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Receptor de hidrocarburos arilo

El receptor de aril hidrocarburo (también conocido como AhR , AHR , ahr , ahR , receptor AH o receptor de dioxinas ) es una proteína que en los humanos está codificada por el gen AHR . El receptor de aril hidrocarburo es un factor de transcripción que regula la expresión genética. Originalmente se pensó que funcionaba principalmente como un sensor de sustancias químicas xenobióticas y también como regulador de enzimas como el citocromo P450 que metaboliza estas sustancias químicas. Los más notables de estos químicos xenobióticos son los hidrocarburos aromáticos (arilo) de donde el receptor deriva su nombre.

Más recientemente, se ha descubierto que AhR es activado (o desactivado) por varios derivados de indol endógenos como la quinurenina . Además de regular las enzimas del metabolismo, el AhR desempeña funciones en la regulación de la inmunidad, el mantenimiento de las células madre y la diferenciación celular . [5] [6] [7]

El receptor de aril hidrocarburo es un miembro de la familia de factores de transcripción básicos hélice-bucle-hélice . AhR se une a varios ligandos exógenos como flavonoides , polifenoles e indoles de plantas naturales , así como a hidrocarburos aromáticos policíclicos sintéticos y compuestos similares a las dioxinas . AhR es un factor de transcripción citosólico que normalmente está inactivo y está unido a varias co-chaperonas . Tras la unión del ligando a sustancias químicas como la 2,3,7,8-tetraclorodibenzo -p -dioxina (TCDD), las chaperonas se disocian, lo que provoca que el AhR se transloque al núcleo y se dimerice con ARNT ( translocador nuclear de AhR ) , lo que provoca cambios en la transcripción genética . .

Dominios funcionales de proteínas

Dominios funcionales AhR

La proteína AhR contiene varios dominios críticos para su función y está clasificada como miembro de la familia básica de factores de transcripción hélice-bucle-hélice / Per-Arnt-Sim (bHLH/PAS) . [8] [9] El motivo bHLH se encuentra en el extremo N-terminal de la proteína y es una entidad común en una variedad de factores de transcripción . [10] Los miembros de la superfamilia bHLH tienen dos dominios funcionalmente distintivos y altamente conservados. La primera es la región básica (b), que participa en la unión del factor de transcripción al ADN . La segunda es la región hélice-bucle-hélice (HLH), que facilita las interacciones proteína-proteína. El AhR también contiene dos dominios PAS, PAS-A y PAS-B, que son tramos de 200 a 350 aminoácidos que exhiben una alta homología de secuencia con los dominios proteicos que se encontraron originalmente en el período de los genes de Drosophila (Per) y de mente única (Sim) y en el socio de dimerización de AhR, el translocador nuclear del receptor de hidrocarburos arilo (ARNT). [11] Los dominios PAS admiten interacciones secundarias específicas con otras proteínas que contienen dominios PAS, como es el caso de AhR y ARNT, de modo que se pueden formar complejos proteicos diméricos y heteroméricos. El sitio de unión al ligando de AhR está contenido dentro del dominio PAS-B [12] y contiene varios residuos conservados críticos para la unión del ligando. [13] Finalmente, un dominio rico en glutamina (rico en Q) se encuentra en la región C-terminal de la proteína y participa en el reclutamiento y la transactivación del coactivador. [14]

Ligandos

Los ligandos AhR se han clasificado generalmente en dos categorías, sintéticos o naturales. Los primeros ligandos descubiertos fueron sintéticos y miembros de los hidrocarburos aromáticos halogenados ( dibenzodioxinas policloradas , dibenzofuranos y bifenilos ) y de los hidrocarburos aromáticos policíclicos ( 3-metilcolantreno , benzo[ a ]pireno , benzatracenos y benzoflavonas ). [15] [16] Se ha diseñado una variedad de ligandos sintéticos para apuntar al posible tratamiento futuro del cáncer de mama. [17]

La investigación se ha centrado en compuestos naturales con la esperanza de identificar un ligando endógeno. Los compuestos naturales que se han identificado como ligandos de Ahr incluyen derivados del triptófano como el tinte índigo y la indirubina , [18] tetrapirroles como la bilirrubina , [19] los metabolitos del ácido araquidónico lipoxina A4 y prostaglandina G , [20] compuestos de baja densidad modificados . lipoproteína [21] y varios carotenoides dietéticos . [16] Una suposición hecha en la búsqueda de un ligando endógeno es que el ligando será un agonista del receptor . Sin embargo, el trabajo de Savouret et al. ha demostrado que este puede no ser el caso, ya que sus hallazgos demuestran que el 7-cetocolesterol inhibe competitivamente la transducción de la señal de Ahr. [22]

