La proteína quinasa activada por 5' AMP o AMPK o la proteína quinasa activada por monofosfato de adenosina 5' es una enzima (EC 2.7.11.31) que desempeña un papel en la homeostasis de la energía celular, en gran medida para activar la absorción y oxidación de glucosa y ácidos grasos cuando la energía celular es bajo. Pertenece a una familia de proteínas eucariotas altamente conservada y sus ortólogos son SNF1 en levaduras y SnRK1 en plantas. Consta de tres proteínas ( subunidades ) que juntas forman una enzima funcional, conservada desde la levadura hasta los humanos. Se expresa en varios tejidos, incluidos el hígado , el cerebro y el músculo esquelético . En respuesta a la unión de AMP y ADP , [1] el efecto neto de la activación de AMPK es la estimulación de la oxidación de ácidos grasos hepáticos , cetogénesis , estimulación de la oxidación de ácidos grasos del músculo esquelético y la captación de glucosa, inhibición de la síntesis de colesterol , lipogénesis y síntesis de triglicéridos , inhibición. de la lipogénesis de los adipocitos, la inhibición de la lipólisis de los adipocitos y la modulación de la secreción de insulina por las células β pancreáticas . [2]
No debe confundirse con la proteína quinasa activada por AMP cíclico ( proteína quinasa A ). [3]
AMPK es un complejo proteico heterotrimérico formado por subunidades α, β y γ. Cada una de estas tres subunidades asume un papel específico tanto en la estabilidad como en la actividad de AMPK. [4] [5] Específicamente, la subunidad γ incluye cuatro dominios particulares de cistationina-β-sintasa (CBS) , lo que le da a AMPK su capacidad para detectar cambios con sensibilidad en la relación AMP / ATP . AMPK se desactiva tras el desplazamiento de AMP por ATP en el sitio 3 de CBS, lo que sugiere que CBS3 es el sitio regulador alostérico principal. [6] [7] [8] Los cuatro dominios CBS crean dos sitios de unión para AMP comúnmente denominados dominios Bateman. La unión de un AMP a un dominio Bateman aumenta cooperativamente la afinidad de unión del segundo AMP al otro dominio Bateman. [9] [ verificación fallida ] A medida que AMP se une a ambos dominios Bateman, la subunidad γ sufre un cambio conformacional que expone el dominio catalítico que se encuentra en la subunidad α. Es en este dominio catalítico donde la AMPK se activa cuando tiene lugar la fosforilación en la treonina -172 (en la isoforma α1) o Thr-174 (en la isoforma α2) por una AMPK quinasa aguas arriba (AMPKK). [10] [6] Las subunidades α, β y γ también se pueden encontrar en diferentes isoformas: la subunidad γ puede existir como isoforma γ1, γ2 o γ3 ; la subunidad β puede existir como isoforma β1 o β2; y la subunidad α puede existir como isoforma α1 o α2. Aunque las isoformas más comunes expresadas en la mayoría de las células son las isoformas α1, β1 y γ1, se ha demostrado que las isoformas α2, β2, γ2 y γ3 también se expresan en el músculo cardíaco y esquelético . [4] [11] [12]
Los siguientes genes humanos codifican subunidades AMPK:
La estructura cristalina del dominio central regulador de AMPK de mamíferos (α C terminal, β C terminal, γ) se ha resuelto en complejo con AMP, [13] ADP [14] o ATP. [15]
Debido a la presencia de isoformas de sus componentes, existen 12 versiones de AMPK en mamíferos, cada una de las cuales puede tener diferentes localizaciones tisulares y diferentes funciones en diferentes condiciones. [16] AMPK está regulado alostéricamente y mediante modificación postraduccional, que funcionan en conjunto. [dieciséis]
Si el residuo Thr-172 de la subunidad α1 de AMPK (o Thr-174 de la subunidad α2 de AMPK) está fosforilado, AMPK se activa aproximadamente 100 veces; [6] el acceso a ese residuo por parte de las fosfatasas se bloquea si AMP o ADP pueden bloquear el acceso y ATP puede desplazar a AMP y ADP. [16] Ese residuo es fosforilado por al menos tres quinasas ( quinasa hepática B1 (LKB1), [17] que funciona en un complejo con STRAD y MO25 , proteína quinasa quinasa II-( CAMKK2 ) dependiente de calcio/calmodulina y TGFβ- quinasa 1 activada (TAK1)) y es desfosforilada por tres fosfatasas ( proteína fosfatasa 2A (PP2A); proteína fosfatasa 2C (PP2C) y proteína fosfatasa 1E dependiente de Mg 2+ -/Mn 2+ (PPM1E)). [dieciséis]
La regulación de AMPK por CaMKK2 requiere una interacción directa de estas dos proteínas a través de sus dominios quinasa. La interacción de CaMKK2 con AMPK solo involucra las subunidades α y β de AMPK (AMPK γ está ausente del complejo CaMKK2), lo que hace que la regulación de AMPK en este contexto dependa de cambios en los niveles de calcio, pero no de AMP o ADP.
