La familia de interleucina 17 ( familia IL17 ) es una familia de citocinas proinflamatorias del nudo de cistina . [2] Son producidas por un grupo de células T colaboradoras conocidas como células T colaboradoras 17 en respuesta a su estimulación con IL-23 . Originalmente, Th17 fue identificado en 1993 por Rouvier et al. quienes aislaron la transcripción de IL17A de un hibridoma de células T de roedor . [3] La proteína codificada por IL17A es un miembro fundador de la familia IL-17 (ver más abajo). La proteína IL17A exhibe una alta homología con una proteína viral similar a IL-17 ( O40633 ) codificada en el genoma del rhadinovirus T-linfotrópico Herpesvirus saimiri . En roedores, la IL-17A a menudo se denomina CTLA8. [4]
La IL-17 biológicamente activa interactúa con el receptor de superficie celular tipo I IL-17R . A su vez, existen al menos tres variantes de IL-17R denominadas IL17RA , IL17RB e IL17RC . [5] Después de unirse al receptor, la IL-17 activa varias cascadas de señalización que, a su vez, conducen a la inducción de quimiocinas . Actuando como quimioatrayentes, estas quimiocinas reclutan células inmunes, como monocitos y neutrófilos, en el sitio de la inflamación. Normalmente, los eventos de señalización mencionados anteriormente siguen a una invasión del cuerpo por parte de patógenos. Al promover la inflamación, la IL-17 actúa en conjunto con el factor de necrosis tumoral y la interleucina-1 . [6] [7] Además, a menudo se observa una activación de la señalización de IL-17 en la patogénesis de diversos trastornos autoinmunes, como la psoriasis . [8]
La familia IL-17 en humanos comprende IL17A (a veces llamada de manera confusa "IL-17"), IL17B, IL17C, IL17D, IL17E e IL17F . IL-17E también se conoce como IL-25 . Todos los miembros de la familia IL-17 tienen una estructura proteica similar . Sus secuencias de proteínas contienen cuatro residuos de cisteína altamente conservados . Estos residuos de cisteína conservados son fundamentales para la forma tridimensional correcta de toda la molécula de proteína. Como referencia, los miembros de la familia IL-17 no exhiben una homología de secuencia significativa con otras citoquinas. Entre los miembros de la familia IL-17, las isoformas 1 y 2 de IL-17F (ML-1) tienen la mayor homología de secuencia con IL-17A (55 y 40 %, respectivamente). Le siguen la IL-17B, que tiene un 29% de similitud con la IL-17A, la IL-17D (25%), la IL-17C (23%) y la IL-17E (17%). En los mamíferos , las secuencias de estas citocinas están muy conservadas. Por ejemplo, la homología de secuencia entre las correspondientes proteínas humanas y de ratón suele oscilar entre el 62% y el 88%. [9]
Se han informado numerosas funciones reguladoras inmunes para la familia de citocinas IL-17, presumiblemente debido a su inducción de muchas moléculas de señalización inmune. El papel más notable de la IL-17 es su participación en la inducción y mediación de respuestas proinflamatorias. La IL-17 se asocia comúnmente con respuestas alérgicas. IL-17 induce la producción de muchas otras citocinas (como IL-6 , G-CSF , GM-CSF , IL-1β , TGF-β , TNF-α ), quimiocinas (incluidas IL-8 , GRO-α y MCP-1) y prostaglandinas (p. ej., PGE 2 ) de muchos tipos de células ( fibroblastos , células endoteliales , células epiteliales , queratinocitos y macrófagos ). La IL-17 actúa con la IL-22 (producida principalmente por las células T auxiliares 22 en humanos, pero por las células T auxiliares 17 en ratones) para inducir la expresión del péptido antimicrobiano por los queratinocitos .
