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Regulación de la expresión genética

Regulación de la expresión genética por un receptor hormonal
Diagrama que muestra en qué etapas de la vía ADN-ARNm-proteína se puede controlar la expresión

La regulación de la expresión génica , o regulación génica , [1] incluye una amplia gama de mecanismos que utilizan las células para aumentar o disminuir la producción de productos génicos específicos ( proteínas o ARN ). En biología se observan ampliamente programas sofisticados de expresión génica , por ejemplo, para activar vías de desarrollo, responder a estímulos ambientales o adaptarse a nuevas fuentes de alimentos. Prácticamente cualquier paso de la expresión génica puede modularse, desde la iniciación de la transcripción , hasta el procesamiento del ARN y la modificación postraduccional de una proteína. A menudo, un regulador génico controla a otro, y así sucesivamente, en una red reguladora génica .

La regulación genética es esencial para los virus , procariotas y eucariotas, ya que aumenta la versatilidad y adaptabilidad de un organismo al permitir que la célula exprese proteínas cuando sea necesario. Aunque ya en 1951, Barbara McClintock demostró la interacción entre dos loci genéticos, Activador ( Ac ) y Disociador ( Ds ), en la formación del color de las semillas de maíz, se considera ampliamente que el primer descubrimiento de un sistema de regulación genética fue la identificación en 1961 del operón lac , descubierto por François Jacob y Jacques Monod , en el que algunas enzimas implicadas en el metabolismo de la lactosa son expresadas por E. coli solo en presencia de lactosa y ausencia de glucosa.

En los organismos multicelulares, la regulación genética impulsa la diferenciación celular y la morfogénesis en el embrión, lo que lleva a la creación de diferentes tipos de células que poseen diferentes perfiles de expresión genética a partir de la misma secuencia del genoma . Aunque esto no explica cómo se originó la regulación genética, los biólogos evolutivos la incluyen como una explicación parcial de cómo funciona la evolución a nivel molecular , y es central para la ciencia de la biología evolutiva del desarrollo ("evo-devo").

Etapas reguladas de la expresión genética

Cualquier etapa de la expresión génica puede ser modulada, desde la señalización hasta la transcripción y la modificación postraduccional de una proteína. A continuación se presenta una lista de etapas en las que se regula la expresión génica, donde el punto más utilizado es la iniciación de la transcripción, la primera etapa de la transcripción: [ cita requerida ]

Modificación del ADN

Las colas de histonas y su función en la formación de la cromatina

En los eucariotas, la accesibilidad de grandes regiones de ADN puede depender de la estructura de su cromatina , que puede alterarse como resultado de modificaciones de las histonas dirigidas por la metilación del ADN , el ARNnc o la proteína de unión al ADN . Por lo tanto, estas modificaciones pueden regular al alza o a la baja la expresión de un gen. Algunas de estas modificaciones que regulan la expresión génica son hereditarias y se conocen como regulación epigenética . [ cita requerida ]

Estructural

La transcripción del ADN está determinada por su estructura. En general, la densidad de su empaquetamiento es indicativa de la frecuencia de transcripción. Los complejos proteicos octaméricos llamados histonas junto con un segmento de ADN enrollado alrededor de las ocho proteínas histonas (en conjunto denominados nucleosomas) son responsables de la cantidad de superenrollamiento del ADN, y estos complejos pueden modificarse temporalmente mediante procesos como la fosforilación o de manera más permanente mediante procesos como la metilación . Se considera que dichas modificaciones son responsables de cambios más o menos permanentes en los niveles de expresión génica. [2]

Químico

La metilación del ADN es un método común de silenciamiento génico. El ADN es metilado típicamente por enzimas metiltransferasas en nucleótidos de citosina en una secuencia de dinucleótidos CpG (también llamados " islas CpG " cuando están densamente agrupados). El análisis del patrón de metilación en una región dada del ADN (que puede ser un promotor) se puede lograr a través de un método llamado mapeo de bisulfito. Los residuos de citosina metilados no se modifican con el tratamiento, mientras que los no metilados se cambian a uracilo. Las diferencias se analizan mediante secuenciación de ADN o por métodos desarrollados para cuantificar SNP, como pirosecuenciación ( Biotage ) o MassArray ( Sequenom ), midiendo las cantidades relativas de C/T en el dinucleótido CG. Se cree que los patrones de metilación anormales están involucrados en la oncogénesis. [3]

