La señalización lipídica, ampliamente definida, se refiere a cualquier evento de señalización celular biológica que involucra un mensajero lipídico que se une a una proteína objetivo, como un receptor , una quinasa o una fosfatasa , que a su vez median los efectos de estos lípidos en respuestas celulares específicas. Se cree que la señalización de lípidos es cualitativamente diferente de otros paradigmas de señalización clásicos (como la neurotransmisión de monoaminas ) porque los lípidos pueden difundir libremente a través de las membranas ( ver ósmosis ). Una consecuencia de esto es que los mensajeros lipídicos no pueden almacenarse en vesículas antes de su liberación y, por lo tanto, a menudo se biosintetizan "a demanda" en el lugar de acción previsto. Como tal, muchas moléculas de señalización de lípidos no pueden circular libremente en solución, sino que existen unidas a proteínas portadoras especiales en el suero .
La ceramida (Cer) puede generarse mediante la descomposición de la esfingomielina (SM) por las esfingomielinasas (SMasas), que son enzimas que hidrolizan el grupo fosfocolina del esqueleto de esfingosina . Alternativamente, este lípido derivado de la esfingosina ( esfingolípido ) puede sintetizarse desde cero ( de novo ) mediante las enzimas serina palmitoil transferasa (SPT) y ceramida sintasa en orgánulos como el retículo endoplásmico (RE) y posiblemente, en las membranas asociadas a las mitocondrias . (MAM) y las membranas perinucleares. Al estar ubicada en el centro metabólico, la ceramida conduce a la formación de otros esfingolípidos , siendo el grupo hidroxilo C1 (-OH) el principal sitio de modificación. Un azúcar se puede unir a la ceramida (glicosilación) mediante la acción de las enzimas glucosil o galactosil ceramida sintasas . [1] La ceramida también puede descomponerse mediante enzimas llamadas ceramidasas , lo que lleva a la formación de esfingosina , [2] [3] Además, la enzima ceramida quinasa puede unir un grupo fosfato a la ceramida (fosforilación) . [4] También es posible regenerar la esfingomielina a partir de ceramida aceptando un grupo principal de fosfocolina de la fosfatidilcolina (PC) mediante la acción de una enzima llamada esfingomielina sintasa . [5] El último proceso da como resultado la formación de diacilglicerol (DAG) a partir de PC. [ cita necesaria ]
La ceramida contiene dos cadenas hidrofóbicas ("que temen al agua") y un grupo de cabeza neutro. En consecuencia, tiene una solubilidad limitada en agua y está restringida dentro del orgánulo donde se formó. Además, debido a su naturaleza hidrofóbica, la ceramida cambia fácilmente a través de las membranas, como lo respaldan estudios en modelos de membranas y membranas de glóbulos rojos ( eritrocitos ). [6] Sin embargo, la ceramida posiblemente pueda interactuar con otros lípidos para formar regiones más grandes llamadas microdominios que restringen su capacidad de cambio de estado. Esto podría tener efectos inmensos en las funciones de señalización de la ceramida porque se sabe que la ceramida generada por enzimas SMasa ácidas en la valva externa de la membrana de un orgánulo puede tener funciones diferentes en comparación con la ceramida que se forma en la valva interna por la acción de la SMasa neutra. enzimas. [7]
La ceramida media muchas respuestas al estrés celular, incluida la regulación de la muerte celular programada ( apoptosis ) [8] y el envejecimiento celular ( senescencia ). [9] Numerosos trabajos de investigación han centrado el interés en definir las dianas proteicas directas de acción de la ceramida. Estos incluyen enzimas llamadas Ser-Thr fosfatasas activadas por ceramida (CAPP), como la proteína fosfatasa 1 y 2A (PP1 y PP2A), que interactúan con la ceramida en estudios realizados en un ambiente controlado fuera de un organismo vivo ( in vitro) . ). [10] Por otro lado, los estudios en células han demostrado que los agentes inductores de ceramida, como el factor de necrosis tumoral alfa (TNFα) y el palmitato , inducen la eliminación dependiente de la ceramida de un grupo fosfato (desfosforilación) del producto del gen del retinoblastoma RB. [11] y las enzimas proteínas quinasas B ( familia de proteínas AKT ) y C α (PKB y PKCα). [12] Además, también hay evidencia suficiente que implica a la ceramida en la activación del supresor de la quinasa de Ras (KSR), [13] PKCζ, [14] [15] y catepsina D. [16] La catepsina D se ha propuesto como el objetivo principal de la ceramida formada en orgánulos llamados lisosomas , lo que convierte a las enzimas SMasa ácidas lisosomales en uno de los actores clave en la vía mitocondrial de la apoptosis . También se demostró que la ceramida activa la PKCζ , lo que la implica en la inhibición de AKT , la regulación de la diferencia de voltaje entre el interior y el exterior de la célula (potencial de membrana) y funciones de señalización que favorecen la apoptosis. [17] Los agentes quimioterapéuticos como la daunorrubicina y el etopósido [18] [19] mejoran la síntesis de novo de ceramida en estudios realizados en células de mamíferos. Se encontraron los mismos resultados para ciertos inductores de la apoptosis , particularmente estimuladores de receptores en una clase de linfocitos (un tipo de glóbulo blanco) llamados células B. [20] Regulación de la síntesis de novo de ceramida por palmitato. Puede tener un papel clave en la diabetes y el síndrome metabólico . La evidencia experimental muestra que hay un aumento sustancial de los niveles de ceramida al agregar palmitato . La acumulación de ceramida activa PP2A y la posterior desfosforilación e inactivación de AKT , [21] un mediador crucial en el control metabólico y la señalización de la insulina . Esto da como resultado una disminución sustancial de la capacidad de respuesta de la insulina (es decir, a la glucosa) y la muerte de las células productoras de insulina en el páncreas llamadas islotes de Langerhans . [22] La inhibición de la síntesis de ceramidas en ratones mediante tratamientos farmacológicos o técnicas de eliminación de genes previno la resistencia a la insulina inducida por ácidos grasos , glucocorticoides u obesidad . [23]
Se ha observado un aumento de la actividad in vitro de la SMasa ácida tras la aplicación de múltiples estímulos de estrés como radiación ultravioleta (UV) e ionizante, unión de receptores de muerte y agentes quimioterapéuticos como platino , inhibidores de histona desacetilasa y paclitaxel . [24] En algunos estudios, la activación de SMase resulta de su transporte a la membrana plasmática y la formación simultánea de ceramida. [24]
La proteína de transferencia de ceramida (CERT) transporta ceramida desde el RE al Golgi para la síntesis de SM. [25] Se sabe que CERT se une a los fosfatos de fosfatidilinositol , lo que sugiere su posible regulación mediante la fosforilación , un paso del metabolismo de las ceramidas que puede regularse enzimáticamente mediante proteínas quinasas y fosfatasas , y mediante vías metabólicas de lípidos del inositol . [26] Hasta la fecha, existen al menos 26 enzimas distintas con localizaciones subcelulares variadas, que actúan sobre la ceramida como sustrato o producto. Por lo tanto, una de estas enzimas puede realizar la regulación de los niveles de ceramida en distintos orgánulos mediante mecanismos particulares en distintos momentos. [27]
La esfingosina (Sph) se forma por la acción de las enzimas ceramidasa (CDasa) sobre la ceramida en el lisosoma . Sph también se puede formar en el lado extracelular (valva exterior) de la membrana plasmática mediante la acción de la enzima CDasa neutra. Luego, Sph se recicla nuevamente a ceramida o se fosforila mediante una de las enzimas esfingosina quinasa , SK1 y SK2. [28] El producto esfingosina-1-fosfato (S1P) puede desfosforilarse en el RE para regenerar la esfingosina mediante ciertas enzimas fosfatasa S1P dentro de las células, donde la Sph recuperada se recicla en ceramida . [29] La esfingosina es un lípido de cadena sencilla (generalmente de 18 carbonos de longitud), lo que la hace tener suficiente solubilidad en agua. Esto explica su capacidad para moverse entre membranas y girar a través de una membrana. Las estimaciones realizadas a pH fisiológico muestran que aproximadamente el 70% de la esfingosina permanece en las membranas, mientras que el 30% restante es soluble en agua. [30] La Sph que se forma tiene suficiente solubilidad en el líquido que se encuentra dentro de las células ( citosol ). Por lo tanto, Sph puede salir del lisosoma y trasladarse al RE sin necesidad de transporte a través de proteínas o sacos rodeados de membranas llamados vesículas . Sin embargo, su carga positiva favorece la partición en lisosomas . Se propone que la función de SK1 ubicada cerca o en el lisosoma es "atrapar" a Sph mediante fosforilación . [31]
