Las células T colaboradoras 17 ( Th 17 ) son un subconjunto de células T colaboradoras proinflamatorias definidas por su producción de interleucina 17 (IL-17). Están relacionados con las células T reguladoras y las señales que hacen que los Th 17 en realidad inhiban la diferenciación de T reg . [1] Sin embargo, los linajes Th 17 son evolutivamente distintos de los linajes Th 1 y Th 2 . Las células Th 17 desempeñan un papel importante en el mantenimiento de las barreras mucosas y contribuyen a la eliminación de patógenos en las superficies mucosas; Estas células Th 17 protectoras y no patógenas se han denominado células Treg 17 . [2]
También se les ha implicado en trastornos autoinmunes e inflamatorios. La pérdida de poblaciones de células Th 17 en las superficies mucosas se ha relacionado con la inflamación crónica y la translocación microbiana. Estas células Th 17 reguladoras pueden generarse mediante TGF-beta más IL-6 in vitro.
Al igual que las células T reguladoras convencionales (T reg ), la inducción de células T reguladoras 17 podría desempeñar un papel importante en la modulación y prevención de determinadas enfermedades autoinmunes. Las células T reg 17 (T h 17 reguladoras) se generan a partir de células T CD4 + .
El factor de crecimiento transformante beta (TGF-β), la interleucina 6 (IL-6), la interleucina 21 (IL-21) y la interleucina 23 (IL-23) contribuyen a la formación de Th 17 en ratones y humanos. Los factores clave en la diferenciación de las células Th 17 son el transductor de señal y el activador de la transcripción 3 ( Stat3 ) y los receptores huérfanos relacionados con el receptor de ácido retinoico gamma ( RORγ ) y alfa (RORα). [3] Las células T h 17 se diferencian cuando las células T vírgenes se exponen a las citoquinas mencionadas anteriormente. Estas citoquinas son producidas por células presentadoras de antígenos (APC) activadas después del contacto con patógenos. [4] Las células Th 17 pueden alterar su programa de diferenciación, dando lugar en última instancia a células patógenas protectoras o proinflamatorias. Las células Th 17 protectoras y no patógenas inducidas por IL-6 y TGF-β se denominan células T reg 17. Las células patógenas Th 17 son inducidas por IL-23 e IL-1β . [5] También se ha demostrado que la IL-21, producida por las propias células Th 17 , inicia una ruta alternativa para la activación de las poblaciones Th 17 . [6] Se ha demostrado que tanto el interferón gamma (IFNγ) como la IL-4 , los principales estimuladores de la diferenciación Th 1 y Th 2 , respectivamente, inhiben la diferenciación Th 17 . [ cita necesaria ]
Al igual que en las células Th 17 , el desarrollo de Treg 17 dependía del factor de transcripción Stat3 . [7]
Las células Th 17 desempeñan un papel en la inmunidad adaptativa que protege al cuerpo contra patógenos. Sin embargo, la inmunidad antifúngica parece estar limitada a sitios particulares con efectos perjudiciales observados. [8] Sus principales citocinas efectoras son IL-17A, IL-17F, IL-21 e IL-22, [9] así como el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos ( GM-CSF ). Las citoquinas de la familia IL-17 (IL-17A e IL-17F) se dirigen a las células inmunes innatas y a las células epiteliales, entre otras, para producir G-CSF e IL-8 (CXCL8), lo que conduce a la producción y el reclutamiento de neutrófilos . De esta manera, el linaje de células Th 17 parece ser uno de los tres subconjuntos principales de células T efectoras, ya que estas células participan en la regulación de los neutrófilos, mientras que las células Th 2 regulan los eosinófilos , basófilos y mastocitos , y las Th 1 Las células regulan los macrófagos y los monocitos . [10] Por lo tanto, tres subconjuntos de células T colaboradoras pueden influir en la parte mieloide del sistema inmunológico, en gran medida responsable de la defensa innata contra los patógenos.