La acetilación de histonas también es un proceso importante en la transcripción. Las enzimas histona acetiltransferasas (HAT), como la proteína de unión a CREB, también disocian el ADN del complejo de histonas, lo que permite que se lleve a cabo la transcripción. A menudo, la metilación del ADN y la desacetilación de histonas trabajan juntas en el silenciamiento génico . La combinación de las dos parece ser una señal para que el ADN se compacte más densamente, lo que reduce la expresión génica. [ cita requerida ]

Regulación de la transcripción

1 : ARN polimerasa, 2 : represor, 3 : promotor, 4 : operador, 5 : lactosa, 6 : lacZ, 7 : lacY, 8 : lacA. Arriba : el gen está básicamente desactivado. No hay lactosa para inhibir al represor, por lo que el represor se une al operador, lo que impide que la ARN polimerasa se una al promotor y produzca lactasa. Abajo : el gen está activado. La lactosa inhibe al represor, lo que permite que la ARN polimerasa se una al promotor y exprese los genes, que sintetizan lactasa. Finalmente, la lactasa digerirá toda la lactosa, hasta que no haya nada para unirse al represor. El represor se unirá entonces al operador, deteniendo la fabricación de lactasa.

La regulación de la transcripción controla así cuándo se produce la transcripción y cuánto ARN se crea. La transcripción de un gen por la ARN polimerasa puede ser regulada por varios mecanismos. Los factores de especificidad alteran la especificidad de la ARN polimerasa para un promotor o conjunto de promotores determinados, haciendo que sea más o menos probable que se una a ellos (es decir, los factores sigma utilizados en la transcripción procariota ). Los represores se unen al operador , secuencias codificantes en la cadena de ADN que están cerca o superpuestas a la región promotora, impidiendo el progreso de la ARN polimerasa a lo largo de la cadena, impidiendo así la expresión del gen. La imagen de la derecha demuestra la regulación por un represor en el operón lac. Los factores de transcripción generales colocan a la ARN polimerasa al comienzo de una secuencia codificante de proteínas y luego liberan la polimerasa para transcribir el ARNm. Los activadores mejoran la interacción entre la ARN polimerasa y un promotor particular , fomentando la expresión del gen. Los activadores hacen esto al aumentar la atracción de la ARN polimerasa por el promotor, a través de interacciones con subunidades de la ARN polimerasa o indirectamente al cambiar la estructura del ADN. Los potenciadores son sitios en la hélice de ADN que están unidos por activadores para hacer un bucle en el ADN que lleva un promotor específico al complejo de iniciación. Los potenciadores son mucho más comunes en eucariotas que en procariotas, donde solo existen unos pocos ejemplos (hasta la fecha). [4] Los silenciadores son regiones de secuencias de ADN que, cuando se unen a factores de transcripción particulares, pueden silenciar la expresión del gen.

Regulación por ARN

El ARN puede ser un importante regulador de la actividad genética, por ejemplo, mediante microARN (miARN), ARN antisentido o ARN largo no codificante (lncRNA). Los lncRNA se diferencian de los ARNm en el sentido de que tienen ubicaciones y funciones subcelulares específicas. Primero se descubrió que se ubicaban en el núcleo y la cromatina , y ahora las localizaciones y funciones son muy diversas. Algunos todavía residen en la cromatina donde interactúan con las proteínas. Si bien este lncRNA afecta en última instancia la expresión genética en trastornos neuronales como Parkinson , Huntington y Alzheimer , otros, como PNCTR (transcriptores no codificantes ricos en pirimidina), desempeñan un papel en el cáncer de pulmón . Dado su papel en la enfermedad, los lncRNA son biomarcadores potenciales y pueden ser objetivos útiles para medicamentos o terapia génica , aunque todavía no hay medicamentos aprobados que se dirijan a los lncRNA. El número de lncRNA en el genoma humano aún no está bien definido, pero algunas estimaciones varían entre 16.000 y 100.000 genes lnc. [5]

Regulación genética epigenética

Descripción general de los mecanismos epigenéticos.

La epigenética se refiere a la modificación de los genes que no cambia la secuencia de ADN o ARN. Las modificaciones epigenéticas también son un factor clave que influye en la expresión génica . Se producen en el ADN genómico y las histonas y sus modificaciones químicas regulan la expresión génica de una manera más eficiente. Hay varias modificaciones del ADN (generalmente metilación ) y más de 100 modificaciones del ARN en las células de los mamíferos. Esas modificaciones dan como resultado una unión alterada de las proteínas al ADN y un cambio en la estabilidad del ARN y la eficiencia de la traducción. [6]