Es importante señalar que, dado que la esfingosina ejerce actividad tensioactiva , es uno de los esfingolípidos que se encuentran en los niveles celulares más bajos. [31] Los bajos niveles de Sph y su aumento en respuesta a la estimulación de las células, principalmente mediante la activación de la ceramidasa por proteínas inductoras del crecimiento, como el factor de crecimiento derivado de plaquetas y el factor de crecimiento similar a la insulina , son consistentes con su función como un segundo Mensajero . Se descubrió que la hidrólisis inmediata de sólo del 3 al 10% de la ceramida recién generada puede duplicar los niveles de Sph. [31] El tratamiento de las células HL60 (un tipo de línea celular de leucemia) con un compuesto orgánico derivado de plantas llamado éster de forbol aumentó los niveles de Sph tres veces, por lo que las células se diferenciaron en glóbulos blancos llamados macrófagos . El tratamiento de las mismas células con Sph exógeno provocó apoptosis . Una proteína quinasa específica fosforila 14-3-3, también conocida como proteína quinasa 1 dependiente de esfingosina (SDK1), solo en presencia de Sph. [32]
También se sabe que Sph interactúa con dianas proteicas como el homólogo de la proteína quinasa H (PKH) y la proteína quinasa de levadura (YPK). Estos objetivos, a su vez, median los efectos de Sph y sus bases esfingoideas relacionadas, con funciones conocidas en la regulación del citoesqueleto de actina , la endocitosis , el ciclo celular y la apoptosis . [33] Sin embargo, es importante señalar que la función de segundo mensajero de Sph aún no está establecida de manera inequívoca. [34]
La esfingosina-1-fosfato (S1P), al igual que la Sph, está compuesta de una única cadena hidrófoba y tiene suficiente solubilidad para moverse entre membranas. S1P se forma por fosforilación de esfingosina por la esfingosina quinasa (SK). El grupo fosfato del producto puede separarse (desfosforilarse) para regenerar la esfingosina mediante enzimas fosfatasa S1P o S1P puede descomponerse mediante enzimas liasa S1P en fosfato de etanolamina y hexadecenal. [35] Al igual que Sph, su función de segundo mensajero aún no está clara. [34] Sin embargo, existe evidencia sustancial que implica a S1P con la supervivencia celular, la migración celular y la inflamación . Ciertas proteínas inductoras del crecimiento, como el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), el factor de crecimiento similar a la insulina (IGF) y el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), promueven la formación de enzimas SK, lo que conduce a niveles elevados de S1P. Otros factores que inducen SK incluyen moléculas de comunicación celular llamadas citocinas , como el factor de necrosis tumoral α (TNFα) y la interleucina-1 (IL-1), la hipoxia o falta de suministro de oxígeno en las células, las lipoproteínas de baja densidad oxidadas (oxLDL) y varios complejos inmunes . [31]
La S1P probablemente se forma en la valva interna de la membrana plasmática en respuesta al TNFα y otros compuestos que alteran la actividad del receptor llamados agonistas . [36] [37] S1P, al estar presente en bajas concentraciones nanomolares en la célula, tiene que interactuar con receptores de alta afinidad que son capaces de detectar sus bajos niveles. Hasta ahora, los únicos receptores identificados para S1P son los receptores acoplados a proteína G (GPCR) de alta afinidad, también conocidos como receptores S1P (S1PR). Se requiere que S1P llegue al lado extracelular (valva exterior) de la membrana plasmática para interactuar con los S1PR e iniciar las vías de señalización típicas de GPCR. [38] [39] Sin embargo, el grupo de cabeza zwitteriónico de S1P hace que sea poco probable que cambie espontáneamente. Para superar esta dificultad, el transportador C1 (ABCC1) del casete de unión de ATP (ABC) sirve como "puerta de salida" para S1P. [40] Por otro lado, el regulador transmembrana de la fibrosis quística (CFTR) sirve como medio de entrada para S1P a la célula. [41] En contraste con su baja concentración intracelular, la S1P se encuentra en altas concentraciones nanomolares en el suero , donde se une a la albúmina y las lipoproteínas . [42] Dentro de la célula, S1P puede inducir la liberación de calcio independientemente de los S1PR, cuyo mecanismo sigue siendo desconocido. Hasta la fecha, los objetivos moleculares intracelulares de S1P aún no están identificados. [31]
La vía SK1-S1P se ha estudiado ampliamente en relación con la acción de las citocinas, con múltiples funciones relacionadas con los efectos del TNFα y la IL-1 que favorecen la inflamación . Los estudios muestran que la eliminación de enzimas clave como la S1P liasa y la S1P fosfatasa aumentó la producción de prostaglandinas , en paralelo al aumento de los niveles de S1P. [37] Esto sugiere fuertemente que S1P es el mediador de la acción de SK1 y no los compuestos posteriores. La investigación realizada sobre células endoteliales y de músculo liso es consistente con la hipótesis de que S1P tiene un papel crucial en la regulación del crecimiento y el movimiento de las células endoteliales . [43] Un trabajo reciente sobre un análogo de la esfingosina , FTY270, demuestra su capacidad para actuar como un potente compuesto que altera la actividad de los receptores S1P ( agonista ). En pruebas clínicas se verificó además que FTY270 desempeña funciones en la modulación inmunitaria, como la de la esclerosis múltiple . [44] Esto resalta la importancia de S1P en la regulación de la función y la inmunidad de los linfocitos . La mayoría de los estudios sobre S1P se utilizan para comprender mejor enfermedades como el cáncer , la artritis y la inflamación , la diabetes , la función inmune y los trastornos neurodegenerativos . [31]
