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sirtuina 1

La sirtuina 1 , también conocida como sirtuina-1 desacetilasa dependiente de NAD , es una proteína que en los humanos está codificada por el gen SIRT1 . [5] [6] [7]

SIRT1 significa sirtuina (homólogo 2 de regulación de información de tipo de apareamiento silencioso) 1 ( S. cerevisiae ) , en referencia al hecho de que su homólogo de sirtuina (equivalente biológico entre especies) en la levadura ( Saccharomyces cerevisiae ) es Sir2. SIRT1 es una enzima ubicada principalmente en el núcleo celular que desacetila los factores de transcripción que contribuyen a la regulación celular (reacción a factores estresantes, longevidad). [8] [9]

Función

La sirtuina 1 es un miembro de la familia de proteínas de las sirtuinas, homólogas del gen Sir2 en S. cerevisiae . Los miembros de la familia sirtuin se caracterizan por un dominio central sirtuin y se agrupan en cuatro clases. Las funciones de las sirtuinas humanas aún no se han determinado; sin embargo, se sabe que las proteínas sirtuinas de levadura regulan el silenciamiento de genes epigenéticos y suprimen la recombinación del ADNr. La proteína codificada por este gen está incluida en la clase I de la familia de las sirtuinas. [6]

La sirtuina 1 está regulada negativamente en las células que tienen alta resistencia a la insulina . [10] Además, se demostró que SIRT1 desacetila y afecta la actividad de ambos miembros del complejo PGC1-alfa / ERR-alfa , que son factores de transcripción reguladores metabólicos esenciales. [11] [12]

In vitro, se ha demostrado que SIRT1 desacetila y, por lo tanto, desactiva la proteína p53 , [13] y puede tener un papel en la activación de las células T auxiliares 17 . [14]

Ligandos selectivos

Activadores

Aunque ni el resveratrol ni el SRT1720 activan directamente SIRT1, el resveratrol y probablemente el SRT1720, activan indirectamente SIRT1 mediante la activación de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK), [25] que aumenta los niveles de NAD+ (que es el cofactor necesario para la actividad de SIRT1). [26] [27] Elevar NAD+ es una forma más directa y confiable de activar SIRT1. [27]

Interacciones

Se ha demostrado in vitro que la sirtuina 1 interactúa con ERR-alfa [11] y AIRE . [28]

Se ha informado que Human Sirt1 tiene 136 interacciones directas en estudios interactómicos involucrados en numerosos procesos. [29]

Señor2

Sir2 (cuyo homólogo en mamíferos se conoce como SIRT1 ) fue el primer gen de los genes de las sirtuinas que se encontró. Se encontró en levaduras en ciernes y, desde entonces, se han encontrado miembros de esta familia altamente conservada en casi todos los organismos estudiados. [30] Se plantea la hipótesis de que las sirtuinas desempeñan un papel clave en la respuesta de un organismo al estrés (como el calor o el hambre) y son responsables de los efectos de la restricción calórica que prolongan la vida útil . [31] [32]

El símbolo del gen de la levadura de tres letras, Sir , significa Regulador de información silencioso , mientras que el número 2 es representativo del hecho de que fue el segundo gen SIR descubierto y caracterizado. [33] [34]

En la lombriz intestinal Caenorhabditis elegans , Sir-2.1 se utiliza para indicar el producto genético más similar a la levadura Sir2 en estructura y actividad. [35] [36]

Método de acción y efectos observados.

Las sirtuinas actúan principalmente eliminando grupos acetilo de los residuos de lisina dentro de las proteínas en presencia de NAD + ; por tanto, se clasifican como "desacetilasas dependientes de NAD + " y tienen el número CE 3.5.1. [37] Añaden el grupo acetilo de la proteína al componente ADP-ribosa de NAD + para formar O-acetil-ADP-ribosa. La actividad HDAC de Sir2 da como resultado un empaquetado más apretado de la cromatina y una reducción de la transcripción en el locus del gen objetivo. La actividad silenciadora de Sir2 es más prominente en las secuencias teloméricas, los loci MAT ocultos (loci HM) y el locus del ADN ribosomal (ADNr) (RDN1) a partir del cual se transcribe el ARN ribosómico .

