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Inhibidor de la ciclooxigenasa-2

Los inhibidores de la ciclooxigenasa-2 ( inhibidores de la COX-2 ), también conocidos como coxibs , son un tipo de fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE) que se dirige directamente a la ciclooxigenasa-2 ( COX-2 ), una enzima responsable de la inflamación y el dolor . La selectividad dirigida a la COX-2 reduce el riesgo de ulceración péptica y es la característica principal de celecoxib , rofecoxib y otros miembros de esta clase de fármacos. [1]

Después de que se aprobara la comercialización de varios medicamentos inhibidores de la COX-2, los datos de los ensayos clínicos revelaron que los inhibidores de la COX-2 causaron un aumento significativo de ataques cardíacos y accidentes cerebrovasculares, y algunos medicamentos de esta clase tenían peores riesgos que otros. Rofecoxib (vendido bajo la marca Vioxx) fue retirado del mercado en 2004 debido a estas preocupaciones, mientras que celecoxib (vendido bajo la marca Celebrex) y los AINE tradicionales recibieron advertencias en sus etiquetas. Muchos inhibidores específicos de la COX-2 han sido retirados del mercado estadounidense. En diciembre de 2011, sólo Celebrex (celecoxib) todavía está disponible para su compra en los Estados Unidos. En la Unión Europea, la Agencia Europea de Medicamentos ha aprobado el uso de celecoxib, parecoxib y etoricoxib . [2]

El paracetamol (acetaminofén) inhibe la COX-2 casi exclusivamente en el cerebro y sólo mínimamente en el resto del cuerpo, aunque no se considera un AINE, ya que tiene sólo una actividad antiinflamatoria menor . [3] [4]

Usos médicos

Algunos inhibidores de la COX-2 se usan en una dosis única para tratar el dolor después de la cirugía. [5] [6] En esta función, el etoricoxib parece tan bueno, si no mejor, que otros analgésicos, y el celecoxib parece ser tan útil como el ibuprofeno . [7] [8]

Los AINE se utilizan a menudo en el tratamiento de ataques agudos de gota . Los inhibidores de la COX-2 parecen funcionar tan bien como los AINE no selectivos, como la aspirina. [9] No se han comparado con otras opciones de tratamiento como la colchicina o los glucocorticoides . [9] [10]

Cáncer

La COX-2 parece estar relacionada con cánceres y crecimientos anormales en el tracto intestinal. La sobreexpresión de COX-2 produce un exceso de prostaglandinas, que se ha demostrado que aumentan la posibilidad de cáncer colorrectal . [11] Se ha demostrado que los inhibidores de la COX reducen la aparición de cánceres y crecimientos precancerosos . El Instituto Nacional del Cáncer ha realizado algunos estudios sobre la COX-2 y el cáncer. [12] La COX-2 puede actuar como enzima antitumoral , pero sólo en casos específicos. [13] La FDA ha aprobado Celebrex para el tratamiento de la poliposis adenomatosa familiar (PAF). [14] Los inhibidores de la COX-2 se están estudiando actualmente en el cáncer de mama [15] y parecen ser beneficiosos. [dieciséis]

Trastornos neuropsiquiátricos

Se ha descubierto que los inhibidores de la COX-2 son eficaces para suprimir las vías neurodegenerativas inflamatorias, con resultados beneficiosos en estudios con animales para el trastorno depresivo mayor , así como para la esquizofrenia , el trastorno bipolar y el trastorno obsesivo-compulsivo . [17] Estos deben confirmarse en ensayos clínicos en humanos. [18] Los estudios actuales respaldan una asociación de trastornos como estos con la inflamación crónica, que parece disminuir con el uso de inhibidores de la COX-2. [17]

Otros objetivos

La inhibición de la COX-2 es fundamental para la función antiinflamatoria y analgésica del inhibidor selectivo de la COX-2 celecoxib. Sin embargo, con respecto a la promesa de este fármaco para la terapia de cánceres avanzados, no está claro si la inhibición de la COX-2 desempeña un papel dominante, y esto se ha convertido en un tema controvertido e intensamente investigado. En los últimos años, se descubrieron varios componentes intracelulares adicionales (además de la COX-2) que parecen ser importantes para mediar los efectos anticancerígenos del celecoxib en ausencia de COX-2. [19] Además, un estudio reciente con varias células tumorales malignas demostró que celecoxib podría inhibir el crecimiento de estas células, aunque algunas de estas células cancerosas ni siquiera contenían COX-2. [20]

El apoyo adicional a la idea de que otros objetivos además de la COX-2 son importantes para los efectos anticancerígenos de celecoxib proviene de estudios con versiones químicamente modificadas de celecoxib. Se generaron varias decenas de análogos de celecoxib con pequeñas alteraciones en sus estructuras químicas . [21] Algunos de estos análogos conservaron la actividad inhibidora de la COX-2, mientras que muchos otros no. Sin embargo, cuando se investigó la capacidad de todos estos compuestos para matar células tumorales en cultivos celulares , resultó que la potencia antitumoral no dependía en absoluto de si el compuesto respectivo podía o no inhibir la COX-2, lo que demuestra que la inhibición de la COX-2 2 no era necesario para los efectos anticancerígenos. [21] [22] Uno de estos compuestos, el 2,5-dimetil-celecoxib, que carece por completo de la capacidad de inhibir la COX-2, en realidad resultó mostrar una actividad anticancerígena más fuerte que el propio celecoxib [23] y este efecto anticancerígeno también podría verificarse en células tumorales altamente resistentes a los medicamentos [24] y en varios modelos de tumores animales. [25] [26]

Efectos adversos

El análisis de los datos de los ensayos clínicos reveló que hubo un aumento significativo en la tasa de eventos vasculares como infarto de miocardio o accidente cerebrovascular con inhibidores de la COX-2 en comparación con placebo . [27] [28] Estos resultados llevaron a Merck a retirar voluntariamente (rofecoxib) del mercado en septiembre de 2004 y a que las autoridades reguladoras impusieran un recuadro de advertencia en la etiqueta de celecoxib. [27] También se descubrió que los AINE tradicionales tienen riesgos cardiovasculares, lo que lleva a cuadros de advertencia similares . [27]

La causa de los problemas cardiovasculares se convirtió y sigue siendo objeto de intensas investigaciones. [29] A partir de 2012, los resultados han convergido en la hipótesis de que los efectos cardiovasculares adversos se deben probablemente a la inhibición de la COX-2 en los vasos sanguíneos , lo que conduce a una disminución en la producción de prostaciclina en ellos. La prostaciclina suele prevenir la agregación plaquetaria y la vasoconstricción , por lo que su inhibición puede provocar una formación excesiva de coágulos y un aumento de la presión arterial. [29]

Investigación

Historia de la investigación

La enzima COX-2 fue descubierta en 1988 por Daniel Simmons, investigador de la Universidad Brigham Young . [30] El gen COX-2 de ratón fue clonado por el científico de UCLA Harvey Herschman, un hallazgo publicado en 1991. [31]

La investigación básica que condujo al descubrimiento de los inhibidores de la COX-2 ha sido objeto de al menos dos demandas. La Universidad Brigham Young ha demandado a Pfizer , alegando incumplimiento de contrato por las relaciones que BYU tenía con la empresa en el momento del trabajo de Simmons. [32] [33] En abril de 2012 se llegó a un acuerdo en el que Pfizer acordó pagar 450 millones de dólares. [34] [35] El otro litigio se basa en la patente de los Estados Unidos. No. 6.048.850 [36] propiedad de la Universidad de Rochester , que reivindicaba un método para tratar el dolor sin causar malestar gastrointestinal mediante la inhibición selectiva de la COX-2. Cuando se emitió la patente, la universidad demandó a Searle (más tarde Pfizer) en un caso llamado University of Rochester v. GD Searle & Co. , 358 F.3d 916 (Fed. Cir. 2004). El tribunal falló a favor de Searle en 2004, sosteniendo en esencia que la universidad había reivindicado un método que requería, pero no proporcionaba una descripción escrita, un compuesto que podía inhibir la COX-2 y, por lo tanto, la patente no era válida. [37] [38]

En el curso de la búsqueda de un inhibidor específico de los efectos negativos de las prostaglandinas que evitara los efectos positivos, se descubrió que las prostaglandinas podían separarse en dos clases generales que podían considerarse vagamente como "prostaglandinas buenas" y "prostaglandinas malas". , según la estructura de una determinada enzima implicada en su biosíntesis , la ciclooxigenasa .

Las prostaglandinas cuya síntesis involucra la enzima ciclooxigenasa-I , o COX-1, son responsables del mantenimiento y protección del tracto gastrointestinal , mientras que las prostaglandinas cuya síntesis involucra la enzima ciclooxigenasa-II, o COX-2, son responsables de la inflamación y el dolor.

Los fármacos antiinflamatorios no esteroides ( AINE ) existentes difieren en sus especificidades relativas para la COX-2 y la COX-1; mientras que la aspirina y el ibuprofeno inhiben las enzimas COX-2 y COX-1, otros AINE parecen tener especificidad parcial para la COX-2, en particular el meloxicam ( Mobic ). [39] La aspirina es ≈170 veces más potente para inhibir la COX-1 que la COX-2. [40] Los estudios de meloxicam 7,5 mg por día durante 23 días encuentran un nivel de lesión gástrica similar al de un placebo , y para meloxicam 15 mg por día un nivel de lesión inferior al de otros AINE; sin embargo, en la práctica clínica el meloxicam todavía puede causar algunas complicaciones de las úlceras .

