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Receptor alfa relacionado con estrógenos

El receptor alfa relacionado con estrógenos ( ERRα ), también conocido como NR3B1 (subfamilia de receptores nucleares 3, grupo B, miembro 1), es un receptor nuclear que en los humanos está codificado por el gen ESRRA (Receptor Alfa relacionado con estrógenos) . [3] [4] ERRα se clonó originalmente mediante homología de secuencia de ADN con el receptor de estrógeno alfa (ERα, NR3A1 ), [4] pero experimentos posteriores de unión de ligando y transfección de genes informadores demostraron que los estrógenos no regulaban ERRα. [5] Actualmente, ERRα se considera un receptor nuclear huérfano. [4] [5]

Distribución de tejidos

ERRα tiene una amplia distribución tisular pero se expresa más altamente en tejidos que utilizan preferentemente ácidos grasos como fuentes de energía, como el riñón , el corazón , el tejido adiposo pardo , el cerebelo , el intestino y el músculo esquelético . [6] Recientemente, se ha detectado ERRα en tejidos normales de la corteza suprarrenal , en los cuales su expresión posiblemente esté relacionada con el desarrollo suprarrenal, con un posible papel en la función suprarrenal fetal, en la producción de DHEAS en la adrenarca y también en la producción de esteroides en la posadrenarca. /vida adulta. [7]

Función

La proteína codificada por este gen es un receptor nuclear que está estrechamente relacionado con el receptor de estrógeno . Los resultados de estudios tanto in vitro como in vivo sugieren que ERRα es necesario para la activación de genes mitocondriales, así como para aumentar la biogénesis mitocondrial. [8] [9] Esta proteína actúa como un regulador de transcripción específico de sitio (consenso TNAAGGTCA) y también se ha demostrado que interactúa con el estrógeno y el factor de transcripción TFIIB mediante contacto directo proteína-proteína. Las actividades reguladoras y de unión de esta proteína se han demostrado en la regulación de una variedad de genes que incluyen la lactoferrina , la osteopontina , la acil coenzima A deshidrogenasa de cadena media ( MCAD ) y los genes del receptor de la hormona tiroidea . Se informó que ERRα puede activar reporteros que contienen elementos de respuesta del factor de esteroidogénesis 1 (SF-1) como resultado de ensayos de transfección transitoria, [10] y posteriormente se demostró en células suprarrenocorticales un posible papel de ERRα en la esteroidogénesis en relación con SF-1. . [11] Se ha propuesto la activación transcripcional de CYP17A1 y SULT2A1 en la glándula suprarrenal como el mecanismo de acción que posiblemente explica el incremento en los niveles séricos de DHEAS por ERRα. [11] Se ha sugerido que ERRα actúa como un activador transcripcional de CYP11B1 y CYP11B2 , lo que indica que este receptor nuclear puede ser necesario para la producción de cortisol y aldosterona en la glándula suprarrenal . [12]

Metabolismo

ERRα regula genes implicados en la biogénesis mitocondrial , [13] gluconeogénesis , [14] fosforilación oxidativa , [15] y metabolismo de ácidos grasos , [16] y termogénesis del tejido adiposo pardo . [17] [18] Recientemente se identificó como un importante regulador del reloj circadiano de los mamíferos , y sus vías de salida, tanto a nivel transcripcional como fisiológico, regulaban la expresión de factores de transcripción implicados en la homeostasis metabólica . [19] Se ha demostrado que ERRα es necesario para el mantenimiento de los niveles diurnos de colesterol , glucosa , insulina , ácidos biliares y triglicéridos, así como para los ritmos locomotores en ratones. [19] ERRα está relacionado con la función mitocondrial, pero los estudios con ratones knockout para ERRα sugirieron que este receptor, aunque prescindible para la función celular basal, es definitivamente necesario para proporcionar los niveles de energía necesarios para responder a agresiones fisiológicas y patológicas en diversos tejidos, [5 ] la falta de ese receptor nuclear conduce a un deterioro del metabolismo y la absorción de grasas. [20]

señalización de estrógenos

Se ha descubierto que el receptor alfa de estrógeno (ERα) y el receptor alfa relacionado con el estrógeno (ERRα) regulan muchos de los mismos genes. [21] [22] Además, ERRα parece modular la actividad de ERα en varios tejidos, incluidos la mama, el útero y los huesos. [23]

Ligandos

Hasta la fecha no se han identificado ligandos endógenos de ERRα, por lo que ERRα se clasifica como un receptor huérfano . Además, tanto los estudios bioquímicos como los estructurales indican que ERRα es constitutivamente activo en ausencia de ligando. [24] ERRα, sin embargo, interactúa con el coactivador metabólico inducible PGC1-α en su región AF2, que a veces se denomina "ligando proteico" de ERRα.

Los fitoestrógenos isoflavonas genisteína y daidzeína son agonistas no selectivos de ERR, [25] mientras que XCT790 ha sido identificado como un agonista inverso potente y selectivo de ERRα. [26] SLU-PP-332 es un potente agonista de ERRα. [27]

Recientemente se ha descubierto que el colesterol se une y activa el ERRα, y puede ser el ligando endógeno del receptor . [28] Además, los efectos del colesterol, las estatinas y los bifosfonatos sobre la osteoclastogénesis en el tejido óseo requieren ERRα; De acuerdo con esto, la pérdida ósea inducida por colesterol o la osteoprotección con bisfosfonatos están ausentes en ratones knockout para ERRα . [28] Además, la miopatía asociada a las estatinas y la supresión de la secreción de citoquinas inducida por el colesterol por parte de los macrófagos se reducen por la ausencia o inhibición de ERRα. [28] Como tal, la modulación de la señalización de ERRα es un mediador clave en las acciones de las estatinas (mediante cambios en los niveles de colesterol) y los bifosfonatos. [28]

Ver también

Referencias

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enlaces externos

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .