La 2,3,7,8-tetraclorodibenzo -p- dioxina ( TCDD ) es una dibenzo -p- dioxina policlorada (a veces abreviada, aunque de forma inexacta, simplemente como "dioxina") [3] con la fórmula química C 12 H 4 Cl 4. O 2 . El TCDD puro es un sólido incoloro sin olor distinguible a temperatura ambiente. Suele formarse como producto no deseado en procesos de combustión de materiales orgánicos o como producto secundario en síntesis orgánica .
La TCDD y los compuestos similares a las dioxinas actúan a través de un receptor específico presente en todas las células: el receptor de aril hidrocarburo (AH) . [6] [7] [8] Este receptor es un factor de transcripción que participa en la expresión de genes ; Se ha demostrado que dosis altas de TCDD aumentan o disminuyen la expresión de varios cientos de genes en ratas. [9] Los genes de enzimas que activan la degradación de compuestos extraños y a menudo tóxicos son ejemplos clásicos de este tipo de genes ( inducción enzimática ). La TCDD aumenta las enzimas que descomponen, por ejemplo, los hidrocarburos policíclicos cancerígenos como el benzo(a)pireno . [10]
Estos hidrocarburos policíclicos también activan el receptor AH, pero menos que el TCDD y sólo temporalmente. [10] Incluso muchos compuestos naturales presentes en los vegetales provocan cierta activación del receptor AH. [11] [12] Este fenómeno puede considerarse adaptativo y beneficioso, porque protege al organismo de sustancias tóxicas y cancerígenas. Sin embargo, la estimulación excesiva y persistente del receptor AH produce multitud de efectos adversos. [10]
La función fisiológica del receptor AH ha sido objeto de continuas investigaciones. [13] Una función obvia es aumentar la actividad de las enzimas que descomponen sustancias químicas extrañas o sustancias químicas normales del cuerpo según sea necesario. Sin embargo, parece haber muchas otras funciones relacionadas con el desarrollo de diversos órganos y el sistema inmunológico u otras funciones reguladoras. [13] El receptor AH está filogenéticamente altamente conservado, con una historia de al menos 600 millones de años, y se encuentra en todos los vertebrados. Sus antiguos análogos son proteínas reguladoras importantes incluso en especies más primitivas. [8] De hecho, los animales knock-out sin receptor AH son propensos a enfermedades y problemas de desarrollo. [8] En conjunto, esto implica la necesidad de un grado basal de activación del receptor AH para lograr una función fisiológica normal.
Toxicidad en humanos
En el año 2000, el Grupo de Expertos de la Organización Mundial de la Salud consideró la toxicidad para el desarrollo como el riesgo más pertinente de las dioxinas para los seres humanos. [14] Debido a que las personas generalmente están expuestas simultáneamente a varias sustancias químicas similares a las dioxinas, se brinda una descripción más detallada en dioxinas y compuestos similares a las dioxinas .
