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Fosfofructocinasa 2

La fosfofructocinasa-2 ( 6-fosfofructo-2-quinasa , PFK-2 ) o fructosa bifosfatasa-2 ( FBPasa-2 ), es una enzima indirectamente responsable de regular las tasas de glucólisis y gluconeogénesis en las células. Cataliza la formación y degradación de un importante regulador alostérico, la fructosa-2,6-bisfosfato (Fru-2,6-P 2 ) a partir del sustrato fructosa-6-fosfato . Fru-2,6-P 2 contribuye al paso determinante de la velocidad de la glucólisis, ya que activa la enzima fosfofructocinasa 1 en la vía de la glucólisis e inhibe la fructosa-1,6-bisfosfatasa 1 en la gluconeogénesis. [1] Dado que Fru-2,6-P 2 regula diferencialmente la glucólisis y la gluconeogénesis, puede actuar como una señal clave para cambiar entre las vías opuestas. [1] Debido a que PFK-2 produce Fru-2,6-P 2 en respuesta a la señalización hormonal, el metabolismo puede controlarse de manera más sensible y eficiente para alinearse con las necesidades glucolíticas del organismo. [2] Esta enzima participa en el metabolismo de la fructosa y la manosa . La enzima es importante en la regulación del metabolismo de los carbohidratos hepáticos y se encuentra en mayores cantidades en el hígado, los riñones y el corazón . En los mamíferos, varios genes codifican a menudo diferentes isoformas, cada una de las cuales difiere en su distribución tisular y actividad enzimática . [3] La familia descrita aquí tiene un parecido con las fosfofructocinasas impulsadas por ATP; sin embargo, comparten poca similitud en la secuencia , aunque algunos residuos parecen clave para su interacción con la fructosa 6-fosfato . [4]

La PFK-2 se conoce como la "enzima bifuncional" debido a su notable estructura: aunque ambas están ubicadas en un homodímero de proteína , sus dos dominios actúan como enzimas que funcionan de forma independiente. [5] Un extremo sirve como dominio quinasa (para PFK-2) mientras que el otro extremo actúa como dominio fosfatasa (FBPasa-2). [6]

En los mamíferos, los mecanismos genéticos codifican diferentes isoformas de PFK-2 para adaptarse a las necesidades específicas de los tejidos. Si bien la función general sigue siendo la misma, las isoformas presentan ligeras diferencias en las propiedades enzimáticas y se controlan mediante diferentes métodos de regulación; estas diferencias se analizan a continuación. [7]

Estructura

Los monómeros de la proteína bifuncional están claramente divididos en dos dominios funcionales. El dominio quinasa se encuentra en el N-terminal. [8] Consiste en una lámina β central de seis hebras, con cinco hebras paralelas y una hebra de borde antiparalela, rodeada por siete hélices α. [6] El dominio contiene un pliegue de unión a nucleótidos (nbf) en el extremo C-terminal de la primera cadena β. [9] El dominio PFK-2 parece estar estrechamente relacionado con la superfamilia de proteínas de unión a mononucleótidos, incluida la adenilato ciclasa . [10]

Por otro lado, el dominio fosfatasa se encuentra en el C-terminal. [11] Se parece a la familia de proteínas que incluyen fosfoglicerato mutasas y fosfatasas ácidas. [10] [12] El dominio tiene una estructura mixta α/β, con una lámina β central de seis cadenas, más un subdominio α-helicoidal adicional que cubre el presunto sitio activo de la molécula. [6] Finalmente, la región N-terminal modula las actividades de PFK-2 y FBPasa2 y estabiliza la forma dímera de la enzima. [12] [13]

Si bien este núcleo catalítico central permanece conservado en todas las formas de PFK-2, existen ligeras variaciones estructurales en las isoformas como resultado de diferentes secuencias de aminoácidos o empalmes alternativos. [14] Con algunas excepciones menores, el tamaño de las enzimas PFK-2 suele ser de alrededor de 55 kDa. [1]

Los investigadores plantean la hipótesis de que la estructura bifuncional única de esta enzima surgió de un evento de fusión genética entre una PFK-1 bacteriana primordial y una mutasa/fosfatasa primordial. [15]

Función

La función principal de esta enzima es sintetizar o degradar el regulador alostérico Fru-2,6-P 2 en respuesta a las necesidades glucolíticas de la célula u organismo, como se muestra en el diagrama adjunto.