AMPK se regula alostéricamente principalmente mediante unión competitiva a los sitios CBS en su subunidad γ entre ATP (que permite el acceso de la fosfatasa a Thr-172) y AMP o ADP (cada uno de los cuales bloquea el acceso a las fosfatasas). [1] Por lo tanto, parece que AMPK es un sensor de las proporciones AMP/ATP o ADP/ATP y, por tanto, del nivel de energía celular. [16] AMPK sufre un gran cambio conformacional tras la unión de ATP. Una región de la subunidad α conocida como dominio quinasa (KD) se disocia de su conformación de estado activo y se asocia libremente con la subunidad γ a aproximadamente 100 Å de distancia. El KD también gira ~180° en el cambio conformacional. Tras la disociación de KD, el bucle activo (AL) de la subunidad α que contiene el residuo Thr fosforilado crítico queda completamente expuesto a las fosfatasas aguas arriba. Este cambio conformacional representa un mecanismo plausible para la modulación de AMPK. Cuando los estados de energía celular son bajos (niveles altos de AMP/ATP o ADP/ATP), la AMPK adopta la conformación asociada a KD y la AMPK queda protegida de la desfosforilación y permanece activada. Cuando los estados de energía celular son altos, AMPK adopta la conformación KD desplazada, la AL se expone a fosfatasas aguas arriba y la AMPK se desactiva. [6]
Los compuestos farmacológicos Merck Compound 991 y Abbott A769662 se unen al sitio alostérico del metabolismo y del fármaco (ADaM) en la subunidad β y se ha demostrado que activan la AMPK hasta 10 veces. [6] [18] La unión al sitio ADaM puede tener funciones en la activación de AMPK, así como en la protección contra la desfosforilación. [19]
Existen otros mecanismos mediante los cuales la AMPK es inhibida o activada por la insulina, la leptina y el diacilglicerol al inducir otras fosforilaciones. [16] [un]
La AMPK puede inhibirse o activarse mediante diversas ubiquitinaciones específicas de tejido . [dieciséis]
También está regulado por varias interacciones proteína-proteína y puede ser activado o inhibido por factores oxidativos; el papel de la oxidación en la regulación de AMPK fue controvertido en 2016. [16]
Cuando la AMPK fosforila la acetil-CoA carboxilasa 1 (ACC1) o la proteína de unión al elemento regulador de esteroles 1c (SREBP1c), inhibe la síntesis de ácidos grasos, colesterol y triglicéridos, y activa la absorción de ácidos grasos y la β-oxidación. [dieciséis]
AMPK estimula la captación de glucosa en el músculo esquelético mediante la fosforilación de la proteína activadora de Rab-GTPasa TBC1D1 , que finalmente induce la fusión de las vesículas de GLUT1 con la membrana plasmática. [16] AMPK estimula la glucólisis activando la fosforilación de la 6-fosfofructo-2-quinasa/fructosa-2,6-bisfosfatasa 2/3 y activando la fosforilación de la glucógeno fosforilasa, e inhibe la síntesis de glucógeno mediante la fosforilación inhibidora de la glucógeno sintasa. [16] En el hígado, AMPK inhibe la gluconeogénesis al inhibir factores de transcripción, incluido el factor nuclear de hepatocitos 4 (HNF4) y el coactivador de transcripción 2 regulado por CREB (CRTC2). [dieciséis]
AMPK inhibe el proceso de biosíntesis de proteínas que consume mucha energía y también puede forzar un cambio de una traducción dependiente de cap a una traducción independiente de cap, que requiere menos energía, mediante la fosforilación de TSC2 , RPTOR , el factor de iniciación de la transcripción 1A.66 y eEF2K . [16] Cuando se activa TSC2, inhibe mTORC1. Como resultado de la inhibición de mTORC1 por parte de AMPK, la síntesis de proteínas se detiene. La activación de AMPK significa poca energía dentro de la célula, por lo que todas las vías que consumen energía, como la síntesis de proteínas, se inhiben y las vías que generan energía se activan para restaurar los niveles de energía adecuados en la célula. [20]
