La enzima fructosa bisfosfatasa (EC 3.1.3.11; nombre sistemático D -fructosa-1,6-bisfosfato 1-fosfohidrolasa ) cataliza la conversión de fructosa-1,6-bisfosfato a fructosa 6-fosfato en la gluconeogénesis y el ciclo de Calvin , que son ambas vías anabólicas : [1] [2]
La fosfofructoquinasa (EC 2.7.1.11) cataliza la conversión inversa de fructosa 6-fosfato a fructosa-1,6-bisfosfato, pero no se trata simplemente de la reacción inversa, porque los cosustratos son diferentes (y por lo tanto no se violan los requisitos termodinámicos). Las dos enzimas catalizan la conversión en una sola dirección, y están reguladas por metabolitos como la fructosa 2,6-bisfosfato, de modo que la alta actividad de una de ellas va acompañada de una baja actividad de la otra. Más específicamente, la fructosa 2,6-bisfosfato inhibe alostéricamente a la fructosa 1,6-bisfosfatasa, pero activa la fosfofructoquinasa-I. La fructosa 1,6-bisfosfatasa participa en muchas vías metabólicas diferentes y se encuentra en la mayoría de los organismos . La FBPasa requiere iones metálicos para la catálisis ( prefiriéndose Mg 2+ y Mn 2+ ) y la enzima es inhibida potentemente por Li + .
Se observó que el plegamiento de la fructosa-1,6-bisfosfatasa de los cerdos era idéntico al de la inositol-1-fosfatasa (IMPasa). [3] La inositol polifosfato 1-fosfatasa (IPPasa), la IMPasa y la FBPasa comparten un motivo de secuencia ( Asp - Pro - Ile / Leu -Asp- Gly / Ser - Thr /Ser) que se ha demostrado que se une a los iones metálicos y participa en la catálisis. Este motivo también se encuentra en los homólogos de la IMPasa fúngica , bacteriana y de levadura distantemente relacionados . Se ha sugerido que estas proteínas definen una antigua familia estructuralmente conservada involucrada en diversas vías metabólicas , incluida la señalización del inositol, la gluconeogénesis, la asimilación de sulfato y posiblemente el metabolismo de la quinona . [4]
Se han identificado tres grupos diferentes de FBPasas en eucariotas y bacterias (FBPasa I-III). [5] Ninguno de estos grupos se ha encontrado hasta ahora en Archaea , aunque recientemente se ha identificado en Archaea un nuevo grupo de FBPasas (FBPasa IV) que también muestra actividad de inositol monofosfatasa . [6]
Un nuevo grupo de FBPasas (FBPasa V) se encuentra en arqueas termófilas y en la bacteria hipertermófila Aquifex aeolicus . [7] Los miembros caracterizados de este grupo muestran una estricta especificidad de sustrato para FBP y se sugiere que son las verdaderas FBPasas en estos organismos . [7] [8] Un estudio estructural sugiere que la FBPasa V tiene un nuevo pliegue para una fosfatasa de azúcar , formando un sándwich alfa-beta-beta-alfa de cuatro capas, a diferencia de la disposición alfa-beta-alfa-beta-alfa más habitual de cinco capas. [8] Se encontró que la disposición de las cadenas laterales catalíticas y los ligandos metálicos era consistente con el mecanismo de catálisis asistida por iones de tres metales propuesto para otras FBPasas.
Las fructosa 1,6-bisfosfatasas que se encuentran en la Bacillota (bacterias Gram-positivas de bajo GC ) no muestran ninguna similitud de secuencia significativa con las enzimas de otros organismos . La enzima de Bacillus subtilis es inhibida por AMP , aunque esto puede ser superado por fosfoenolpiruvato , y depende de Mn(2+). [9] [10] Los mutantes que carecen de esta enzima aparentemente aún pueden crecer en sustratos de crecimiento gluconeogénicos como el malato y el glicerol .