Valdecoxib y rofecoxib eran aproximadamente 300 veces más potentes para inhibir la COX-2 que la COX-1, pero demasiado tóxicos para el corazón, lo que sugiere la posibilidad de aliviar el dolor y la inflamación sin irritación gastrointestinal y promete ser una bendición para aquellos que previamente habían experimentaron efectos adversos o tuvieron comorbilidades que podrían conducir a tales complicaciones. Celecoxib es aproximadamente 30 veces más potente para inhibir la COX-2 que la COX-1, y el etoricoxib es 106 veces más potente.

Fraude de investigación

Entre 1996 y 2009, Scott Reuben supuestamente llevó a cabo investigaciones clínicas sobre el uso de inhibidores de la COX-2, a menudo en combinación con gabapentina o pregabalina , para la prevención y el tratamiento del dolor posoperatorio , investigación que en 2009 se descubrió que era falsa. Reuben se declaró culpable, pagó multas, cumplió seis meses de cárcel y perdió su licencia médica . [41] Una revisión de 2009 de metaartículos utilizados en medicina basada en evidencia encontró que, si bien algunas revisiones ya no eran válidas cuando se eliminaron los estudios de Reuben, las conclusiones en la mayoría de ellas permanecieron sin cambios. [42] La revisión encontró que las afirmaciones clave de Reuben que necesitaban ser reexaminadas eran "la ausencia de efectos perjudiciales de los coxibs en la curación ósea después de la cirugía de columna , el resultado beneficioso a largo plazo después de la administración preventiva de coxibs, incluida una supuesta incidencia reducida del dolor crónico después de la cirugía y la eficacia analgésica del ketorolaco o la clonidina cuando se agregan a los anestésicos locales para la anestesia regional intravenosa ". [42] [43]

Fármacos inhibidores tempranos de la COX-2

Celebrex (y otras marcas de celecoxib) se introdujo en 1999 y rápidamente se convirtió en el nuevo medicamento recetado con mayor frecuencia en los Estados Unidos. En octubre de 2000, sus ventas en Estados Unidos superaban los 100 millones de recetas al año por 3.000 millones de dólares y seguían aumentando. Sólo las ventas de Celebrex alcanzaron los 3.100 millones de dólares en 2001. Un estudio español encontró que entre enero de 2000 y junio de 2001, el 7% de las prescripciones de AINE y el 29% de los gastos en AINE fueron para inhibidores de la COX-2. Durante el periodo del estudio, los inhibidores de la COX-2 aumentaron del 10,03% del total de AINE prescritos por médicos especialistas al 29,79%, y del 1,52% al 10,78% de los AINE prescritos por médicos de atención primaria (98,23% de los AINE y 94,61% de los de COX). -2 inhibidores fueron prescritos por médicos de atención primaria). Para los médicos especialistas, rofecoxib y celecoxib ocuparon el tercer y quinto AINE recetados con mayor frecuencia, pero el primero y segundo en costo, respectivamente; para los médicos de atención primaria ocuparon el noveno y el duodécimo lugar en cuanto a AINE prescritos con mayor frecuencia y el primero y el cuarto en costo.

Los esfuerzos de ventas y marketing estuvieron respaldados por dos grandes ensayos, el Estudio de seguridad de la artritis a largo plazo de Celecoxib [44] (CLASS) en JAMA y el Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research (VIGOR). [45] Posteriormente se demostró que el ensayo VIGOR se había basado en datos erróneos y Vioxx finalmente fue retirado del mercado. [46]

Estudio VIGOR y controversia editorial

El ensayo VIGOR (Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research), "que fue la creación del fármaco rofecoxib (Vioxx) de Merck", [46] estuvo en el centro de una disputa sobre la ética de las revistas médicas. En el ensayo VIGOR, más de 8000 pacientes fueron asignados al azar para recibir naproxeno o rofecoxib (Vioxx). Ambos estudios concluyeron que los AINE específicos de COX-2 se asociaban con significativamente menos efectos gastrointestinales adversos. En el ensayo CLASS que comparó 800 mg/día de Celebrex con 2400 mg/día de ibuprofeno y 150 mg/día de diclofenaco para la osteoartritis o la artritis reumatoide durante seis meses, Celebrex se asoció con significativamente menos complicaciones gastrointestinales superiores (0,44% frente a 1,27%, p. = 0,04), sin diferencias significativas en la incidencia de eventos cardiovasculares en pacientes que no toman aspirina como profilaxis cardiovascular .