AMPK activa la autofagia activando directa e indirectamente ULK1 . [16] AMPK también parece estimular la biogénesis mitocondrial mediante la regulación de PGC-1α, que a su vez promueve la transcripción de genes en las mitocondrias. [16] AMPK también activa las defensas antioxidantes. [dieciséis]
Muchas adaptaciones bioquímicas del músculo esquelético que tienen lugar durante una sola sesión de ejercicio o una duración prolongada del entrenamiento , como el aumento de la biogénesis y la capacidad mitocondrial , [21] [22] el aumento del glucógeno muscular , [23] y un aumento de las enzimas que se especializan Se cree que la absorción de glucosa en células como GLUT4 y hexoquinasa II [24] [25] está mediada en parte por AMPK cuando se activa. [26] [27] Además, descubrimientos recientes posiblemente puedan sugerir un papel directo de AMPK en el aumento del suministro de sangre a las células musculares ejercitadas/entrenadas al estimular y estabilizar tanto la vasculogénesis como la angiogénesis . [28] En conjunto, estas adaptaciones probablemente ocurren como resultado de aumentos tanto temporales como mantenidos en la actividad de AMPK provocados por aumentos en la relación AMP:ATP durante series únicas de ejercicio y entrenamiento a largo plazo.
Durante una sola sesión de ejercicio agudo , AMPK permite que las células musculares en contracción se adapten a los desafíos energéticos al aumentar la expresión de la hexoquinasa II, [23] la translocación de GLUT4 a la membrana plasmática , [29] [30] [31] [32] para la captación de glucosa y estimulando la glucólisis. [33] Si los episodios de ejercicio continúan a través de un régimen de entrenamiento a largo plazo , la AMPK y otras señales facilitarán las adaptaciones de los músculos en contracción al acompañar la actividad de las células musculares a una transición metabólica que resulta en un enfoque de oxidación de ácidos grasos para la generación de ATP en lugar de un enfoque glicolítico. acercarse. AMPK logra esta transición al modo oxidativo del metabolismo regulando y activando enzimas oxidativas como la hexoquinasa II , PPAR-α , PPAR-δ , PGC-1 , UCP-3 , citocromo C y TFAM . [26] [23] [25] [34] [35] [36] [37]
Las mutaciones en el canal de liberación de calcio del músculo esquelético ( RYR1 ) son la base de una respuesta al calor potencialmente mortal en pacientes con susceptibilidad a la hipertermia maligna (MHS). Tras la exposición aguda al calor, estas mutaciones provocan una liberación incontrolada de Ca 2+ desde el retículo sarcoplásmico , lo que provoca contracturas musculares sostenidas, hipertermia grave y muerte súbita. [38] En condiciones basales, la fuga de Ca 2+ dependiente de la temperatura también conduce a una mayor demanda de energía y a la activación de la AMP quinasa sensora de energía (AMPK) en el músculo esquelético. [38] La AMPK activada aumenta la actividad metabólica muscular, incluida la glucólisis, lo que conduce a una marcada elevación del lactato circulante . [38]
La actividad de AMPK aumenta con el ejercicio y el complejo LKB1/MO25/STRAD se considera el principal AMPKK aguas arriba de la proteína quinasa activada por 5'-AMP que fosforila la subunidad α de AMPK en Thr-172. [10] [39] [40] [17] Este hecho es desconcertante considerando que aunque se ha demostrado que la abundancia de la proteína AMPK aumenta en el tejido esquelético con el entrenamiento de resistencia , se ha demostrado que su nivel de actividad disminuye con el entrenamiento de resistencia tanto en personas entrenadas como en personas. tejido no entrenado. [41] [42] [43] [44] Actualmente, la actividad de AMPK inmediatamente después de una sesión de ejercicio de 2 horas de una rata entrenada en resistencia no está clara. Es posible que exista un vínculo directo entre la disminución observada en la actividad de AMPK en el músculo esquelético entrenado en resistencia y la aparente disminución en la respuesta de AMPK al ejercicio con entrenamiento de resistencia.