Efectos del desarrollo
En Vietnam y Estados Unidos, se observaron defectos teratogénicos o de nacimiento en niños de personas expuestas al Agente Naranja o 2,4,5-T que contenía TCDD como impureza del proceso de producción. Sin embargo, ha habido cierta incertidumbre sobre el vínculo causal entre la exposición al Agente Naranja y las dioxinas. En 2006, un metanálisis indicó una gran heterogeneidad entre los estudios y enfatizó una falta de consenso sobre el tema. [15] Los mortinatos , el paladar hendido y los defectos del tubo neural , con espina bífida , fueron los defectos estadísticamente más significativos. Posteriormente se han informado algunos defectos dentales y efectos límite en el desarrollo neurológico. [3] Después del accidente de Seveso , se han observado defectos en el desarrollo de los dientes, cambios en la proporción de sexos y disminución de la calidad del esperma. [3] Se han demostrado claramente varios efectos en el desarrollo después de altas exposiciones mixtas a dioxinas y compuestos similares a las dioxinas, las más dramáticas en las catástrofes de Yusho y Yu-chen, en Japón y Taiwán, respectivamente. [3]
Cáncer
Existe un amplio acuerdo en que el TCDD no es directamente mutagénico ni genotóxico . [16] Su principal acción es la promoción del cáncer; promueve la carcinogenicidad iniciada por otros compuestos. Además, dosis muy altas pueden provocar cáncer indirectamente; Uno de los mecanismos propuestos es el estrés oxidativo y el posterior daño del oxígeno al ADN. [17] Hay otras explicaciones, como la alteración endocrina o la transducción de señales alteradas. [16] [18] Las actividades disruptivas endocrinas parecen depender de la etapa de la vida, siendo antiestrogénicas cuando el estrógeno está presente (o en alta concentración) en el cuerpo, y estrogénicas en ausencia de estrógeno. [19]
El TCDD fue clasificado por la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (IARC) como carcinógeno para los seres humanos ( grupo 1 ). [20] [21] En los estudios de cohortes ocupacionales disponibles para la clasificación, el riesgo era débil y casi detectable, incluso con exposiciones muy altas. [22] [23] [3] Por lo tanto, la clasificación se basó, en esencia, en experimentos con animales y consideraciones mecanicistas. [20] Esto fue criticado como una desviación de las reglas de clasificación de 1997 de la IARC. [24] El principal problema de la clasificación de la IARC es que sólo evalúa el peligro cualitativo, es decir, la carcinogenicidad en cualquier dosis, y no el riesgo cuantitativo en diferentes dosis. [3] Según un artículo de Molecular Nutrition & Food Research de 2006 , hubo debates sobre si el TCDD era cancerígeno sólo en dosis altas que también causan daños tóxicos a los tejidos. [16] [17] [25] Una revisión de 2011 concluyó que, después de 1997, estudios adicionales no respaldaron una asociación entre la exposición a TCDD y el riesgo de cáncer. [26] Uno de los problemas es que en todos los estudios ocupacionales los sujetos han estado expuestos a una gran cantidad de sustancias químicas, no solo al TCDD. Para 2011, se informó que estudios que incluyen la actualización de estudios de veteranos de Vietnam de la Operación Ranch Hand , habían concluido que después de 30 años los resultados no proporcionaban evidencia de enfermedad. [27] Por otro lado, los últimos estudios sobre la población de Seveso respaldan la carcinogenicidad del TCDD en dosis altas. [19] [28]
En 2004, un artículo en el International Journal of Cancer proporcionó evidencia epidemiológica directa de que la TCDD u otras dioxinas no causan sarcoma de tejidos blandos en dosis bajas, aunque este cáncer se ha considerado típico de las dioxinas. De hecho, había una tendencia a la disminución del cáncer. [29] Esto se llama dosis-respuesta en forma de J, las dosis bajas disminuyen el riesgo y solo las dosis más altas aumentan el riesgo, según un artículo de 2005 en la revista Dose-Response . [30]
El límite ambiental general en la mayoría de los países es de 1.000 ppt de TEq en suelos y 100 ppt en sedimentos. La mayoría de los países industrializados tienen concentraciones de dioxinas en suelos de menos de 12 ppt. La Agencia de Estados Unidos para el Registro de Sustancias Tóxicas y Enfermedades ha determinado que los niveles superiores a 1000 ppt de TEq en el suelo requieren intervención, que incluye investigación, vigilancia, estudios de salud, educación médica y comunitaria e investigación de exposición. La EPA está considerando reducir estos límites a 72 ppt de TEq. Este cambio aumentaría significativamente el volumen potencial de suelo contaminado que requiere tratamiento. [33] [34]