Las glucosilceramidas (GluCer) son los glicoesfingolípidos más ampliamente distribuidos en las células y sirven como precursores para la formación de más de 200 glicoesfingolípidos conocidos. GluCer se forma por la glicosilación de ceramida en un orgánulo llamado Golgi a través de enzimas llamadas glucosilceramida sintasa (GCS) o por la descomposición de glicoesfingolípidos complejos (GSL) mediante la acción de enzimas hidrolasas específicas . A su vez, ciertas β-glucosidasas hidrolizan estos lípidos para regenerar ceramida. [45] [46] GluCer parece sintetizarse en la valva interna del Golgi. Los estudios muestran que GluCer tiene que girar hacia el interior del Golgi o transferirse al sitio de síntesis de GSL para iniciar la síntesis de GSL complejos. La transferencia al sitio de síntesis de GSL se realiza con la ayuda de una proteína de transporte conocida como proteína adaptadora de cuatro fosfatos 2 (FAPP2), mientras que el giro hacia el interior del Golgi es posible gracias a la glicoproteína P transportadora ABC , también conocida como multi. -transportador de resistencia a los medicamentos 1 ( MDR1 ). [47] GluCer está implicado en el tráfico post-Golgi y en la resistencia a los medicamentos, particularmente a los agentes quimioterapéuticos . [48] [49] Por ejemplo, un estudio demostró una correlación entre la resistencia celular a los medicamentos y las modificaciones en el metabolismo de GluCer . [50]
Además de su papel como componentes básicos de las membranas biológicas, los glicoesfingolípidos han atraído la atención durante mucho tiempo debido a su supuesta participación en el crecimiento, la diferenciación y la formación de tumores celulares. [31] Se descubrió que la producción de GluCer a partir de Cer es importante en el crecimiento de neuronas o células cerebrales. [51] Por otro lado, la inhibición farmacológica de la GluCer sintasa se está considerando una técnica para evitar la resistencia a la insulina . [52]
La ceramida-1-fosfato (C1P) se forma por la acción de las enzimas ceramida quinasa (CK) sobre Cer. C1P lleva carga iónica a pH neutro y contiene dos cadenas hidrófobas, lo que lo hace relativamente insoluble en un ambiente acuoso. Por lo tanto, C1P reside en el orgánulo donde se formó y es poco probable que cambie espontáneamente a través de las bicapas de membrana. [31]
C1P activa la fosfolipasa A2 y, junto con la CK, es un mediador del ácido araquidónico liberado en las células en respuesta a una proteína llamada interleucina -1β (IL-1β) y una molécula liposoluble que transporta iones de calcio (Ca 2+ ) a través de la bicapa, también conocido como ionóforo de calcio . [53] También se informó anteriormente que C1P estimula la división celular ( mitógena ) en los fibroblastos , bloquea la apoptosis al inhibir la SMasa ácida en los glóbulos blancos dentro de los tejidos ( macrófagos ) [54] y aumenta las concentraciones de calcio libre intracelular en las células tiroideas . [55] C1P también tiene funciones conocidas en el tráfico vesicular , la supervivencia celular, la fagocitosis ("comer células") y la degranulación de macrófagos . [56] [57]
PIP 2 se une directamente a los canales iónicos y modula su actividad. Se demostró que PIP 2 agoniza directamente los canales de potasio rectificadores internos ( Kir ). [58] En este sentido, PIP 2 intacto señala como un ligando auténtico similar a un neurotransmisor. [59] La interacción de PIP 2 con muchos canales iónicos sugiere que la forma intacta de PIP 2 tiene una importante función de señalización independiente de la señalización del segundo mensajero. [ cita necesaria ]
Un mecanismo general de un sistema de segundo mensajero se puede dividir en cuatro pasos. Primero, el agonista activa un receptor unido a la membrana. En segundo lugar, la proteína G activada produce un efector primario. En tercer lugar, el efecto primario estimula la síntesis del segundo mensajero. Cuarto, el segundo mensajero activa un determinado proceso celular.