Reacción de PFK-2 y FBPasa-2

En enzimología , una 6-fosfofructo-2-quinasa ( EC 2.7.1.105) es una enzima que cataliza la reacción química :

ATP + beta-D-fructosa 6-fosfato ADP + beta-D-fructosa 2,6-bifosfato [16]

Así, el dominio quinasa hidroliza el ATP para fosforilar el carbono 2 de la fructosa-6-fosfato, produciendo Fru-2,6-P 2 y ADP . Dentro de la reacción se forma un intermedio de fosfohistidina. [17]

En el otro terminal, el dominio fructosa-2,6-bifosfato 2-fosfatasa ( EC 3.1.3.46) desfosforila el Fru-2,6-P 2 con la adición de agua. Esta reacción química opuesta es:
beta-D-fructosa 2,6-bifosfato + H 2 O D-fructosa 6-fosfato + fosfato [18]

Debido a las funciones duales de la enzima, se puede clasificar en múltiples familias. Mediante categorización por la reacción de las quinasas, esta enzima pertenece a la familia de las transferasas , concretamente a las que transfieren grupos que contienen fósforo ( fosfotransferasas ) con un grupo alcohol como aceptor. [16] Por otro lado, la reacción de la fosfatasa es característica de la familia de las hidrolasas , concretamente de las que actúan sobre enlaces monoéster fosfóricos . [18]

Regulación

En casi todas las isoformas, PFK-2 sufre una modificación covalente mediante fosforilación/desfosforilación basada en la señalización hormonal de la célula. La fosforilación de un residuo específico puede provocar un cambio que estabilice la función del dominio quinasa o fosfatasa. Esta señal de regulación controla así si el F-2,6-P 2 será sintetizado o degradado. [19]

Además, la regulación alostérica de PFK2 es muy similar a la regulación de PFK1 . [20] Los niveles altos de AMP o grupo fosfato significan un estado de carga de energía baja y, por lo tanto, estimulan la PFK2. Por otro lado, una alta concentración de fosfoenolpiruvato (PEP) y citrato significa que existe un alto nivel de precursor biosintético y, por tanto, inhibe PFK2. A diferencia de PFK1, PFK2 no se ve afectado por la concentración de ATP. [21]

isoenzimas

Las isoenzimas proteicas son enzimas que catalizan la misma reacción pero están codificadas con diferentes secuencias de aminoácidos y, como tales, muestran ligeras diferencias en las características de las proteínas. En los seres humanos, los cuatro genes que codifican las proteínas fosfofructoquinasa 2 incluyen PFKFB-1 , PFKFB2 , PFKFB3 y PFKFB4 . [5]

Hasta la fecha se han informado múltiples isoformas de la proteína en mamíferos, y la diferencia aumenta mediante la transcripción de diferentes enzimas o el empalme alternativo. [22] [23] [24] Si bien el núcleo estructural que cataliza la reacción PFK-2/FBPasa-2 está altamente conservado en todas las isoformas, las principales diferencias surgen de secuencias flanqueantes altamente variables en los terminales amino y carboxilo de las isoformas. [14] Debido a que estas áreas a menudo contienen sitios de fosforilación, los cambios en la composición de los aminoácidos o la longitud terminal pueden resultar en características y cinéticas enzimáticas muy diferentes. [1] [14] Cada variante difiere en su tejido primario de expresión, respuesta a la regulación de la proteína quinasa y proporción de actividad del dominio quinasa/fosfatasa. [25] Si bien múltiples tipos de isoenzimas pueden consistir en un tejido, las isoenzimas se identifican por su expresión tisular primaria y el tejido que se descubre a continuación. [26]

PFKB1: hígado, músculo y feto

Ubicado en el cromosoma X, este gen es el más conocido de los cuatro genes, particularmente porque codifica la enzima hepática altamente investigada. [22] El corte y empalme variable del ARNm de PFKB1 produce tres promotores diferentes (L, M y F) y, por lo tanto, tres variantes específicas de tejido que difieren en la regulación: [27]

Regulación de PFK-2 en el tejido hepático: las concentraciones de las hormonas glucagón e insulina activan proteínas que cambian el estado de fosforilación de PFK-2. Dependiendo de qué dominio esté estabilizado, PFK-2 sintetizará o degradará fructosa-2,6-bifosfato, lo que afecta las tasas de glucólisis.