Toxicología animal
Con diferencia, la mayor parte de la información sobre la toxicidad de sustancias químicas similares a las dioxinas se basa en estudios en animales que utilizan TCDD. [4] [8] [35] [36] Casi todos los órganos se ven afectados por altas dosis de TCDD. En estudios de toxicidad a corto plazo en animales, los efectos típicos son anorexia y emaciación, e incluso después de una dosis enorme, los animales mueren sólo entre 1 y 6 semanas después de la administración de TCDD. [36] Especies aparentemente similares tienen diferentes sensibilidades a los efectos agudos: la dosis letal para un conejillo de indias es de aproximadamente 1 μg/kg, pero para un hámster es de más de 1.000 μg/kg. Se puede observar una diferencia similar incluso entre dos cepas de ratas diferentes. [36] Se observan varias respuestas hiperplásicas (crecimiento excesivo) o atróficas (desgaste) en diferentes órganos; la atrofia del timo es muy típica en varias especies animales. TCDD también afecta el equilibrio de varias hormonas. En algunas especies, pero no en todas, se observa toxicidad hepática grave. [8] [36] Teniendo en cuenta las bajas dosis de dioxinas en la población humana actual, se ha considerado que sólo dos tipos de efectos tóxicos causan un riesgo relevante para los seres humanos: efectos sobre el desarrollo y cáncer. [3] [8]
Efectos del desarrollo
Los efectos sobre el desarrollo ocurren en dosis muy bajas en animales. Incluyen teratogenicidad franca como paladar hendido e hidronefrosis . [37] El desarrollo de algunos órganos puede ser aún más sensible: dosis muy bajas perturban el desarrollo de los órganos sexuales en roedores, [37] [38] [39] y el desarrollo de los dientes en ratas. [40] Esto último es importante porque también se observaron deformidades dentales después del accidente de Seveso [41] y posiblemente después de una larga lactancia de los bebés en los años 1970 y 1980, cuando las concentraciones de dioxinas en Europa eran aproximadamente diez veces más altas que en la actualidad. . [42]
Cáncer
Se pueden inducir cánceres en animales en muchos sitios. En dosis suficientemente altas, TCDD ha causado cáncer en todos los animales probados. El más sensible es el cáncer de hígado en ratas hembra, y esto ha sido durante mucho tiempo la base para la evaluación de riesgos. [43] La dosis-respuesta de TCDD para causar cáncer no parece ser lineal, [25] y existe un umbral por debajo del cual parece no causar cáncer. TCDD no es mutagénico ni genotóxico, en otras palabras, no es capaz de iniciar el cáncer, y el riesgo de cáncer se basa en la promoción [16] del cáncer iniciado por otros compuestos o en efectos indirectos como la alteración de los mecanismos de defensa del cuerpo, por ejemplo, por previniendo la apoptosis o muerte programada de células alteradas. [23] [7] La carcinogenicidad está asociada con el daño tisular y ahora a menudo se considera secundaria al daño tisular. [dieciséis]
En algunas condiciones, el TCDD puede potenciar los efectos cancerígenos de otros compuestos. Un ejemplo es el benzo(a)pireno que se metaboliza en dos pasos, oxidación y conjugación. La oxidación produce carcinógenos epóxido que se desintoxican rápidamente mediante conjugación, pero algunas moléculas pueden escapar al núcleo de la célula y unirse al ADN provocando una mutación, lo que da como resultado el inicio del cáncer. Cuando la TCDD aumenta la actividad de las enzimas oxidativas más que las enzimas de conjugación, los intermediarios epóxido pueden aumentar, aumentando la posibilidad de que se inicie el cáncer. Por tanto, una activación beneficiosa de las enzimas desintoxicantes puede provocar efectos secundarios nocivos. [44]
Fuentes
El TCDD nunca se ha producido comercialmente excepto como producto químico puro para investigación científica. Sin embargo, se forma como producto secundario de la síntesis en la producción de ciertos clorofenoles o herbicidas de ácido clorofenoxi . [45] También se puede formar junto con otras dibenzodioxinas y dibenzofuranos policlorados en cualquier combustión de hidrocarburos donde hay cloro, especialmente si ciertos catalizadores metálicos como el cobre también están presentes. [46] Generalmente se produce una mezcla de compuestos similares a las dioxinas, [3] por lo que un tratado más completo se encuentra en Dioxinas y compuestos similares a las dioxinas .