Casos especiales en biología y enfermedades humanas

Regulación de la transcripción en el cáncer

En los vertebrados, la mayoría de los promotores de genes contienen una isla CpG con numerosos sitios CpG . [7] Cuando muchos de los sitios CpG del promotor de un gen están metilados, el gen se silencia. [8] Los cánceres colorrectales suelen tener de 3 a 6 mutaciones impulsoras y de 33 a 66 mutaciones autoestopistas o pasajeras. [9] Sin embargo, el silenciamiento transcripcional puede ser de mayor importancia que la mutación a la hora de provocar la progresión al cáncer. Por ejemplo, en los cánceres colorrectales, entre 600 y 800 genes se silencian transcripcionalmente por la metilación de la isla CpG (véase regulación de la transcripción en el cáncer ). La represión transcripcional en el cáncer también puede producirse por otros mecanismos epigenéticos , como la expresión alterada de microARN . [10] En el cáncer de mama, la represión transcripcional de BRCA1 puede producirse con mayor frecuencia por la sobreexpresión de microARN-182 que por la hipermetilación del promotor BRCA1 (véase Baja expresión de BRCA1 en cánceres de mama y ovario ).

Regulación de la transcripción en la adicción

Una de las características cardinales de la adicción es su persistencia. Los cambios conductuales persistentes parecen deberse a cambios duraderos, resultantes de alteraciones epigenéticas que afectan la expresión genética, dentro de regiones particulares del cerebro. [11] Las drogas de abuso causan tres tipos de alteración epigenética en el cerebro. Estas son (1) acetilaciones de histonas y metilaciones de histonas , (2) metilación del ADN en sitios CpG y (3) regulación negativa o positiva epigenética de microARN . [11] [12] (Ver Epigenética de la adicción a la cocaína para más detalles).

La ingesta crónica de nicotina en ratones altera el control epigenético de la expresión génica en las células cerebrales a través de la acetilación de histonas . Esto aumenta la expresión en el cerebro de la proteína FosB, importante en la adicción. [13] La adicción al cigarrillo también se estudió en unos 16.000 humanos, incluidos los que nunca habían fumado, los fumadores actuales y los que habían dejado de fumar durante hasta 30 años. [14] En las células sanguíneas, más de 18.000 sitios CpG (de los aproximadamente 450.000 sitios CpG analizados en el genoma) habían alterado con frecuencia la metilación entre los fumadores actuales. Estos sitios CpG se produjeron en más de 7.000 genes, o aproximadamente un tercio de los genes humanos conocidos. La mayoría de los sitios CpG metilados de forma diferencial volvieron al nivel de los nunca fumadores dentro de los cinco años posteriores a dejar de fumar. Sin embargo, 2.568 CpG entre 942 genes permanecieron metilados de forma diferencial en los ex fumadores frente a los nunca fumadores. Estos cambios epigenéticos restantes pueden considerarse “cicatrices moleculares” [12] que pueden afectar la expresión genética.

En modelos de roedores, las drogas de abuso, incluida la cocaína [15] , la metanfetamina [16] [17], el alcohol [18] y los productos derivados del tabaco [19] , causan daños en el ADN del cerebro. Durante la reparación de los daños en el ADN, algunos eventos de reparación individuales pueden alterar la metilación del ADN y/o las acetilaciones o metilaciones de las histonas en los sitios dañados y, por lo tanto, pueden contribuir a dejar una cicatriz epigenética en la cromatina. [20]

Es probable que estas cicatrices epigenéticas contribuyan a los cambios epigenéticos persistentes que se encuentran en la adicción.

Regulación de la transcripción en el aprendizaje y la memoria

La metilación del ADN es la adición de un grupo metilo al ADN que ocurre en la citosina . La imagen muestra una base de un solo anillo de citosina y un grupo metilo agregado al carbono 5. En los mamíferos, la metilación del ADN ocurre casi exclusivamente en una citosina seguida de una guanina .

En los mamíferos, la metilación de la citosina (ver Figura) en el ADN es un importante mediador regulador. Las citosinas metiladas se producen principalmente en secuencias de dinucleótidos donde la citosina es seguida por una guanina, un sitio CpG . El número total de sitios CpG en el genoma humano es de aproximadamente 28 millones. [21] y, en general, alrededor del 70% de todos los sitios CpG tienen una citosina metilada. [22]

Las áreas identificadas del cerebro humano están involucradas en la formación de la memoria.

En una rata, una experiencia de aprendizaje dolorosa, el condicionamiento del miedo contextual , puede dar lugar a un recuerdo de miedo de por vida después de un único evento de entrenamiento. [23] La metilación de la citosina se altera en las regiones promotoras de aproximadamente el 9,17% de todos los genes en el ADN de las neuronas del hipocampo de una rata que ha sido sometida a una breve experiencia de condicionamiento del miedo . [24] El hipocampo es donde se almacenan inicialmente los nuevos recuerdos.