Los receptores acoplados a proteína G para el sistema mensajero PIP 2 producen dos efectores, fosfolipasa C (PLC) y fosfoinositida 3-quinasa (PI3K). El PLC como efector produce dos segundos mensajeros diferentes, trifosfato de inositol (IP 3 ) y diacilglicerol (DAG).
IP 3 es soluble y se difunde libremente hacia el citoplasma. Como segundo mensajero, es reconocido por el receptor de trifosfato de inositol (IP3R), un canal de Ca 2+ en la membrana del retículo endoplásmico (RE), que almacena Ca 2+ intracelular . La unión de IP 3 a IP3R libera Ca 2+ desde el RE hacia el citoplasma normalmente pobre en Ca 2+ , lo que luego desencadena varios eventos de señalización de Ca 2+ . Específicamente en los vasos sanguíneos, el aumento en la concentración de Ca 2+ a partir del IP 3 libera óxido nítrico, que luego se difunde hacia el tejido del músculo liso y provoca relajación. [34]
DAG permanece unida a la membrana por sus "colas" de ácidos grasos , donde recluta y activa miembros tanto convencionales como nuevos de la familia de la proteína quinasa C. Por tanto, tanto IP 3 como DAG contribuyen a la activación de las PKC. [60] [61]
La fosfoinositida 3-quinasa (PI3K) como efector fosforila el bifosfato de fosfatidilinositol (PIP 2 ) para producir fosfatidilinositol (3,4,5)-trifosfato (PIP 3 ). Se ha demostrado que PIP 3 activa la proteína quinasa B , aumenta la unión a proteínas extracelulares y, en última instancia, mejora la supervivencia celular. [34]
Ver artículo principal sobre receptores acoplados a proteína G
El LPA es el resultado de la acción de la fosfolipasa A2 sobre el ácido fosfatídico . La posición SN-1 puede contener un enlace éster o un enlace éter , y el éter LPA se encuentra en niveles elevados en ciertos cánceres. LPA se une a los receptores acoplados a proteína G de alta afinidad LPA1 , LPA2 y LPA3 (también conocidos como EDG2 , EDG4 y EDG7 , respectivamente). [ cita necesaria ]
S1P está presente en altas concentraciones en plasma y se secreta localmente en concentraciones elevadas en los sitios de inflamación. Se forma por la fosforilación regulada de la esfingosina . Actúa a través de cinco receptores acoplados a proteína G de alta afinidad , S1P1 - S1P5 . La eliminación dirigida de S1P1 produce letalidad en ratones y la eliminación de S1P2 produce convulsiones y sordera. Además, una simple elevación de 3 a 5 veces en las concentraciones séricas de S1P induce muerte cardíaca súbita mediante un mecanismo específico del receptor S1P3 .
PAF es un potente activador de la agregación plaquetaria, la inflamación y la anafilaxia. Es similar al omnipresente fosfolípido de membrana fosfatidilcolina , excepto que contiene un grupo acetilo en la posición SN-2 y la posición SN-1 contiene un enlace éter . PAF envía señales a través de un receptor acoplado a proteína G dedicado , PAFR, y es inactivado por PAF acetilhidrolasa.