Las células T reg 17 con fenotipo regulador con propiedades inmunosupresoras in vivo en el intestino también se han identificado como células rT h 17. [11]
Las células Treg 17 producen IL-17 e IL-10 y un nivel bajo de IL-22 y suprimen las respuestas autoinmunes y otras respuestas inmunes. Las células T CD4 + polarizadas con IL-23 e IL-6 son patógenas tras la transferencia adoptiva en la diabetes tipo 1 , mientras que las células polarizadas con TGF-beta e IL-6 no son patógenas. [12] [13] El receptor intracelular de aril hidrocarburo ( AhR), que se activa mediante ciertos compuestos aromáticos, se expresa específicamente en células T reg 17. [14] Estas células están reguladas por IL-23 y TGF-beta. [15] [16] [17] La producción de IL-22 en este subconjunto de células Th 17 está regulada por AhR y las células T reg 17 dependen de la activación del factor de transcripción Stat3 . En estado estacionario, los ligandos de TGF-beta y AhR inducen una baja expresión de IL-22 junto con una alta expresión de AhR, c-MAF, IL-10 e IL-21 que podrían desempeñar un papel protector en la regeneración celular y la homeostasis del microbioma del huésped. .
Las células Th 17 median la regresión de tumores en ratones, [18] [19] pero también se encontró que promueven la formación de tumores inducida por la inflamación del colon en ratones. [20] Al igual que otras células T colaboradoras, las células Th 17 interactúan estrechamente con las células B en respuesta a patógenos. Las células Th 17 participan en el reclutamiento de células B a través de la señalización de quimiocina CXCL13, y la actividad Th 17 puede estimular la producción de anticuerpos. [21]
Las células T reg 17 regulan la función de las células Th 17 , que desempeñan un papel importante en la defensa del huésped contra patógenos fúngicos y bacterianos y participan en la patogénesis de múltiples trastornos inflamatorios y autoinmunes. La eliminación selectiva de Stat3 provocó colitis grave espontánea debido a la falta de células T reg 17 y al aumento de células patógenas Th 17 . El mecanismo de acción de las células Treg 17 es la expresión del receptor de quimiocina CCR6 , que facilita el tráfico hacia áreas de inflamación Th 17 . Esto también se observa en enfermedades humanas como la glomerulonefritis (GN) en el riñón. La conversión de células Th 17 patógenas in vivo al final de un proceso de enfermedad inflamatoria por TGF-β da como resultado la generación de células similares a T reg 17. [22] También existe conservación entre especies de células T reg 17.
La desregulación de Th 17 y el cambio a células de fenotipo patógeno Th17 se han asociado con trastornos autoinmunes e inflamación. En el caso de trastornos autoinmunes, la sobreactivación de las células Th 17 puede provocar una cantidad inadecuada de inflamación, como en el caso de la artritis reumatoide . También se ha demostrado que las células Th 17 son necesarias para el mantenimiento de la inmunidad de las mucosas. En el VIH , la pérdida de poblaciones de células Th 17 puede contribuir a la infección crónica.
Las células Th 17 , particularmente las células Th 17 autoespecíficas , están asociadas con enfermedades autoinmunitarias como la esclerosis múltiple, la artritis reumatoide y la psoriasis. [9] La sobreactivación de T h 17 contra el autoantígeno causará hipersensibilidad mediada por el complejo inmunológico tipo 3 y el complemento. La artritis reumatoide o reacción de Arthus pertenecen a esta categoría. [23] Aparte de la reactividad de los autoantígenos, la biología inherente de las células Th 17 a la señalización de las MAP quinasas de gama baja, especialmente Erk1/2 y p38, ayuda a su supervivencia al rechazar la muerte celular inducida por activación (AICD). [24] En conjunto, la actividad excesiva contra el autoantígeno y la existencia prolongada de células Th 17 tienen consecuencias perjudiciales en enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide. [25]
La erosión ósea causada por células de osteoclastos maduros es común en pacientes con artritis reumatoide. Las células T colaboradoras activadas, como Th 1 , Th 2 y Th 17 , se encuentran en la cavidad sinovial durante el período de inflamación debido a la artritis reumatoide. Los mecanismos conocidos asociados con la diferenciación de los precursores de osteoclastos en osteoclastos maduros implican las moléculas de señalización producidas por células inmunes asociadas, así como el contacto directo entre células de los osteoblastos y los precursores de osteoclastos. Sin embargo, se ha sugerido que Th 17 también puede desempeñar un papel más importante en la diferenciación de osteoclastos a través del contacto de célula a célula con precursores de osteoclastos. [26] [27]
