levaduras. Se plantea la hipótesis de que el propósito de la cola es estabilizar la proteína. [7]

Al igual que la mayoría de las proteínas mitocondriales , la frataxina se sintetiza en los ribosomas citoplasmáticos como moléculas precursoras grandes con secuencias de destino mitocondriales. Al ingresar a las mitocondrias, las moléculas se descomponen mediante una reacción proteolítica para producir la frataxina madura. [8]

Función

La frataxina se localiza en la mitocondria . La función de la frataxina no está del todo clara, pero parece estar involucrada en el ensamblaje de grupos de hierro y azufre . Se ha propuesto que actúa como chaperona de hierro o como proteína de almacenamiento de hierro. [9]

El ARNm de la frataxina se expresa predominantemente en tejidos con una alta tasa metabólica (incluidos el hígado, los riñones, la grasa parda y el corazón). Los homólogos de la frataxina de ratón y de levadura contienen una posible secuencia de destino mitocondrial N-terminal, y se ha observado que la frataxina humana se co-localiza con una proteína mitocondrial. Además, se ha demostrado que la alteración del gen de la levadura da lugar a una disfunción mitocondrial. Por lo tanto, se cree que la ataxia de Friedreich es una enfermedad mitocondrial causada por una mutación en el genoma nuclear (específicamente, la expansión de una repetición del triplete GAA intrónico en el gen FXN, que codifica la proteína frataxina). [5] [10] [11]

Importancia clínica

La expresión reducida de frataxina es la causa de la ataxia de Friedreich (FRDA), una enfermedad neurodegenerativa . La reducción en la expresión del gen de la frataxina puede atribuirse al silenciamiento de la transcripción del gen de la frataxina debido a modificaciones epigenéticas en la entidad cromosómica [12] o a la incapacidad de empalmar las repeticiones GAA expandidas en el primer intrón del pre-ARNm como se observa en bacterias [13] y células humanas [14] o ambas. La expansión de la repetición trinucleotídica intrónica GAA da como resultado la ataxia de Friedreich. [15] Esta repetición expandida causa la formación de un bucle R , y el uso de un oligonucleótido dirigido a la repetición para interrumpir el bucle R puede reactivar la expresión de la frataxina. [16]

El 96% de los pacientes con FRDA tienen una expansión de repetición del trinucleótido GAA en el intrón 1 de ambos alelos de su gen FXN . [17] En general, esto conduce a una disminución en la síntesis de ARNm de frataxina y una disminución (pero no ausencia) de la proteína frataxina en personas con FRDA. (Un subconjunto de pacientes con FRDA tiene expansión de GAA en un cromosoma y una mutación puntual en el exón FXN en el otro cromosoma). En el caso típico, la longitud del alelo con la expansión de GAA más corta se correlaciona inversamente con los niveles de frataxina. Los tejidos periféricos de los pacientes con FRDA suelen tener menos del 10% de los niveles de frataxina que exhiben las personas no afectadas. [17] Los niveles más bajos de frataxina dan como resultado una aparición más temprana de la enfermedad y una progresión más rápida.

La FRDA se caracteriza por ataxia, pérdida sensorial y miocardiopatía. La razón por la que la deficiencia de frataxina causa estos síntomas no está del todo clara. A nivel celular, está relacionada con la acumulación de hierro en las mitocondrias y una mayor sensibilidad a los oxidantes. Por razones que no se comprenden bien, esto afecta principalmente al tejido de los ganglios de la raíz dorsal , el cerebelo y el músculo cardíaco. [8]

Estudios en animales

En ratones, la inactivación completa del homólogo de FXN ( Frda ) es letal en la etapa embrionaria temprana. [18] Aunque casi todos los organismos expresan un homólogo de la frataxina, la repetición GAA en el intrón 1 solo existe en humanos y otros primates , por lo que la mutación que causa FDRA no puede ocurrir naturalmente en otros animales. Los científicos han desarrollado varias opciones para modelar esta enfermedad en ratones. Un enfoque es silenciar la expresión de frataxina en solo un tipo de tejido específico de interés: el corazón (los ratones modificados de esta manera se denominan MCK), todas las neuronas (NSE) o solo la médula espinal y el cerebelo (PRP). [19] Otro enfoque implica insertar una expansión GAA en el primer intrón del gen FXN del ratón , que debería inhibir la producción de frataxina, al igual que en los humanos. Los ratones homocigotos para este gen modificado se denominan KIKI (knock-in knock-in), y los heterocigotos compuestos formados al cruzar ratones KIKI con ratones knock-in para frataxina se denominan KIKO (knock-in knock-out). Sin embargo, incluso los ratones KIKO expresan entre el 25 y el 36 % del nivel normal de frataxina y muestran síntomas muy leves. El enfoque final implica la creación de ratones transgénicos con una versión expandida con GAA del gen de la frataxina humana. Estos ratones se denominan YG22R (una secuencia GAA de 190 repeticiones) y YG8R (dos secuencias GAA de 90 y 190 repeticiones). Estos ratones muestran síntomas similares a los de los pacientes humanos. [19]

Una sobreexpresión de frataxina en Drosophila ha demostrado un aumento en la capacidad antioxidante, la resistencia a los ataques de estrés oxidativo y la longevidad, [20] apoyando la teoría de que el papel de la frataxina es proteger las mitocondrias del estrés oxidativo y el daño celular resultante.

Los fibroblastos de un modelo de ratón con FRDA y fibroblastos de pacientes con FRDA muestran niveles aumentados de roturas de doble cadena de ADN . [21] Se utilizó un sistema de administración de genes de lentivirus para administrar el gen de la frataxina al modelo de ratón con FRDA y a las células de pacientes humanos, y esto dio como resultado una expresión restaurada a largo plazo del ARNm de la frataxina y de la proteína frataxina. Esta expresión restaurada del gen de la frataxina estuvo acompañada por una reducción sustancial en el número de roturas de doble cadena de ADN. [21] La frataxina alterada en las células con FRDA parece causar una capacidad reducida para reparar el daño del ADN y esto puede contribuir a la neurodegeneración . [21]

Interacciones

Se ha demostrado que la frataxina interactúa biológicamente con la enzima PMPCB . [22]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000165060 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000059363 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ ab Campuzano V, Montermini L, Moltò MD, Pianese L, Cossée M, Cavalcanti F, Monros E, Rodius F, Duclos F, Monticelli A, Zara F, Cañizares J, Koutnikova H, Bidichandani SI, Gellera C, Brice A, Trouillas P, De Michele G, Filla A, De Frutos R, Palau F, Patel PI, Di Donato S, Mandel JL, Cocozza S, Koenig M, Pandolfo M (marzo de 1996). "Ataxia de Friedreich: enfermedad autosómica recesiva causada por una expansión de repetición del triplete intrónico GAA". Ciencia . 271 (5254): 1423–7. Código Bib : 1996 Ciencia... 271.1423C. doi : 10.1126/ciencia.271.5254.1423. Número de modelo  : PMID8596916 . Número de modelo: S2CID20303793  .
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Lectura adicional

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