La metilación de CpG en una región promotora de un gen reprime la transcripción [25] mientras que la metilación de CpG en el cuerpo de un gen aumenta la expresión. [26] Las enzimas TET desempeñan un papel central en la desmetilación de citosinas metiladas. La desmetilación de CpG en un promotor de genes por la actividad de la enzima TET aumenta la transcripción del gen. [27]

Cuando se aplica el condicionamiento contextual del miedo a una rata, aparecen más de 5000 regiones metiladas diferencialmente (DMR) (de 500 nucleótidos cada una) en el genoma neuronal del hipocampo de la rata tanto una hora como 24 horas después del condicionamiento en el hipocampo. [24] Esto hace que unos 500 genes se regulen al alza (a menudo debido a la desmetilación de los sitios CpG en una región promotora) y unos 1000 genes se regulen a la baja (a menudo debido a la 5-metilcitosina recién formada en los sitios CpG en una región promotora). El patrón de genes inducidos y reprimidos dentro de las neuronas parece proporcionar una base molecular para la formación de la primera memoria transitoria de este evento de entrenamiento en el hipocampo del cerebro de la rata. [24]

Regulación postranscripcional

Una vez que se ha transcrito el ADN y se ha formado el ARNm, debe haber algún tipo de regulación sobre la cantidad de ARNm que se traduce en proteínas. Las células lo hacen modulando la formación de la capa protectora, el empalme, la adición de una cola de poli(A), las tasas de exportación nuclear específicas de la secuencia y, en varios contextos, el secuestro del transcrito de ARN. Estos procesos ocurren en eucariotas, pero no en procariotas. Esta modulación es resultado de una proteína o transcrito que, a su vez, está regulado y puede tener afinidad por ciertas secuencias.

Tres regiones principales no traducidas y microARN

Las tres regiones no traducidas principales (3'-UTR) de los ARN mensajeros (ARNm) suelen contener secuencias reguladoras que influyen postranscripcionalmente en la expresión génica. [28] Estas 3'-UTR suelen contener tanto sitios de unión para microARN (miARN) como para proteínas reguladoras. Al unirse a sitios específicos dentro de la 3'-UTR, los miARN pueden disminuir la expresión génica de varios ARNm ya sea inhibiendo la traducción o causando directamente la degradación de la transcripción. La 3'-UTR también puede tener regiones silenciadoras que se unen a proteínas represoras que inhiben la expresión de un ARNm.

El 3'-UTR a menudo contiene elementos de respuesta a miRNA (MRE) . Los MRE son secuencias a las que se unen los miRNA. Estos son motivos predominantes dentro de los 3'-UTR. Entre todos los motivos reguladores dentro de los 3'-UTR (por ejemplo, incluidas las regiones silenciadoras), los MRE constituyen aproximadamente la mitad de los motivos.

En 2014, el sitio web miRBase [29] , un archivo de secuencias y anotaciones de miRNA, enumeraba 28.645 entradas en 233 especies biológicas. De estas, 1.881 miRNA se encontraban en loci de miRNA humanos anotados. Se predijo que los miRNA tendrían un promedio de alrededor de cuatrocientos ARNm diana (que afectan la expresión de varios cientos de genes). [30] Freidman et al. [30] estiman que >45.000 sitios diana de miRNA dentro de los 3'-UTR de ARNm humano se conservan por encima de los niveles de fondo, y >60% de los genes codificadores de proteínas humanas han estado bajo presión selectiva para mantener el emparejamiento con miRNA.

Experimentos directos muestran que un único miRNA puede reducir la estabilidad de cientos de ARNm únicos. [31] Otros experimentos muestran que un único miRNA puede reprimir la producción de cientos de proteínas, pero que esta represión a menudo es relativamente leve (menos del doble). [32] [33]

Los efectos de la desregulación de la expresión genética por parte de los microARN parecen ser importantes en el cáncer. [34] Por ejemplo, en los cánceres gastrointestinales, un artículo de 2015 identificó nueve microARN alterados epigenéticamente y eficaces para regular negativamente las enzimas de reparación del ADN. [35]

Los efectos de la desregulación de la expresión genética por parte de los miRNA también parecen ser importantes en trastornos neuropsiquiátricos, como la esquizofrenia , el trastorno bipolar , el trastorno depresivo mayor , la enfermedad de Parkinson , la enfermedad de Alzheimer y los trastornos del espectro autista . [36] [37] [38]

Reglamento de traducción

La traducción del ARNm también puede ser controlada por una serie de mecanismos, principalmente a nivel de iniciación. El reclutamiento de la subunidad ribosomal pequeña puede ser modulado por la estructura secundaria del ARNm, la unión del ARN antisentido o la unión a proteínas. Tanto en procariotas como en eucariotas, existe una gran cantidad de proteínas de unión al ARN, que a menudo son dirigidas a su secuencia objetivo por la estructura secundaria del transcrito, que puede cambiar dependiendo de ciertas condiciones, como la temperatura o la presencia de un ligando (aptámero). Algunos transcritos actúan como ribozimas y autorregulan su expresión.