La mayor producción se produce a partir de la incineración de residuos, la producción de metales y la combustión de combustibles fósiles y madera. [47] La producción de dioxinas generalmente se puede reducir aumentando la temperatura de combustión. Las emisiones totales de PCCD / F en EE. UU. se redujeron de ca. 14 kg TEq en 1987 a 1,4 kg TEq en 2000. [48]
Casos de exposición
Ha habido numerosos incidentes en los que personas han estado expuestas a altas dosis de TCDD.
En 1976, miles de habitantes de Seveso , Italia, estuvieron expuestos al TCDD después de una liberación accidental de varios kilogramos de TCDD de un tanque a presión. Muchos animales murieron y se observaron altas concentraciones de TCDD, hasta 56.000 pg/g de grasa, especialmente en niños que jugaban al aire libre y comían alimentos locales. Los efectos agudos se limitaron a unos 200 casos de cloracné . [49] Los efectos a largo plazo parecen incluir un ligero exceso de mieloma múltiple y leucemia mieloide , [19] así como algunos efectos en el desarrollo, como un desarrollo alterado de los dientes [41] y un exceso de niñas nacidas de padres que estuvieron expuestos cuando eran niñas. . [50] Se han sospechado varios otros efectos a largo plazo, pero la evidencia no es muy sólida. [5]
En Times Beach , Missouri , varios cientos de personas fueron envenenadas por concentraciones extremadamente altas de TCDD por Russell Martin Bliss, quien roció aceite usado contaminado con TCDD en carreteras polvorientas para evitar grandes nubes de polvo. El propio Bliss obtuvo el aceite usado de NEPACCO , empresa que producía el Agente Naranja. Nadie fue acusado jamás en relación con el incidente y la ciudad de Times Beach fue abandonada y desincorporada tras una investigación realizada por los CDC y la EPA . Esto está marcado como la mayor contaminación de un área civil por TCDD en la historia de Estados Unidos .
En Viena , dos mujeres fueron envenenadas en su lugar de trabajo en 1997 y las concentraciones medidas en una de ellas fueron las más altas jamás medidas en un ser humano: 144.000 pg/g de grasa. Esto es aproximadamente 100.000 veces las concentraciones en la mayoría de las personas hoy en día y aproximadamente 10.000 veces la suma de todos los compuestos similares a las dioxinas en los jóvenes de hoy. Sobrevivieron pero sufrieron cloracné durante varios años. El envenenamiento probablemente ocurrió en octubre de 1997, pero no se descubrió hasta abril de 1998. En el instituto donde las mujeres trabajaban como secretarias, se encontraron altas concentraciones de TCDD en uno de los laboratorios, lo que sugiere que el compuesto se había producido allí. La investigación policial no logró encontrar pruebas claras del delito y nadie fue procesado. Aparte del malestar y la amenorrea, hubo pocos otros síntomas o hallazgos anormales de laboratorio. [51]
En 2004, el candidato presidencial Viktor Yushchenko de Ucrania fue envenenado con una gran dosis de TCDD. Su concentración de TCDD en sangre se midió en 108.000 pg/g de grasa, [52] que es la segunda más alta jamás medida. Esta concentración implica una dosis superior a 2 mg, o 25 μg/kg de peso corporal. Sufrió cloracné durante muchos años, pero después del malestar inicial, otros síntomas o hallazgos anormales de laboratorio fueron pocos. [52]
Un área de tierra contaminada en Italia, conocida como el Triángulo de la Muerte , está contaminada con TCDD debido a años de eliminación ilegal de desechos por parte del crimen organizado. [53] [54] [55]
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enlaces externos
Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.: Banco de datos de sustancias peligrosas: 2,3,7,8-tetraclorodibenzodioxina
Sinopsis de dioxinas
Dioxinas
CDC - Guía de bolsillo de NIOSH sobre peligros químicos