La familia de la interleucina 17 ( familia IL17 ) es una familia de citocinas proinflamatorias del nudo de cistina . [2] Son producidas por un grupo de células T colaboradoras conocidas como células T colaboradoras 17 en respuesta a su estimulación con IL-23 . Originalmente, Th17 fue identificada en 1993 por Rouvier et al. quienes aislaron la transcripción IL17A de un hibridoma de células T de roedores . [3] La proteína codificada por IL17A es un miembro fundador de la familia IL-17 (ver a continuación). La proteína IL17A exhibe una alta homología con una proteína viral similar a IL-17 ( O40633 ) codificada en el genoma del rhadinovirus linfotrópico T Herpesvirus saimiri . En roedores, IL-17A a menudo se conoce como CTLA8. [4]
La IL-17 biológicamente activa interactúa con el receptor de superficie celular tipo I IL-17R . A su vez, existen al menos tres variantes de IL-17R denominadas IL17RA , IL17RB e IL17RC . [5] Después de unirse al receptor, IL-17 activa varias cascadas de señalización que, a su vez, conducen a la inducción de quimiocinas . Actuando como quimioatrayentes, estas quimiocinas reclutan las células inmunes, como monocitos y neutrófilos al sitio de la inflamación. Por lo general, los eventos de señalización mencionados anteriormente siguen a una invasión del cuerpo por patógenos. Promoviendo la inflamación, IL-17 actúa en conjunto con el factor de necrosis tumoral y la interleucina-1 . [6] [7] Además, a menudo se observa una activación de la señalización de IL-17 en la patogénesis de varios trastornos autoinmunes, como la psoriasis . [8]
La familia IL-17 en humanos comprende IL17A (a veces llamada confusamente "IL-17"), IL17B, IL17C, IL17D, IL17E e IL17F . IL-17E también se conoce como IL-25 . Todos los miembros de la familia IL-17 tienen una estructura proteica similar. Sus secuencias proteicas contienen cuatro residuos de cisteína altamente conservados. Estos residuos de cisteína conservados son fundamentales para la forma tridimensional correcta de toda la molécula proteica. Como referencia, los miembros de la familia IL-17 no exhiben una homología de secuencia significativa con otras citocinas. Entre los miembros de la familia IL-17, las isoformas 1 y 2 de IL-17F (ML-1) tienen la homología de secuencia más alta con IL-17A (55 y 40%, respectivamente). Le siguen la IL-17B, que tiene un 29% de similitud con la IL-17A, la IL-17D (25%), la IL-17C (23%) y la IL-17E (17%). En los mamíferos , las secuencias de estas citocinas están muy conservadas. Por ejemplo, la homología de secuencia entre las proteínas humanas y de ratón correspondientes suele estar entre el 62 y el 88%. [9]
Se han descrito numerosas funciones inmunorreguladoras para la familia de citocinas IL-17, presumiblemente debido a su inducción de muchas moléculas de señalización inmunitaria. El papel más notable de la IL-17 es su participación en la inducción y mediación de respuestas proinflamatorias. La IL-17 se asocia comúnmente con respuestas alérgicas. La IL-17 induce la producción de muchas otras citocinas (como IL-6 , G-CSF , GM-CSF , IL-1β , TGF-β , TNF-α ), quimiocinas (incluidas IL-8 , GRO-α y MCP-1) y prostaglandinas (p. ej., PGE 2 ) de muchos tipos de células ( fibroblastos , células endoteliales , células epiteliales , queratinocitos y macrófagos ). IL-17 actúa con IL-22 (producida principalmente por las células T helper 22 en humanos, pero por las células T helper 17 en ratones) para inducir la expresión del péptido antimicrobiano por los queratinocitos .
La liberación de citocinas provoca muchas funciones, como la remodelación de las vías respiratorias, una característica de las respuestas de IL-17. La mayor expresión de quimiocinas atrae a otras células, incluidos los neutrófilos, pero no los eosinófilos. La función de IL-17 también es esencial para un subconjunto de células T CD4 + llamadas células T auxiliares 17 (Th 17 ). Como resultado de estas funciones, la familia IL-17 se ha relacionado con muchas enfermedades autoinmunes/relacionadas con el sistema inmunitario, incluidas la artritis reumatoide , el asma , el lupus , el rechazo de aloinjertos , la inmunidad antitumoral y, recientemente, la psoriasis [10] , la esclerosis múltiple [11] y la hemorragia intracerebral [12] .