Aunque se ha pensado que la activación de AMPKα2 es importante para las adaptaciones mitocondriales al entrenamiento físico, un estudio reciente que investiga la respuesta al entrenamiento físico en ratones knockout para AMPKα2 se opone a esta idea. [45] Su estudio comparó la respuesta al entrenamiento físico de varias proteínas y enzimas en ratones de tipo salvaje y knockout para AMPKα2. Y aunque los ratones knockout tenían marcadores basales más bajos de densidad mitocondrial (COX-1, CS y HAD), estos marcadores aumentaron de manera similar a los ratones de tipo salvaje después del entrenamiento físico. Estos hallazgos están respaldados por otro estudio que tampoco muestra diferencias en las adaptaciones mitocondriales al entrenamiento físico entre ratones de tipo salvaje y knockout. [46]
Michael Ristow y sus colegas han demostrado que el homólogo de AMPK en C. elegans , aak-2, es necesario para prolongar la vida en estados de restricción de glucosa que median un proceso llamado mitohormesis . [47]
Uno de los efectos del ejercicio es un aumento en el metabolismo de los ácidos grasos , lo que proporciona más energía a la célula. Una de las vías clave en la regulación de la oxidación de ácidos grasos por parte de AMPK es la fosforilación e inactivación de la acetil-CoA carboxilasa . [28] La acetil-CoA carboxilasa (ACC) convierte la acetil-CoA en malonil-CoA , un inhibidor de la carnitina palmitoiltransferasa 1 ( CPT-1 ). CPT-1 transporta ácidos grasos a las mitocondrias para su oxidación . Por lo tanto, la inactivación de ACC da como resultado un aumento del transporte de ácidos grasos y la posterior oxidación. También se cree que la disminución de malonil-CoA se produce como resultado de la malonil-CoA descarboxilasa (MCD), que puede estar regulada por AMPK. [21] MCD es un antagonista de ACC, descarboxilando malonil-CoA a acetil-CoA, lo que resulta en una disminución de malonil-CoA y un aumento de CPT-1 y oxidación de ácidos grasos. AMPK también juega un papel importante en el metabolismo de los lípidos en el hígado . Se sabe desde hace mucho tiempo que la ACC hepática se regula en el hígado mediante fosforilación . [22] AMPK también fosforila e inactiva la 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA reductasa (HMGCR), una enzima clave en la síntesis de colesterol . [29] La HMGR convierte la 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA, que se elabora a partir de acetil-CoA, en ácido mevalónico , que luego desciende por varios pasos metabólicos más para convertirse en colesterol . La AMPK, por tanto, ayuda a regular la oxidación de los ácidos grasos y la síntesis del colesterol.