La liberación de citocinas provoca muchas funciones, como la remodelación de las vías respiratorias, una característica de las respuestas de IL-17. El aumento de la expresión de quimiocinas atrae a otras células, incluidos los neutrófilos, pero no a los eosinófilos. La función de IL-17 también es esencial para un subconjunto de células T CD4 + llamadas células T auxiliares 17 (T h 17). Como resultado de estas funciones, la familia IL-17 se ha relacionado con muchas enfermedades inmunes/autoinmunes, incluidas la artritis reumatoide , el asma , el lupus , el rechazo de aloinjertos , la inmunidad antitumoral y recientemente la psoriasis , [10] la esclerosis múltiple , [11]. y hemorragia intracerebral. [12]
El gen de la IL-17A humana tiene una longitud de 1874 pares de bases [13] y se clonó a partir de células T CD4+. Cada miembro de la familia IL-17 tiene un patrón distinto de expresión celular . La expresión de IL-17A e IL-17F parece estar restringida a un pequeño grupo de células T activadas y regulada positivamente durante la inflamación . IL-17B se expresa en varios tejidos periféricos y tejidos inmunes. La IL-17C también está altamente regulada en condiciones inflamatorias , aunque en condiciones de reposo es baja en abundancia. La IL-17D se expresa altamente en el sistema nervioso y en el músculo esquelético y la IL-17E se encuentra en niveles bajos en varios tejidos periféricos. [10]
Se ha avanzado mucho en la comprensión de la regulación de la IL-17. Al principio, Aggarwal et al. demostró que la producción de IL-17 dependía de IL-23 . [14] Más tarde, un grupo coreano descubrió que las vías de señalización STAT3 y NF-κB son necesarias para esta producción de IL-17 mediada por IL-23. [15] De acuerdo con este hallazgo, Chen et al. demostró que otra molécula, SOCS3 , juega un papel importante en la producción de IL-17. [16] En ausencia de SOCS3, la fosforilación de STAT3 inducida por IL-23 aumenta y el STAT3 fosforilado se une a las regiones promotoras de IL-17A e IL-17F, lo que aumenta su actividad genética. Por el contrario, algunos científicos creen que la inducción de IL-17 es independiente de la IL-23. Varios grupos han identificado formas de inducir la producción de IL-17 tanto in vitro [17] como in vivo [18] [19] mediante distintas citoquinas, llamadas TGF-β e IL-6 , sin la necesidad de IL-23. [17] [18] [19] Aunque la IL-23 no es necesaria para la expresión de IL-17 en esta situación, la IL-23 puede desempeñar un papel en la promoción de la supervivencia y/o proliferación de las células T productoras de IL-17 . Recientemente, Ivanov et al. descubrieron que el receptor nuclear específico del timo , ROR-γ , dirige la diferenciación de las células T productoras de IL-17. [20]
La IL-17(A) es una proteína de 155 aminoácidos que es una glicoproteína secretada , homodimérica , unida por disulfuro , con una masa molecular de 35 kDa. [9] Cada subunidad del homodímero tiene aproximadamente 15-20 KDa. La estructura de la IL-17 consta de un péptido señal de 23 aminoácidos (aa) seguido de una región de cadena de 123 aa característica de la familia IL-17. Se identificó por primera vez un sitio de glicosilación ligada a N en la proteína después de que la purificación de la proteína revelara dos bandas, una a 15 KDa y otra a 20 KDa. La comparación de diferentes miembros de la familia IL-17 reveló cuatro cisteínas conservadas que forman dos enlaces disulfuro . [13] La IL-17 es única porque no se parece a otras interleucinas conocidas . Además, la IL-17 no se parece a ninguna otra proteína o dominio estructural conocido. [10]
La estructura cristalina de IL-17F, que es 50% homóloga a IL-17A, reveló que IL-17F es estructuralmente similar a la familia de proteínas del nudo de cistina que incluye las neurotrofinas . El pliegue del nudo de cistina se caracteriza por dos conjuntos de hebras β emparejadas estabilizadas por tres interacciones disulfuro. Sin embargo, a diferencia de otras proteínas del nudo de cistina, la IL-17F carece del tercer enlace disulfuro. En cambio, una serina reemplaza a la cisteína en esta posición. Esta característica única se conserva en los demás miembros de la familia IL-17. IL-17F también se dimeriza de manera similar al factor de crecimiento nervioso (NGF) y otras neurotrofinas. [1]
Un trabajo reciente sugiere que la vía IL-23/IL-17 desempeña un papel importante en la psoriasis , un trastorno autoinmune . [8] [21] [22] En esta afección, las células inmunitarias reaccionan a las moléculas inflamatorias liberadas en la piel alrededor de las articulaciones y el cuero cabelludo. [21] Esta respuesta hace que las células epidérmicas se reciclen más rápidamente de lo habitual, lo que conduce a la formación de lesiones rojas y escamosas e inflamación crónica de la piel. [22] [23] El análisis de biopsias tomadas de lesiones de pacientes con psoriasis muestra un enriquecimiento de células T citotóxicas y neutrófilos que contienen IL-17. [21] [24] [25] Esto indica una infiltración excesiva de células inmunes proinflamatorias y las citocinas IL-17 están asociadas con el desarrollo de psoriasis.