El gen de la IL-17A humana tiene una longitud de 1874 pares de bases [13] y fue clonado a partir de células T CD4+. Cada miembro de la familia IL-17 tiene un patrón distinto de expresión celular . La expresión de IL-17A e IL-17F parece estar restringida a un pequeño grupo de células T activadas y aumenta durante la inflamación . La IL-17B se expresa en varios tejidos periféricos y tejidos inmunes. La IL-17C también aumenta en gran medida en condiciones inflamatorias , aunque en condiciones de reposo es baja en abundancia. La IL-17D se expresa en gran medida en el sistema nervioso y en el músculo esquelético y la IL-17E se encuentra en niveles bajos en varios tejidos periféricos. [10]
Se ha avanzado mucho en la comprensión de la regulación de IL-17. Al principio, Aggarwal et al. demostraron que la producción de IL-17 dependía de IL-23 . [14] Más tarde, un grupo coreano descubrió que las vías de señalización STAT3 y NF-κB son necesarias para esta producción de IL-17 mediada por IL-23. [15] En consonancia con este hallazgo, Chen et al. demostraron que otra molécula, SOCS3 , desempeña un papel importante en la producción de IL-17. [16] En ausencia de SOCS3, la fosforilación de STAT3 inducida por IL-23 se potencia, y el STAT3 fosforilado se une a las regiones promotoras de IL-17A e IL-17F aumentando su actividad genética. Por el contrario, algunos científicos creen que la inducción de IL-17 es independiente de IL-23. Varios grupos han identificado formas de inducir la producción de IL-17 tanto in vitro [17] como in vivo [18] [19] mediante citocinas distintas, llamadas TGF-β e IL-6 , sin necesidad de IL-23. [17] [18] [19] Aunque IL-23 no es necesaria para la expresión de IL-17 en esta situación, IL-23 puede desempeñar un papel en la promoción de la supervivencia y/o proliferación de las células T productoras de IL-17 . Recientemente, Ivanov et al. encontraron que el receptor nuclear específico del timo , ROR-γ , dirige la diferenciación de las células T productoras de IL-17. [20]
La IL-17(A) es una proteína de 155 aminoácidos que es una glicoproteína secretada homodímera unida por disulfuro con una masa molecular de 35 kDa. [9] Cada subunidad del homodímero tiene aproximadamente entre 15 y 20 kDa. La estructura de la IL-17 consiste en un péptido señal de 23 aminoácidos (aa) seguido de una región de cadena de 123 aa característica de la familia IL-17. Un sitio de glicosilación unido a N en la proteína se identificó por primera vez después de que la purificación de la proteína revelara dos bandas, una a 15 kDa y otra a 20 kDa. La comparación de diferentes miembros de la familia IL-17 reveló cuatro cisteínas conservadas que forman dos enlaces disulfuro . [13] La IL-17 es única en el sentido de que no se parece a otras interleucinas conocidas . Además, la IL-17 no se parece a ninguna otra proteína o dominio estructural conocido. [10]
La estructura cristalina de IL-17F, que es 50% homóloga a IL-17A, reveló que IL-17F es estructuralmente similar a la familia de proteínas del nudo de cistina que incluye las neurotrofinas . El pliegue del nudo de cistina se caracteriza por dos conjuntos de hebras β pareadas estabilizadas por tres interacciones disulfuro. Sin embargo, a diferencia de las otras proteínas del nudo de cistina, IL-17F carece del tercer enlace disulfuro. En cambio, una serina reemplaza a la cisteína en esta posición. Esta característica única se conserva en los otros miembros de la familia IL-17. IL-17F también dimeriza de una manera similar al factor de crecimiento nervioso (NGF) y otras neurotrofinas. [1]
Trabajos recientes sugieren que la vía IL-23/IL-17 juega un papel importante en la psoriasis, un trastorno autoinmune . [8] [21] [22] En esta condición, las células inmunes reaccionan a las moléculas inflamatorias liberadas dentro de la piel alrededor de las articulaciones y el cuero cabelludo. [21] Esta respuesta hace que las células epidérmicas se reciclen más rápidamente de lo habitual, lo que conduce a la formación de lesiones rojas y escamosas e inflamación crónica de la piel. [22] [23] El análisis de biopsias tomadas de lesiones de pacientes con psoriasis muestra un enriquecimiento de células T citotóxicas y neutrófilos que contienen IL-17. [21] [24] [25] Esto indica una infiltración excesiva de células inmunes proinflamatorias y las citocinas IL-17 están asociadas con el desarrollo de la psoriasis.