La carbidopa es un modulador selectivo del receptor de aril hidrocarburos (SAhRM). [23] Otros SAhRM incluyen el ácido 1,4-dihidroxi-2-naftoico de origen microbiano [24] y el 3,3-diindolilmetano de origen vegetal. [25]

El indolocarbazol (ICZ) es uno de los agonistas no halogenados más potentes del AhR reportados in vitro. [26]

La actividad AhR independiente del ligando se puede observar en AhR de mamíferos. El AhR de mamíferos no necesita activación exógena dependiente de ligandos para ser funcional, y este parece ser el caso de su papel en la regulación de la expresión de algunas isoformas del factor de crecimiento transformante beta (TGF-b) . Esto no quiere decir que la activación del AhR dependiente del ligando no sea necesaria para que el AhR funcione en esos casos, sino que, si se necesita un ligando, las células o tejidos en cuestión lo proporcionan de forma endógena y se desconoce su identidad. [27]

Vía de señalización

Vía de señalización AhR [16]
Complejo del receptor de aril hidrocarburo (AhR, azul), proteína que interactúa con AhR (XAP2, amarillo) y proteína de choque térmico 90-beta (Hsp90, rojo). AhR y Hsp90 están unidos a indirubina y ADP , respectivamente.

complejo citosólico

El AhR no unido al ligando se retiene en el citoplasma como un complejo proteico inactivo que consta de un dímero de Hsp90 , [28] [29] prostaglandina E sintasa 3 (PTGES3, p23) [30] [31] [32] [33] y una sola molécula de la proteína que interactúa con el receptor AH similar a la inmunofilina , también conocida como proteína 2 asociada al virus de la hepatitis B X (XAP2), [34] proteína que interactúa con AhR ( AIP ), [35] [36] y proteína 9 activada por AhR (ARA9). [37] El dímero de Hsp90, junto con PTGES3 (p23), tiene un papel multifuncional en la protección del receptor contra la proteólisis, restringiendo el receptor en una conformación receptiva a la unión del ligando y previniendo la unión prematura de ARNT . [12] [31] [33] [38] [39] [40] La AIP interactúa con el carboxilo terminal de Hsp90 y se une a la secuencia de localización nuclear (NLS) AhR evitando el tráfico inadecuado del receptor hacia el núcleo. [41] [42] [43]

Vía de señalización del factor de crecimiento transformante beta (TGF-β)

Las citoquinas TGF-β son miembros de una familia de proteínas de señalización que incluye activina, subfamilia nodal, proteínas morfogenéticas óseas, factores de crecimiento y diferenciación y subfamilia de inhibidores müllerianos. La señalización de TGF-β juega un papel importante en la fisiología y el desarrollo celular al inhibir la proliferación celular, promover la apoptosis, inducir la diferenciación y determinar el destino del desarrollo en vertebrados e invertebrados. [44] Los activadores de TGF-β incluyen proteasas como plasmina, catepsinas y calpaínas. Trombospondina 1, una glicoproteína que inhibe la angiogénesis, y metaloproteinasa de matriz 2 (MMP-2). La propia matriz extracelular parece desempeñar un papel regulador importante en la señalización del TGF-β. [45] [46]

Activación del receptor

Tras la unión del ligando a AhR, se libera AIP, lo que da como resultado la exposición del NLS, que se encuentra en la región bHLH, [47] lo que lleva a su importación al núcleo. [48] ​​Se presume que una vez en el núcleo, Hsp90 se disocia exponiendo los dos dominios PAS permitiendo la unión de ARNT. [40] [49] [50] [51] El complejo heterodímero AhR/ARNT activado es entonces capaz de interactuar directa o indirectamente con el ADN uniéndose a secuencias de reconocimiento ubicadas en la región reguladora 5' de genes que responden a dioxinas. [40] [50] [52]

Unión al ADN (elemento de respuesta xenobiótica – XRE)

El motivo de reconocimiento clásico del complejo AhR/ARNT, denominado elemento sensible AhR, dioxina o xenobiótico (AHRE, DRE o XRE), contiene la secuencia central 5'-GCGTG-3' [53 ] dentro del secuencia consenso 5'-T/GNGCGTGA/CG/CA-3' [54] [55] en la región promotora de genes sensibles a AhR. El heterodímero AhR/ARNT se une directamente a la secuencia central AHRE/DRE/XRE de manera asimétrica, de modo que ARNT se une a 5'-GTG-3' y AhR se une a 5'-TC/TGC-3'. [56] [57] [58] Investigaciones recientes sugieren que un segundo tipo de elemento denominado AHRE-II, 5'-CATG(N6)C[T/A]TG-3', es capaz de actuar indirectamente con el AhR/ Complejo ARNT. [59] [60] Independientemente del elemento de respuesta, el resultado es una variedad de cambios diferenciales en la expresión genética.