La insulina es una hormona que ayuda a regular los niveles de glucosa en el cuerpo. Cuando la glucosa en sangre es alta, los islotes de Langerhans liberan insulina . La insulina, entre otras cosas, facilitará la absorción de glucosa en las células mediante una mayor expresión y translocación del transportador de glucosa GLUT-4 . [27] Sin embargo, en condiciones de ejercicio, los niveles de azúcar en la sangre no son necesariamente altos y la insulina no necesariamente se activa; sin embargo, los músculos aún pueden producir glucosa. AMPK parece ser responsable en parte de esta absorción de glucosa inducida por el ejercicio . Goodyear y cols. [24] observaron que con el ejercicio, la concentración de GLUT-4 aumentaba en la membrana plasmática , pero disminuía en las membranas microsomales , lo que sugiere que el ejercicio facilita la translocación de GLUT-4 vesicular a la membrana plasmática . Mientras que el ejercicio intenso aumenta la translocación de GLUT-4, el entrenamiento de resistencia aumentará la cantidad total de proteína GLUT-4 disponible. [25] Se ha demostrado que tanto la contracción eléctrica como el tratamiento con ribonucleótido AICA (AICAR) aumentan la activación de AMPK, la captación de glucosa y la translocación de GLUT-4 en el músculo perfundido de las extremidades posteriores de ratas , vinculando la captación de glucosa inducida por el ejercicio con AMPK. [48] [23] [34] Las inyecciones crónicas de AICAR, que simulan algunos de los efectos del entrenamiento de resistencia , también aumentan la cantidad total de proteína GLUT-4 en la célula muscular . [35]
Dos proteínas son esenciales para la regulación de la expresión de GLUT-4 a nivel transcripcional: el factor potenciador de miocitos 2 ( MEF2 ) y el factor potenciador de GLUT4 (GEF). Las mutaciones en las regiones de unión al ADN de cualquiera de estas proteínas dan como resultado la ablación de la expresión del transgén GLUT-4. [30] [31] Estos resultados impulsaron un estudio en 2005 que demostró que AMPK fosforila directamente a GEF, pero no parece activar directamente MEF2. [32] Sin embargo, se ha demostrado que el tratamiento con AICAR aumenta el transporte de ambas proteínas al núcleo , así como también aumenta la unión de ambas a la región promotora GLUT-4 . [32]
Existe otra proteína implicada en el metabolismo de los carbohidratos que merece la pena mencionar junto con el GLUT-4. La enzima hexoquinasa fosforila un azúcar de seis carbonos, sobre todo la glucosa , que es el primer paso de la glucólisis . Cuando la glucosa se transporta al interior de la célula, la hexoquinasa la fosforila. Esta fosforilación evita que la glucosa salga de la célula y, al cambiar la estructura de la glucosa mediante la fosforilación, disminuye la concentración de moléculas de glucosa, manteniendo un gradiente para que se transporte más glucosa al interior de la célula. La transcripción de la hexoquinasa II aumenta en el músculo esquelético rojo y blanco tras el tratamiento con AICAR. [36] Con inyecciones crónicas de AICAR, el contenido total de proteínas de la hexoquinasa II aumenta en el músculo esquelético de rata . [49]
Las enzimas mitocondriales, como el citocromo c , la succinato deshidrogenasa , la malato deshidrogenasa , la α-cetoglutarato deshidrogenasa y la citrato sintasa , aumentan su expresión y actividad en respuesta al ejercicio. [43] La estimulación AICAR de AMPK aumenta el citocromo c y la δ-aminolevulinato sintasa ( ALAS ), una enzima limitante de la velocidad involucrada en la producción de hemo . La malato deshidrogenasa y la succinato deshidrogenasa también aumentan, así como la actividad de la citrato sintasa, en ratas tratadas con inyecciones de AICAR. [44] Por el contrario, en ratones knockout para LKB1, hay disminuciones en la actividad del citocromo c y de la citrato sintasa, incluso si los ratones están "entrenados" mediante ejercicio voluntario. [50]