Estudios realizados en ratones demuestran que la eliminación de IL-23 o IL-17 disminuye la progresión de la psoriasis. [26] [27] Los ratones inyectados con anticuerpos monoclonales dirigidos a IL-17 bloquearon o neutralizaron la señalización descendente de esta citocina y disminuyeron la hiperplasia epidérmica . [26] De manera similar, los ratones modificados genéticamente para no expresar receptores de IL-23 o IL-17 redujeron significativamente el desarrollo de lesiones psoriásicas tras la estimulación con el promotor tumoral causante de lesiones 12-O-tetradecanoilforbol-13-acetato . [8]
La IL-17 promueve la psoriasis al contribuir a la respuesta inflamatoria que daña y anula las células queratinocitos de la capa epidérmica. [21] [27] La inflamación comienza cuando las células queratinocitos ingresan a las etapas finales de su ciclo celular, lo que activa las células dendríticas (CD) inmaduras. [28] Las citocinas liberadas por las CD estimulan a los queratinocitos moribundos a secretar TNF-alfa , IL-1 e IL-6, lo que conduce a la quimiotaxis de las células T , las células asesinas naturales y los monocitos a la epidermis. [23] Estas células liberan IL-23 que induce a las células Th17 a producir IL-17. [24]
La interacción de IL-17 con los receptores IL-17RA, abundantes en la superficie celular de los queratinocitos, incita a las células epidérmicas a aumentar la expresión de IL-6, péptidos antimicrobianos , IL-8 y CCL20 . [8] [22] [27] El aumento de la concentración de IL-6 altera el entorno epidérmico al disminuir la capacidad de las células T reguladoras para controlar el comportamiento de las células Th17 . [24] La regulación reducida permite la proliferación desinhibida de células Th17 y la producción de IL-17 en lesiones psoriásicas, aumentando la señalización de IL-17. [24] Los péptidos antimicrobianos y la IL-8 atraen a los neutrófilos al sitio de la lesión donde estas células eliminan las células queratinocitos dañadas e inflamadas. [21] [25] [27] Las nuevas DC inmaduras también son reclutadas por CCL20 a través de la quimiotaxis donde su activación reinicia y amplifica el ciclo de inflamación. [24] [25] La IL-17 y otras citocinas liberadas por la afluencia de neutrófilos, células T y dendríticas median los efectos sobre los leucocitos y queratinocitos localizados que apoyan la progresión de la psoriasis al incitar la inflamación crónica. [24]
El gen IL-17F fue descubierto en 2001 y se encuentra en el cromosoma 6p12. Cabe destacar que, entre esta familia, IL-17F ha sido bien caracterizado tanto in vitro como in vivo y se ha demostrado que tiene un papel proinflamatorio en el asma . IL-17F se expresa claramente en las vías respiratorias de los asmáticos y su nivel de expresión se correlaciona con la gravedad de la enfermedad. Además, una variante de la región codificante (H161R) del gen IL-17F está inversamente asociada con el asma y codifica un antagonista para el IL-17F de tipo salvaje. IL-17F es capaz de inducir varias citocinas, quimiocinas y moléculas de adhesión en células epiteliales bronquiales, células endoteliales venosas, fibroblastos y eosinófilos. IL-17F utiliza IL-17RA e IL-17RC como sus receptores y activa la vía relacionada con la MAP quinasa . La IL-17F se deriva de varios tipos de células, como las células Th17, los mastocitos y los basófilos, y muestra un patrón de expresión tisular amplio, incluido el pulmón. La sobreexpresión del gen IL-17F en las vías respiratorias de ratones se asocia con neutrofilia de las vías respiratorias, la inducción de muchas citocinas, un aumento de la hiperreactividad de las vías respiratorias y la hipersecreción de moco. Por lo tanto, la IL-17F puede tener un papel crucial en la inflamación alérgica de las vías respiratorias y tener importantes implicaciones terapéuticas en el asma. [29]