Las células Th 17 pueden contribuir al desarrollo de la respuesta asmática de fase tardía debido a sus aumentos en la expresión genética en relación con las células T reg . [28]
El agotamiento de las poblaciones de células Th 17 en el intestino altera la barrera intestinal, aumenta los niveles de movimiento de bacterias fuera del intestino a través de la translocación microbiana y contribuye a la infección crónica por VIH y la progresión al SIDA. [29] La translocación microbiana da como resultado que las bacterias se muevan desde la luz intestinal hacia la lámina propia , los ganglios linfáticos y más allá hacia los tejidos no linfáticos. Puede provocar la activación inmunitaria constante que se observa en el cuerpo en las últimas etapas del VIH. Se ha demostrado que el aumento de las poblaciones de células Th17 en el intestino es un tratamiento eficaz y posiblemente preventivo. [30]
Aunque todas las células T CD4+ del intestino están gravemente agotadas por el VIH, la pérdida de células Th 17 intestinales en particular se ha relacionado con síntomas de infección crónica y patógena por VIH y VIS. La translocación microbiana es un factor importante que contribuye a la inflamación crónica y la activación inmune en el contexto del VIH. [31] En los casos no patógenos de VIS, no se observa translocación microbiana. Las células Th17 previenen la infección grave por VIH manteniendo la barrera epitelial intestinal durante la infección por VIH en el intestino. [30] Debido a sus altos niveles de expresión de CCR5, el correceptor del VIH, están preferentemente infectados y agotados. [32] Por lo tanto, es a través del agotamiento de las células Th17 que se produce la translocación microbiana.
Además, la pérdida de células T h 17 en el intestino conduce a una pérdida del equilibrio entre las células T h 17 inflamatorias y las células T reg , sus contrapartes antiinflamatorias. Debido a sus propiedades inmunosupresoras, se cree que disminuyen la respuesta antiviral al VIH, lo que contribuye a la patogénesis. Hay más actividad T reg en comparación con la actividad Th 17 y la respuesta inmune al virus es menos agresiva y efectiva. [29]
Se ha demostrado que la revitalización de las células Th 17 disminuye los síntomas de la infección crónica, incluida la disminución de la inflamación, y da como resultado mejores respuestas al tratamiento antirretroviral altamente activo (TARGA) . Este es un hallazgo importante: la translocación microbiana en general produce falta de respuesta a HAART. Los pacientes continúan presentando síntomas y no muestran una carga viral tan reducida como se esperaba. [33] En un modelo de mono rhesus con SIV, se descubrió que la administración de IL-21 , una citocina que se ha demostrado que estimula la diferenciación y proliferación de Th17, disminuye la translocación microbiana al aumentar las poblaciones de células Th17. [30] Es esperanzador que más inmunoterapias dirigidas a las células Th17 puedan ayudar a los pacientes que no responden bien a la TARGA.
Además, las células Th 17 son reservorios celulares de virus en pacientes sometidos a terapia antirretroviral (además del principal santuario celular que son las células Th foliculares) y deberían contribuir a la latencia de la infección por VIH. [34]
Estudios recientes han reconocido que las células T Th 17 pueden desempeñar un papel en la tuberculosis . Las células T polifuncionales con características de células T Th 17 se agotan en individuos que progresan a tuberculosis activa después de la infección. En tejido pulmonar recién resecado, de personas con tuberculosis activa o previa, se han identificado células T CD4 + que están enriquecidas con células productoras de IL-17, incluidas las células T específicas de antígeno. [35] Un estudio de cohorte realizado en Perú demostró que los individuos que progresaron hasta desarrollar tuberculosis activa después de la infección tenían una disminución en las células T funcionales Th 17 . [36]
Se ha descubierto que la forma activa de vitamina D (1,25-dihidroxivitamina D3) "perjudica gravemente" [37] la producción de citocinas IL-17 e IL-17F por parte de las células Th 17. Por tanto, la forma activa de vitamina D es un inhibidor directo de la diferenciación de T h 17. De esta manera, se propuso que la administración oral de vitamina D3 fuera una herramienta prometedora para el tratamiento de enfermedades mediadas por Th17. [38] En pacientes jóvenes con asma, las células dendríticas tratadas con 1,25-dihidroxivitamina D3 redujeron significativamente el porcentaje de células Th 17 , así como la producción de IL-17. [39]
Una intensa investigación iniciada en 2004 en modelos de ratón aclaró sus factores de transcripción y las citocinas que provocan la diferenciación. [40]