Los cannabinoides endógenos , o endocannabinoides , son lípidos endógenos que activan los receptores cannabinoides . El primer lípido que se aisló fue la anandamida , que es la araquidonoilamida de la etanolamina . La anandamida se forma mediante liberación enzimática de N-araquidonoil fosfatidiletanolamina mediante la N-acil fosfatidiletanolamina fosfolipasa D (NAPE-PLD). [62] La anandamida activa tanto el receptor CB1, que se encuentra principalmente en el sistema nervioso central , como el receptor CB2, que se encuentra principalmente en los linfocitos y la periferia. Se encuentra en niveles muy bajos (nM) en la mayoría de los tejidos y es inactivado por la amida hidrolasa de ácido graso . Posteriormente se aisló otro endocannabinoide, el 2-araquidonoilglicerol , que se produce cuando la fosfolipasa C libera diacilglicerol que luego es convertido en 2-AG por la diacilglicerol lipasa . El 2-AG también puede activar ambos receptores cannabinoides y es inactivado por la monoacilglicerol lipasa . Está presente en aproximadamente 100 veces la concentración de anandamida en la mayoría de los tejidos. Las elevaciones en cualquiera de estos lípidos causan analgesia y antiinflamación y protección de los tejidos durante los estados de isquemia, pero las funciones precisas que desempeñan estos diversos endocannabinoides aún no se conocen del todo y se están llevando a cabo investigaciones intensivas sobre su función, metabolismo y regulación. Un lípido saturado de esta clase, a menudo llamado endocannabinoide, pero sin afinidad relevante por los receptores CB1 y CB2 es la palmitoiletanolamida . Este lípido de señalización tiene gran afinidad por el receptor GRP55 y el receptor PPAR alfa. Ya en 1957 se identificó como compuesto antiinflamatorio y en 1975 como compuesto analgésico. Rita Levi-Montalcini identificó por primera vez uno de sus mecanismos de acción biológicos: la inhibición de los mastocitos activados. La palmitoiletanolamida es el único endocannabinoide disponible en el mercado para tratamiento, como complemento alimenticio.
Las prostaglandinas se forman mediante la oxidación del ácido araquidónico por ciclooxigenasas y otras prostaglandinas sintasas . Actualmente se conocen nueve receptores acoplados a proteína G ( receptores de eicosanoides ) que median en gran medida la fisiología de las prostaglandinas (aunque algunas prostaglandinas activan receptores nucleares , ver más abajo).
Los FAHFA (ésteres de ácidos grasos de hidroxiácidos grasos) se forman en el tejido adiposo, mejoran la tolerancia a la glucosa y también reducen la inflamación del tejido adiposo. Los ésteres de ácido palmítico de ácidos hidroxiesteáricos (PAHSA) se encuentran entre los miembros más bioactivos capaces de activar los receptores acoplados a proteína G 120. [63] El éster de ácido docosahexaenoico de ácido hidroxilinoleico (DHAHLA) ejerce propiedades antiinflamatorias y pro-resolución . [64]
El retinaldehído es un derivado del retinol ( vitamina A ) responsable de la visión. Se une a la rodopsina , un GPCR bien caracterizado que se une al retiniano totalmente cis en su estado inactivo. Tras la fotoisomerización por un fotón, el cis-retiniano se convierte en trans-retiniano, lo que provoca la activación de la rodopsina , lo que finalmente conduce a la despolarización de la neurona , lo que permite la percepción visual .
Ver el artículo principal sobre receptores nucleares.
Esta clase grande y diversa de esteroides se biosintetiza a partir de isoprenoides y estructuralmente se parecen al colesterol . Las hormonas esteroides de los mamíferos se pueden agrupar en cinco grupos según los receptores a los que se unen: glucocorticoides , mineralocorticoides , andrógenos , estrógenos y progestágenos .
El retinol ( vitamina A ) puede metabolizarse en ácido retinoico , que activa receptores nucleares como el RAR para controlar la diferenciación y proliferación de muchos tipos de células durante el desarrollo. [sesenta y cinco]
La mayor parte de la señalización de las prostaglandinas se produce a través de GPCR (ver arriba), aunque ciertas prostaglandinas activan receptores nucleares de la familia PPAR . (Consulte el artículo Receptores de eicosanoides para obtener más información).