La sobreexpresión limitada del gen Sir2 da como resultado una extensión de la vida útil de aproximadamente el 30%, [38] si la vida útil se mide como el número de divisiones celulares que la célula madre puede experimentar antes de la muerte celular. En consecuencia, la eliminación de Sir2 da como resultado una reducción del 50% en la vida útil. [38] En particular, la actividad silenciadora de Sir2, en complejo con Sir3 y Sir4, en los loci HM previene la expresión simultánea de ambos factores de apareamiento, lo que puede causar esterilidad y acortar la vida útil. [39] Además, la actividad de Sir2 en el locus de rDNA se correlaciona con una disminución en la formación de círculos de rDNA. El silenciamiento de la cromatina, como resultado de la actividad de Sir2, reduce la recombinación homóloga entre repeticiones de ADNr, que es el proceso que conduce a la formación de círculos de ADNr. Como la acumulación de estos círculos de ADNr es la forma principal en que se cree que la levadura "envejece", entonces la acción de Sir2 para prevenir la acumulación de estos círculos de ADNr es un factor necesario en la longevidad de la levadura. [39]

La privación de células de levadura conduce a una vida útil igualmente prolongada y, de hecho, la privación de hambre aumenta la cantidad disponible de NAD + y reduce la nicotinamida , los cuales tienen el potencial de aumentar la actividad de Sir2. Además, la eliminación del gen Sir2 elimina el efecto de prolongación de la vida de la restricción calórica. [40] Experimentos en el nematodo Caenorhabditis elegans y en la mosca de la fruta Drosophila melanogaster [41] respaldan estos hallazgos. A partir de 2006 , se están realizando experimentos en ratones . [31]

Sin embargo, algunos otros hallazgos ponen en duda la interpretación anterior. Si se mide la vida útil de una célula de levadura como la cantidad de tiempo que puede vivir en una etapa sin división, entonces silenciar el gen Sir2 en realidad aumenta la esperanza de vida [42] . Además, la restricción calórica puede prolongar sustancialmente la vida reproductiva en la levadura incluso en ausencia de Señor2. [43]

En organismos más complicados que la levadura, parece que Sir2 actúa mediante la desacetilación de varias otras proteínas además de las histonas.

En la mosca de la fruta Drosophila melanogaster , el gen Sir2 no parece ser esencial; La pérdida de un gen sirtuina sólo tiene efectos muy sutiles. [40] Sin embargo, los ratones que carecían del gen SIRT1 (el equivalente biológico de sir2) eran más pequeños de lo normal al nacer, a menudo morían prematuramente o se volvían estériles. [44]

Inhibición de SIRT1

El envejecimiento humano se caracteriza por un nivel de inflamación crónica de bajo grado, [45] y el factor de transcripción proinflamatorio NF-κB es el principal regulador transcripcional de genes relacionados con la inflamación. [46] SIRT1 inhibe la expresión del gen regulado por NF-κB al desacetilar la subunidad RelA/p65 de NF-κB en la lisina 310. [47] [48] Pero NF-κB inhibe más fuertemente SIRT1. NF-κB aumenta los niveles del microARN miR-34a (que inhibe la síntesis de nicotinamida adenina dinucleótido NAD+) al unirse a su región promotora . [49] lo que resulta en niveles más bajos de SIRT1.

Tanto la enzima SIRT1 como la enzima poli ADP-ribosa polimerasa 1 ( PARP1 ) requieren NAD+ para su activación. [50] PARP1 es una enzima reparadora del ADN , por lo que en condiciones de alto daño en el ADN, los niveles de NAD+ se pueden reducir entre un 20 y un 30 %, reduciendo así la actividad de SIRT1. [50]

Recombinación homóloga

La proteína SIRT1 promueve activamente la recombinación homóloga (HR) en células humanas y probablemente promueve la reparación recombinacional de roturas del ADN . [51] La HR mediada por SIRT1 requiere la proteína WRN . [51] La proteína WRN funciona en la reparación de roturas de doble cadena mediante HR. [52] La proteína WRN es una helicasa RecQ y en su forma mutada da lugar al síndrome de Werner , una condición genética en humanos caracterizada por numerosas características de envejecimiento prematuro. Estos hallazgos vinculan la función SIRT1 con la HR, un proceso de reparación del ADN que probablemente sea necesario para mantener la integridad del genoma durante el envejecimiento. [51]

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