Los estudios realizados en ratones demuestran que la eliminación de IL-23 o IL-17 disminuye la progresión de la psoriasis. [26] [27] Los ratones a los que se les inyectaron anticuerpos monoclonales dirigidos a la IL-17 bloquearon o neutralizaron la señalización posterior de esta citoquina y disminuyeron la hiperplasia epidérmica . [26] De manera similar, la modificación genética de ratones para que no expresen los receptores de IL-23 o IL-17 redujo significativamente el desarrollo de lesiones psoriásicas tras la estimulación con el promotor tumoral causante de lesiones 12-O-tetradecanoilforbol-13-acetato . [8]
La IL-17 promueve la psoriasis contribuyendo a la respuesta inflamatoria que daña y anula las células queratinocitos de la capa epidérmica. [21] [27] La inflamación comienza cuando los queratinocitos ingresan a las etapas finales de su ciclo celular, lo que activa las células dendríticas (DC) inmaduras. [28] Las citocinas liberadas por las CD estimulan a los queratinocitos moribundos para que secreten TNF-alfa , IL-1 e IL-6 , lo que conduce a la quimiotaxis de células T , células asesinas naturales y monocitos en la epidermis. [23] Estas células liberan IL-23 que induce a las células Th17 a producir IL-17. [24]
La interacción de IL-17 con los receptores IL-17RA, abundantes en la superficie de las células de queratinocitos, incita a las células epidérmicas a aumentar la expresión de IL-6, péptidos antimicrobianos , IL-8 y CCL20 . [8] [22] [27] El aumento de la concentración de IL-6 altera el entorno epidérmico al disminuir la capacidad de las células T reguladoras para controlar el comportamiento de las células Th17 . [24] La regulación reducida permite la proliferación desinhibida de células Th17 y la producción de IL-17 en lesiones psoriásicas, lo que aumenta la señalización de IL-17. [24] Los péptidos antimicrobianos y la IL-8 atraen a los neutrófilos al sitio de la lesión, donde estas células eliminan los queratinocitos dañados e inflamados. [21] [25] [27] CCL20 también recluta nuevas CD inmaduras mediante quimiotaxis, donde su activación se reinicia y amplifica el ciclo de inflamación. [24] [25] La IL-17 y citoquinas adicionales liberadas por la afluencia de neutrófilos, células T y dendríticas median efectos sobre los leucocitos y queratinocitos localizados que favorecen la progresión de la psoriasis al incitar a la inflamación crónica. [24]
El gen IL-17F fue descubierto en 2001 y está ubicado en el cromosoma 6p12. En particular, entre esta familia, la IL-17F se ha caracterizado bien tanto in vitro como in vivo y se ha demostrado que tiene un papel proinflamatorio en el asma . IL-17F se expresa claramente en las vías respiratorias de los asmáticos y su nivel de expresión se correlaciona con la gravedad de la enfermedad. Además, una variante de la región codificante (H161R) del gen IL-17F está inversamente asociada con el asma y codifica un antagonista de la IL-17F de tipo salvaje. IL-17F es capaz de inducir varias citocinas, quimiocinas y moléculas de adhesión en células epiteliales bronquiales, células endoteliales venosas, fibroblastos y eosinófilos. "IL-17F utiliza IL-17RA e IL-17RC como receptores y activa la vía relacionada con la MAP quinasa ". IL-17F se deriva de varios tipos de células, como las células Th17, los mastocitos y los basófilos, y muestra un patrón de expresión tisular amplio, incluido el pulmón. La sobreexpresión del gen IL-17F en las vías respiratorias de ratones se asocia con neutrofilia de las vías respiratorias, la inducción de muchas citocinas, un aumento de la hiperreactividad de las vías respiratorias y la hipersecreción de moco. Por lo tanto, la IL-17F puede tener un papel crucial en la inflamación alérgica de las vías respiratorias y tener importantes implicaciones terapéuticas en el asma. [29]