PFKB2: cardíaco (tipo H)

El gen PFKB2 está ubicado en el cromosoma 1. [32] Cuando circulan mayores concentraciones de adrenalina y/o hormona insulina, se activa una vía de proteína quinasa A que fosforila la serina 466 o la serina 483 en el extremo C-terminal. [3] Alternativamente, la proteína quinasa B también puede fosforilar estos sitios reguladores, que son parte del dominio FBPasa-2. [33] Cuando este residuo de serina se fosforila, la función FBPasa-2 se inactiva y se estabiliza una mayor actividad PFK-2. [27]

PFKB3: cerebral, placentario e inducible

PFKB3 se encuentra en el cromosoma 10 y transcribe dos isoformas principales, el tipo inducible y el tipo ubicuo. [34] Estas formas difieren en el empalme alternativo del exón 15 en su extremo C. [35] Sin embargo, son similares en que para ambos, el glucagón activa una vía de AMP cíclico; esto da como resultado que la proteína quinasa A, la proteína quinasa C o la proteína quinasa activada por AMP fosforilen un residuo regulador en la serina 461 en el extremo C para estabilizar la función de la quinasa PFK-2. [36] Además, ambas isoformas transcritas de este gen se caracterizan por tener una tasa dominante particularmente alta de actividad quinasa, como lo indica una relación de actividad quinasa/fosfatasa de 700 (mientras que las isoenzimas del hígado, el corazón y los testículos, respectivamente, tienen PFK-2). /FBPasa-2 de 1,5, 80 y 4). [37] Por lo tanto, PFKB3 en particular produce constantemente grandes cantidades de F-2,6-P 2 y mantiene altas tasas de glucólisis. [37] [38]

i-PFKB3, forma inducible por el ser humano

PFKB4: Testículo (tipo T)

El gen PFKB4, ubicado en el cromosoma 3, expresa PFK-2 en el tejido testicular humano. [46] Las enzimas PFK-2 codificadas por PFK-4 son comparables a la enzima hepática en tamaño, alrededor de 54 kDa, y al igual que el tejido muscular, no contienen un sitio de fosforilación de proteína quinasa. [40] Si bien menos investigaciones han aclarado los mecanismos de regulación para esta isoforma, los estudios han confirmado que la modificación de múltiples factores de transcripción en la región flanqueante 5' regula la cantidad de expresión de PFK-2 en el tejido testicular en desarrollo. [26] Se ha implicado particularmente que esta isoforma está modificada e hiperexpresada para la supervivencia de las células del cáncer de próstata. [47]

Estructura de 6-fosfofructo-2-quinasa, tejido testicular

Significación clínica

Debido a que esta familia de enzimas mantiene las tasas de glucólisis y gluconeogénesis, presenta un gran potencial de acción terapéutica para el control del metabolismo, particularmente en diabetes y células cancerosas. [6] [25] Los datos también demuestran que todos los genes PFK-2 (aunque la respuesta del gen PFKB3 sigue siendo la más drástica) se activaron por limitaciones de oxígeno. [48] ​​Se encontró que el control de la actividad de PFK-2/FBP-ase2 está relacionado con el funcionamiento del corazón, particularmente para la isquemia , y el control contra la hipoxia . [49] Los investigadores plantean la hipótesis de que esta característica de respuesta de los genes PFK-2 puede ser una fuerte adaptación fisiológica evolutiva. [48] ​​Sin embargo, muchos tipos de células cancerosas humanas (incluidos los cánceres de leucemia, pulmón, mama, colon, páncreas y ovario) demuestran una sobreexpresión de PFK3 y/o PFK4; Es probable que este cambio en el metabolismo desempeñe un papel en el efecto Warburg . [25] [50]

Por último, el gen Pfkfb2 que codifica la proteína PFK2/FBPasa2 está relacionado con la predisposición a la esquizofrenia . [51]

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