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La fructosa 1,6-bisfosfatasa también juega un papel clave en la hibernación , que requiere una estricta regulación de los procesos metabólicos para facilitar la entrada en la hibernación, el mantenimiento, el despertar de la hibernación y los ajustes para permitir la latencia a largo plazo . [11] [12] [13] Durante la hibernación, la tasa metabólica de un animal puede disminuir a alrededor de 1/25 de su tasa metabólica en reposo eutérmico. [12] [13] [14] La FBPasa se modifica en animales que hibernan para ser mucho más sensible a la temperatura que en animales eutérmicos. [11] [13] [14] La FBPasa en el hígado de un murciélago hibernante mostró una disminución del 75% en K m para su sustrato FBP a 5 °C que a 37 °C. [11] Sin embargo, en un murciélago eutérmico esta disminución fue solo del 25%, lo que demuestra la diferencia en la sensibilidad a la temperatura entre murciélagos hibernantes y eutérmicos. [11] Cuando se examinó la sensibilidad a los inhibidores alostéricos como AMP , ADP, fosfato inorgánico y fructosa-2,6-bisfosfato , la FBPasa de los murciélagos hibernantes fue mucho más sensible a los inhibidores a baja temperatura que en los murciélagos eutermos. [11] [15] [16]
Durante la hibernación, la respiración también disminuye drásticamente, lo que da lugar a condiciones de anoxia relativa en los tejidos. Las condiciones anóxicas inhiben la gluconeogénesis y, por tanto, la FBPasa, al tiempo que estimulan la glucólisis , y esta es otra razón para la reducción de la actividad de la FBPasa en animales que hibernan. [17] También se ha demostrado que el sustrato de la FBPasa, la fructosa 1,6-bisfosfato, activa la piruvato quinasa en la glucólisis, vinculando el aumento de la glucólisis con la disminución de la gluconeogénesis cuando la actividad de la FBPasa disminuye durante la hibernación. [13]
Además de la hibernación, hay evidencia de que la actividad de la FBPasa varía significativamente entre las estaciones cálidas y frías, incluso para los animales que no hibernan. [18] En conejos expuestos a temperaturas frías, la actividad de la FBPasa disminuyó durante la duración de la exposición al frío, aumentando cuando las temperaturas volvieron a ser más cálidas. [18] Se cree que el mecanismo de esta inhibición de la FBPasa es la digestión de la FBPasa por las proteasas lisosomales , que se liberan en niveles más altos durante los períodos más fríos. [18] La inhibición de la FBPasa a través de la digestión proteolítica disminuye la gluconeogénesis en relación con la glucólisis durante los períodos fríos, de forma similar a la hibernación. [18]
La fructosa 1,6-bisfosfato aldolasa es otra enzima dependiente de la temperatura que desempeña un papel importante en la regulación de la glucólisis y la gluconeogénesis durante la hibernación. [14] Su papel principal es en la glucólisis en lugar de la gluconeogénesis, pero su sustrato es el mismo que el de la FBPasa, por lo que su actividad afecta a la de la FBPasa en la gluconeogénesis. La aldolasa muestra cambios similares en la actividad de la FBPasa a temperaturas más frías, como un cambio ascendente en el pH óptimo a temperaturas más frías. Esta adaptación permite que enzimas como la FBPasa y la fructosa-1,6-bisfosfato aldolasa rastreen los cambios de pH intracelular en animales que hibernan y adapten sus rangos de actividad a estos cambios. [14] La aldolasa también complementa la actividad de la FBPasa en condiciones anóxicas (discutidas anteriormente) al aumentar la producción glucolítica mientras que la inhibición de la FBPasa disminuye la actividad de la gluconeogénesis. [19]
La fructosa 1,6-bisfosfatasa también es un factor clave en el tratamiento de la diabetes tipo 2. En esta enfermedad, la hiperglucemia causa muchos problemas graves y los tratamientos a menudo se centran en reducir los niveles de azúcar en sangre. [20] [21] [22] La gluconeogénesis en el hígado es una causa importante de sobreproducción de glucosa en estos pacientes, por lo que la inhibición de la gluconeogénesis es una forma razonable de tratar la diabetes tipo 2. La FBPasa es una buena enzima a la que dirigirse en la vía de la gluconeogénesis porque es limitante de la velocidad y controla la incorporación de los tres sustratos de carbono en la glucosa, pero no está involucrada en la degradación del glucógeno y se elimina de los pasos mitocondriales en la vía. [20] [21] [22] Esto significa que alterar su actividad puede tener un gran efecto en la gluconeogénesis al tiempo que reduce el riesgo de hipoglucemia y otros posibles efectos secundarios de la alteración de otras enzimas en la gluconeogénesis. [20] [21]
Se han desarrollado fármacos candidatos que imitan la actividad inhibidora del AMP sobre la FBPasa. [20] [22] Se han hecho esfuerzos para imitar los efectos inhibidores alostéricos del AMP y al mismo tiempo hacer que el fármaco sea lo más diferente estructuralmente posible. [22] Ahora se han desarrollado inhibidores de la FBPasa de segunda generación y han tenido buenos resultados en ensayos clínicos con mamíferos no humanos y ahora con seres humanos. [20] [23]
{{cite book}}: CS1 maint: DOI inactive as of November 2024 (link)