Debido a su participación en funciones reguladoras inmunes, los inhibidores de IL-17 se están investigando como posibles tratamientos para enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide , la psoriasis y la enfermedad inflamatoria intestinal . [30] [31] [32] En enero de 2015, la FDA aprobó el uso de secukinumab (nombre comercial Cosentyx ), un anticuerpo monoclonal inhibidor de IL-17 , para el tratamiento de la psoriasis en placas de moderada a grave. [33] Además, Cosentyx ha sido aprobado en Japón para su uso en el tratamiento de la artritis psoriásica . [34] El anticuerpo anti-IL-23 ustekinumab también se puede utilizar para tratar eficazmente la psoriasis al reducir indirectamente la IL-17. [35]
Según la evidencia emergente de modelos animales, se ha sugerido que la IL-17 es un objetivo de terapias antiinflamatorias para mejorar la recuperación después de un accidente cerebrovascular [36] y reducir la formación de cáncer de piel. [37] La IL-17 también ha sido implicada en la esclerosis múltiple . [11]
Se ha descubierto que la forma activa de vitamina D "perjudica gravemente" [38] la producción de citoquinas IL-17 e IL-17F por parte de las células Th17 .
La familia de receptores de IL-17 consta de cinco receptores ampliamente distribuidos (IL-17RA, B, C, D y E) que se presentan con especificidades de ligando individuales. Dentro de esta familia de receptores, el IL-17RA es el mejor descrito. IL-17RA se une tanto a IL-17A como a IL-17F y se expresa en múltiples tejidos: células endoteliales vasculares, células T periféricas, linajes de células B, fibroblastos, pulmón, células mielomonocíticas y células estromales de la médula ósea. [9] [39] [2] La transducción de señales tanto para IL-17A como para IL-17F requiere la presencia de un complejo heterodimérico que consta de IL-17RA e IL-17RC y la ausencia de cualquiera de los receptores da como resultado una transducción de señales ineficaz. Este patrón es recíproco para otros miembros de la familia IL-17, como IL-17E, que requiere un complejo IL-17RA-IL-17RB (también conocido como IL-17Rh1, IL-17BR o IL-25R) para una función eficaz. [40]
Otro miembro de esta familia de receptores, IL-17RB, se une tanto a IL-17B como a IL-17E. [9] [2] Además, se expresa en el riñón, páncreas, hígado, cerebro e intestino. [9] La IL-17RC se expresa en la próstata, el cartílago, el riñón, el hígado, el corazón y el músculo, y su gen puede sufrir un corte y empalme alternativo para producir un receptor soluble además de su forma unida a la membrana celular. De manera similar, el gen de IL-17RD puede sufrir un corte y empalme alternativo para producir un receptor soluble. Esta característica puede permitir que estos receptores inhiban los efectos estimulantes de sus ligandos aún no definidos. [9] [2] Se sabe que el menos descrito de estos receptores, IL-17RE, se expresa en el páncreas, el cerebro y la próstata. [9]
La transducción de señales por estos receptores es tan diversa como su distribución. Estos receptores no exhiben una similitud significativa en la secuencia de aminoácidos extracelular o intracelular en comparación con otros receptores de citoquinas. [39] Los factores de transcripción como TRAF6 , JNK , Erk1/2 , p38, AP-1 y NF-κB se han implicado en la señalización mediada por IL-17 de una manera específica de tejido dependiente de la estimulación. [39] [2] [41] También se han propuesto otros mecanismos de señalización, pero se necesita más trabajo para dilucidar completamente las verdaderas vías de señalización utilizadas por estos diversos receptores.