Los resultados del ensayo VIGOR se publicaron en 2000 en el New England Journal of Medicine [47]. Bombardier y su equipo de investigación afirmaron que hubo "un aumento en el infarto de miocardio en los pacientes que recibieron rofecoxib (0,4%) en comparación con aquellos que recibieron naproxeno (0,1% )" y "los pacientes que recibieron naproxeno experimentaron 121 efectos secundarios en comparación con 56 en los pacientes que tomaron rofecoxib", un "resultado maravilloso para Merck" que "contribuyó a enormes ventas de rofecoxib". [46] Los científicos de Merck interpretaron incorrectamente el hallazgo como un efecto protector del naproxeno y le dijeron a la FDA que la diferencia en los ataques cardíacos "se debe principalmente a" este efecto protector. [48] ​​En septiembre de 2001, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) envió una carta de advertencia al director ejecutivo de Merck, afirmando: "Su campaña promocional descuenta el hecho de que en el estudio VIGOR, se observó que los pacientes que tomaban Vioxx tenían una aumento de cuatro a cinco veces en los infartos de miocardio (IM) en comparación con los pacientes que toman el fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE) de comparación, Naprosyn (naproxeno)". [49] Esto llevó a la introducción, en abril de 2002, de advertencias en el etiquetado de Vioxx sobre el mayor riesgo de eventos cardiovasculares (ataque cardíaco y accidente cerebrovascular). En 2005, el New England Journal of Medicine publicó un editorial acusando a Bombardier et al. de retener datos deliberadamente. [50]

Claire Bombardier, reumatóloga de la Universidad de Toronto, había afirmado que el ensayo VIGOR demostró que Vioxx 50 mg/día tenía beneficios sobre el naproxeno para la artritis reumatoide, específicamente que Vioxx reducía el riesgo de úlceras sintomáticas y eventos clínicos del tracto gastrointestinal superior ( perforaciones , obstrucciones y sangrado) . ) en un 54%, de un 3% a un 1,4%, el riesgo de eventos gastrointestinales superiores complicados (perforaciones, obstrucciones y hemorragias complicadas en el tracto gastrointestinal superior ) en un 57%, y el riesgo de hemorragia en cualquier parte del tracto gastrointestinal en un 62% . Un enorme esfuerzo de marketing capitalizó estas publicaciones; Vioxx fue el medicamento recetado más publicitado en 2000 y Celebrex el séptimo, según IMS Health .

Neuroblastomas

Los pequeños tumores del sistema nervioso simpático ( neuroblastoma ) parecen tener niveles anormales de COX-2 expresados. [51] Estos estudios informan que la sobreexpresión de la enzima COX-2 tiene un efecto adverso sobre el supresor de tumores, p53 . p53 es un factor de transcripción de apoptosis que normalmente se encuentra en el citosol . Cuando el ADN celular se daña irreparablemente, p53 se transporta al núcleo donde promueve la apoptosis mediada por p53. [52] Dos de los metabolitos de la COX-2, la prostaglandina A2 (PGA2) y A1 (PGA1), cuando están presentes en grandes cantidades, se unen a p53 en el citosol e inhiben su capacidad de cruzar al núcleo. Básicamente, esto secuestra p53 en el citosol y previene la apoptosis. [52] Los Coxibs como Celebrex (celecoxib), al inhibir selectivamente la COX-2 sobreexpresada, permiten que p53 funcione correctamente. El p53 funcional permite que las células de neuroblastoma dañadas por el ADN se suiciden mediante apoptosis, deteniendo el crecimiento del tumor.

La regulación positiva de COX-2 también se ha relacionado con la fosforilación y activación de la ubiquitina ligasa HDM2 E3, una proteína que media la ligadura de p53 y la destrucción marcada, a través de la ubiquitinación . [52] Se desconoce el mecanismo de esta hiperactividad del HDM2 del neuroblastoma. Los estudios han demostrado que los inhibidores de la COX-2 bloquean la fosforilación de HDM2 impidiendo su activación. In vitro, el uso de inhibidores de la COX-2 reduce el nivel de HDM2 activo que se encuentra en las células del neuroblastoma. Se desconoce el proceso exacto de cómo los inhibidores de la COX-2 bloquean la fosforilación de HDM2, pero esta reducción mediada en el nivel de concentración de HDM2 activo restaura los niveles celulares de p53. Después del tratamiento con un inhibidor de la COX-2, la función restaurada de p53 permite que las células de neuroblastoma dañadas en el ADN se suiciden mediante apoptosis, reduciendo el tamaño de crecimiento del tumor. [52]

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