Papel funcional en fisiología y toxicología.

Papel en el desarrollo

En términos de evolución, la función fisiológica más antigua del AhR está en desarrollo. Se presume que AhR evolucionó a partir de invertebrados donde desempeñó un papel independiente del ligando en los procesos de desarrollo normales. [61] El homólogo AhR en Drosophila , sin espinas (ss) es necesario para el desarrollo de los segmentos distales de la antena y la pata. [62] [63] Ss dimeriza con tango (tgo), que es el homólogo del mamífero Arnt, para iniciar la transcripción genética. La evolución del receptor en los vertebrados dio como resultado la capacidad de unirse a ligandos y podría haber ayudado a los humanos a evolucionar para tolerar los incendios llenos de humo. En los vertebrados en desarrollo, AhR aparentemente desempeña un papel en la proliferación y diferenciación celular. [64] A pesar de carecer de un ligando endógeno claro, AhR parece desempeñar un papel en la diferenciación de muchas vías de desarrollo, incluida la hematopoyesis, [65] sistemas linfoides, [66] [67] células T, [68] neuronas, [69 ] y hepatocitos. [70] También se ha descubierto que AhR tiene una función importante en las células madre hematopoyéticas: el antagonismo de AhR promueve su autorrenovación y expansión ex vivo [71] y participa en la diferenciación de megacariocitos. [72] En la edad adulta, la señalización se asocia con la respuesta al estrés y las mutaciones en AhR se asocian con el trastorno depresivo mayor. [73]

Respuesta adaptativa e innata.

La respuesta adaptativa se manifiesta como la inducción de enzimas metabolizadoras xenobióticas. La evidencia de esta respuesta se observó por primera vez a partir de la inducción del citocromo P450, familia 1, subfamilia A, polipéptido 1 (Cyp1a1) resultante de la exposición a TCDD, que se determinó que estaba directamente relacionada con la activación de la vía de señalización AhR. [74] [75] [76] La búsqueda de otros genes metabolizadores inducidos por ligandos AhR, debido a la presencia de DRE, ha llevado a la identificación de una "batería de genes AhR" de enzimas metabolizadoras de Fase I y Fase II que consiste en CYP1A1. , CYP1A2 , CYP1B1 , NQO1, ALDH3A1, UGT1A2 y GSTA1. [77] Presumiblemente, los vertebrados tienen esta función para poder detectar una amplia gama de sustancias químicas, lo que se indica por la amplia gama de sustratos que AhR puede unir y facilitar su biotransformación y eliminación. El AhR también puede indicar la presencia de sustancias químicas tóxicas en los alimentos y provocar aversión a dichos alimentos. [78]

La activación del AhR parece ser también importante para las respuestas inmunológicas y para la inhibición de la inflamación [67] mediante la regulación positiva de la interleucina 22 [79] y la regulación negativa de la respuesta Th17 . [80] El Knockdown de AHR regula principalmente a la baja la expresión de genes de inmunidad innata en las células THP-1 . [81]

Respuesta tóxica

Las extensiones de la respuesta adaptativa son las respuestas tóxicas provocadas por la activación del AhR. La toxicidad resulta de dos formas diferentes de señalización del AhR. El primero es un efecto secundario de la respuesta adaptativa en la que la inducción de enzimas metabolizadoras da como resultado la producción de metabolitos tóxicos. Por ejemplo, el hidrocarburo aromático policíclico benzo[ a ]pireno (BaP), un ligando de AhR, induce su propio metabolismo y bioactivación a un metabolito tóxico mediante la inducción de CYP1A1 y CYP1B1 en varios tejidos. [82] El segundo enfoque de la toxicidad es el resultado de cambios aberrantes en la transcripción genética global más allá de los observados en la "batería de genes AhR". Estos cambios globales en la expresión genética conducen a cambios adversos en los procesos y funciones celulares. [83] El análisis de microarrays ha demostrado ser muy beneficioso para comprender y caracterizar esta respuesta. [64] [84] [85] [86]

Las enzimas metabolizadoras xenobióticas ayudan con el proceso metabólico mediante la transformación y excreción de sustancias químicas. El inductor más potente de CYP1A1 es la 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-dioxina (TCDD). Además, TCDD induce un amplio espectro de efectos bioquímicos y tóxicos, como teratogénesis, inmunosupresión y promoción de tumores. Se sabe que la mayoría, si no todos, los efectos causados ​​por TCDD y otros HAP están mediados por AhR, que tiene una alta afinidad de unión por TCDD. [44]

Interacciones proteína-proteína

Además de las interacciones entre proteínas mencionadas anteriormente, también se ha demostrado que AhR interactúa con lo siguiente:

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