Debido a su participación en funciones de regulación inmunológica, los inhibidores de IL-17 se están investigando como posibles tratamientos para enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide , la psoriasis y la enfermedad inflamatoria intestinal . [30] [31] [32] En enero de 2015, la FDA aprobó el uso de secukinumab (nombre comercial Cosentyx ), un anticuerpo monoclonal inhibidor de IL-17 , para el tratamiento de la psoriasis en placas de moderada a grave. [33] Además, Cosentyx ha sido aprobado en Japón para su uso en el tratamiento de la artritis psoriásica . [34] El anticuerpo anti-IL-23 ustekinumab también se puede utilizar para tratar eficazmente la psoriasis al reducir indirectamente IL-17. [35]
Con base en evidencia emergente de modelos animales, se ha sugerido que la IL-17 es un objetivo para terapias antiinflamatorias para mejorar la recuperación después de un accidente cerebrovascular [36] y para reducir la formación de cáncer de piel. [37] La IL-17 también se ha visto implicada en la esclerosis múltiple . [11]
Se ha descubierto que la forma activa de la vitamina D “perjudica gravemente” [38] la producción de las citocinas IL-17 e IL-17F por las células Th17 .
La familia de receptores IL-17 consta de cinco receptores ampliamente distribuidos (IL-17RA, B, C, D y E) que presentan especificidades de ligando individuales. Dentro de esta familia de receptores, IL-17RA es el mejor descrito. IL-17RA se une tanto a IL-17A como a IL-17F y se expresa en múltiples tejidos: células endoteliales vasculares, células T periféricas, linajes de células B, fibroblastos, pulmón, células mielomonocíticas y células del estroma de la médula ósea. [9] [39] [2] La transducción de señales tanto para IL-17A como para IL-17F requiere la presencia de un complejo heterodimérico que consta tanto de IL-17RA como de IL-17RC y la ausencia de cualquiera de los receptores da como resultado una transducción de señales ineficaz. Este patrón se repite para otros miembros de la familia IL-17, como IL-17E, que requiere un complejo IL-17RA-IL-17RB (también conocido como IL-17Rh1, IL-17BR o IL-25R) para un funcionamiento eficaz. [40]
Otro miembro de esta familia de receptores, IL-17RB, se une tanto a IL-17B como a IL-17E. [9] [2] Además, se expresa en el riñón, páncreas, hígado, cerebro e intestino. [9] IL-17RC se expresa en la próstata, cartílago, riñón, hígado, corazón y músculo, y su gen puede sufrir un empalme alternativo para producir un receptor soluble además de su forma unida a la membrana celular. De manera similar, el gen para IL-17RD puede sufrir un empalme alternativo para producir un receptor soluble. Esta característica puede permitir que estos receptores inhiban los efectos estimulantes de sus ligandos aún no definidos. [9] [2] Se sabe que el menos descrito de estos receptores, IL-17RE, se expresa en el páncreas, el cerebro y la próstata. [9]
La transducción de señales por estos receptores es tan diversa como su distribución. Estos receptores no muestran una similitud significativa en la secuencia de aminoácidos extracelular o intracelular en comparación con otros receptores de citocinas. [39] Los factores de transcripción como TRAF6 , JNK , Erk1/2 , p38, AP-1 y NF-κB se han implicado en la señalización mediada por IL-17 de una manera dependiente de la estimulación y específica del tejido. [39] [2] [41] También se han propuesto otros mecanismos de señalización, pero se necesita más trabajo para dilucidar por completo las verdaderas vías de señalización utilizadas por estos diversos receptores.