La AMPK es necesaria para aumentar la expresión del coactivador γ-1α ( PGC-1α ) del receptor activado por proliferador de peroxisomas en el músculo esquelético en respuesta al agotamiento de creatina . [51] PGC-1α es un regulador transcripcional de genes implicados en la oxidación de ácidos grasos y la gluconeogénesis , y se considera el regulador maestro de la biogénesis mitocondrial . [52]
Para ello, mejora la actividad de factores de transcripción como el factor respiratorio nuclear 1 ( NRF-1 ), el factor potenciador de miocitos 2 (MEF2), el factor de la célula huésped (HCF) y otros. [9] [33] También tiene un circuito de retroalimentación positiva , mejorando su propia expresión. [53] Tanto el elemento de respuesta MEF2 como el AMPc ( CRE ) son esenciales para la actividad del promotor PGC-1α inducida por la contracción . [33] Los ratones knockout para LKB1 muestran una disminución en PGC-1α, así como en proteínas mitocondriales. [50] [54]
La AMPK y la hormona tiroidea regulan algunos procesos similares. Conociendo estas similitudes, Winder y Hardie et al. diseñó un experimento para ver si la AMPK estaba influenciada por la hormona tiroidea . [55] [56] [57] Descubrieron que todas las subunidades de AMPK aumentaban en el músculo esquelético , especialmente en el sóleo y el cuádriceps rojo, con el tratamiento con hormona tiroidea. También hubo un aumento en el fosfo-ACC, un marcador de la actividad de AMPK. [55]
Se ha informado que la pérdida de AMPK altera la sensibilidad de las células sensibles a la glucosa, a través de mecanismos mal definidos. La pérdida de la subunidad AMPKα2 en las células β pancreáticas y las neuronas hipotalámicas disminuye la sensibilidad de estas células a los cambios en la concentración de glucosa extracelular. [58] [59] [60] [61] Además, la exposición de ratas a episodios recurrentes de hipoglucemia /glucopenia inducida por insulina reduce la activación de AMPK dentro del hipotálamo , al tiempo que suprime la respuesta contrarreguladora a la hipoglucemia. [62] [63] La activación farmacológica de AMPK mediante la administración del fármaco activador de AMPK AICAR, directamente en el hipotálamo, puede aumentar la respuesta contrarreguladora a la hipoglucemia. [64]
La AMPK se recluta en los lisosomas y se regula en los lisosomas a través de varios sistemas de importancia clínica. Esto incluye el complejo AXIN - LKB1 , que actúa en respuesta a las limitaciones de glucosa y funciona independientemente de la detección de AMP, que detecta niveles bajos de glucosa como ausencia de fructosa-1,6-bifosfato a través de un conjunto dinámico de interacciones entre V-ATPasa localizada lisosómicamente y aldolasa en contacto. con el retículo endoplásmico localizado TRPV . [65] Un segundo sistema de control de AMPK [66] localizado en los lisosomas depende del sistema Galectina-9 - TAK1 y de las respuestas de ubiquitinación controladas por enzimas desubiquitinantes como la USP9X , lo que lleva a la activación de AMPK en respuesta al daño lisosomal, [66] una condición que puede ocurrir bioquímicamente, físicamente a través de agregados de proteínas como la tau proteopática en la enfermedad de Alzheimer , [67] [68] sílice cristalina que causa silicosis , [68] cristales de colesterol que causan inflamación a través del inflamasoma NLRP3 y ruptura de lesiones ateroscleróticas, [69] cristales de urato asociados con gota o durante una invasión microbiana como Mycobacterium tuberculosis [68] [70] o coronavirus que causan el SARS . [71] Ambos sistemas localizados lisosómicamente mencionados anteriormente que controlan la AMPK la activan en respuesta a la metformina , [66] [72] un fármaco antidiabético ampliamente recetado .
Alguna evidencia indica que AMPK puede tener un papel en la supresión de tumores. Los estudios han encontrado que AMPK puede ejercer la mayoría, o incluso todas, las propiedades supresoras de tumores de la quinasa hepática B1 (LKB1). [17] Además, los estudios en los que se utilizó metformina, el activador de AMPK, para tratar la diabetes encontraron una correlación con un riesgo reducido de cáncer, en comparación con otros medicamentos. Los estudios de eliminación y desactivación de genes con ratones encontraron que los ratones sin el gen para expresar AMPK tenían mayores riesgos de desarrollar linfomas, aunque como el gen fue desactivado globalmente en lugar de solo en las células B , fue imposible concluir que la eliminación de AMP tuviera células autónomas. efectos dentro de las células progenitoras del tumor. [73]
Por el contrario, algunos estudios han relacionado la AMPK con un papel como promotor de tumores al proteger las células cancerosas del estrés. Por lo tanto, una vez que las células cancerosas se han formado en un organismo, la AMPK puede pasar de proteger contra el cáncer a proteger el cáncer mismo. Los estudios han encontrado que las células tumorales con desactivación de AMPK son más susceptibles a morir por falta de glucosa o desprendimiento de la matriz extracelular , lo que puede indicar que AMPK tiene un papel en la prevención de estos dos resultados. No hay evidencia directa de que la inhibición de AMPK sea un tratamiento eficaz contra el cáncer en humanos. [73]
Un papel aparentemente paradójico de la AMPK ocurre cuando observamos más de cerca la enzima sensora de energía en relación con el ejercicio y el entrenamiento a largo plazo. De manera similar a la escala de entrenamiento agudo a corto plazo, los estudios de entrenamiento de resistencia a largo plazo también revelan aumentos en las enzimas metabólicas oxidativas, GLUT-4, tamaño y cantidad mitocondrial, y una mayor dependencia de la oxidación de los ácidos grasos; sin embargo, Winder et al. informaron en 2002 que a pesar de observar estas mayores adaptaciones bioquímicas oxidativas al entrenamiento de resistencia a largo plazo (similares a las mencionadas anteriormente), la respuesta de AMPK (activación de AMPK con el inicio del ejercicio) a episodios agudos de ejercicio disminuyó en los cuádriceps rojos (RQ). con entrenamiento (3 – ver Fig.1). Por el contrario, el estudio no observó los mismos resultados en los músculos cuádriceps blancos (WQ) y sóleo (SOL) que en RQ. Las ratas entrenadas utilizadas para ese estudio de resistencia corrieron en cintas de correr 5 días a la semana en dos sesiones de 1 hora, por la mañana y por la tarde . Las ratas también corrían hasta 31 m/min (grado 15%). Finalmente, tras el entrenamiento, las ratas fueron sacrificadas en reposo o tras 10 minutos de ejercicio.
Debido a que la respuesta de AMPK al ejercicio disminuye con el aumento de la duración del entrenamiento, surgen muchas preguntas que desafiarían el papel de AMPK con respecto a las adaptaciones bioquímicas al ejercicio y al entrenamiento de resistencia. Esto se debe en parte a los marcados aumentos en la biogénesis mitocondrial , la regulación positiva de GLUT-4 , UCP-3 , hexoquinasa II junto con otras enzimas metabólicas y mitocondriales a pesar de las disminuciones en la actividad de AMPK con el entrenamiento. También surgen preguntas porque las células del músculo esquelético que expresan estas disminuciones en la actividad de AMPK en respuesta al entrenamiento de resistencia también parecen mantener un enfoque oxidativo dependiente del metabolismo, que también se cree que está regulado hasta cierto punto por la actividad de AMPK. [34] [35]
Si la respuesta de AMPK al ejercicio es responsable en parte de las adaptaciones bioquímicas al entrenamiento, ¿cómo pueden entonces mantenerse estas adaptaciones al entrenamiento si la respuesta de AMPK al ejercicio se atenúa con el entrenamiento? Se plantea la hipótesis de que estas funciones adaptativas al entrenamiento se mantienen mediante la actividad de AMPK y que los aumentos en la actividad de AMPK en respuesta al ejercicio en el músculo esquelético entrenado aún no se han observado debido a adaptaciones bioquímicas que el propio entrenamiento estimuló en el tejido muscular para reducir la Necesidad metabólica de activación de AMPK. En otras palabras, debido a adaptaciones previas al entrenamiento, AMPK no se activará y no se producirán más adaptaciones, hasta que los niveles intracelulares de ATP se agoten debido a un desafío energético de intensidad aún mayor que antes de esas adaptaciones previas.