Ejemplos de regulación genética

Biología del desarrollo

Una gran cantidad de sistemas reguladores estudiados provienen de la biología del desarrollo . Algunos ejemplos incluyen:

Circuito

Regulación ascendente y descendente

La regulación positiva es un proceso que ocurre dentro de una célula y que se desencadena por una señal (que se origina interna o externamente en la célula), lo que da como resultado un aumento en la expresión de uno o más genes y, como resultado, de las proteínas codificadas por esos genes. Por el contrario, la regulación negativa es un proceso que da como resultado una disminución en la expresión de genes y proteínas correspondientes.

Sistemas inducibles vs. sistemas reprimibles

La regulación genética funciona utilizando operadores y represores en bacterias.

La regulación genética se puede resumir mediante la respuesta del sistema respectivo:

El sistema GAL4/UAS es un ejemplo de un sistema inducible y reprimible. Gal4 se une a una secuencia de activación ascendente (UAS) para activar la transcripción del casete GAL1/GAL7/GAL10. Por otro lado, una respuesta de MIG1 a la presencia de glucosa puede inhibir GAL4 y, por lo tanto, detener la expresión del casete GAL1/GAL7/GAL10. [42]

Circuitos teóricos

Métodos de estudio

Cariograma esquemático de un ser humano, que muestra una descripción general del genoma humano en bandas G , que es un método que incluye la tinción de Giemsa , en donde las regiones de tinción más claras son generalmente más activas transcripcionalmente , mientras que las regiones más oscuras son más inactivas.

En general, la mayoría de los experimentos que investigan la expresión diferencial utilizan extractos de ARN de células enteras, denominados niveles de estado estable, para determinar qué genes cambiaron y en qué medida. Sin embargo, estos no son informativos sobre dónde se ha producido la regulación y pueden enmascarar procesos regulatorios conflictivos ( véase regulación postranscripcional ), pero siguen siendo los más analizados ( PCR cuantitativa y microarray de ADN ).

Al estudiar la expresión genética, existen varios métodos para observar las distintas etapas. En los eucariotas, estos incluyen:

Véase también

Notas y referencias

  1. ^ "¿Es posible activar y desactivar los genes en las células?". Genetics Home Reference .
  2. ^ Bell JT, Pai AA, Pickrell JK, Gaffney DJ, Pique-Regi R, Degner JF, et al. (2011). "Los patrones de metilación del ADN se asocian con la variación genética y de la expresión génica en las líneas celulares HapMap". Genome Biology . 12 (1): R10. doi : 10.1186/gb-2011-12-1-r10 . PMC 3091299 . PMID  21251332. 
  3. ^ Vertino PM, Spillare EA, Harris CC, Baylin SB (abril de 1993). "Patrones de metilación cromosómica alterados acompañan la transformación inducida por oncogenes de células epiteliales bronquiales humanas" (PDF) . Cancer Research . 53 (7): 1684–9. PMID  8453642.
  4. ^ Austin S, Dixon R (junio de 1992). "La proteína de unión al potenciador procariota NTRC tiene una actividad de ATPasa que depende de la fosforilación y del ADN". The EMBO Journal . 11 (6): 2219–28. doi :10.1002/j.1460-2075.1992.tb05281.x. PMC 556689 . PMID  1534752. 
  5. ^ Statello L, Guo CJ, Chen LL, Huarte M (febrero de 2021). "Regulación génica por ARN largos no codificantes y sus funciones biológicas". Nature Reviews. Biología celular molecular . 22 (2): 96–118. doi :10.1038/s41580-020-00315-9. ISSN  1471-0072. PMC 7754182. PMID 33353982  . 
  6. ^ Kan RL, Chen J, Sallam T (julio de 2021). "Interacción entre mecanismos epitranscriptómicos y epigenéticos en la regulación génica". Tendencias en genética . 38 (2): 182–193. doi :10.1016/j.tig.2021.06.014. PMC 9093201 . PMID  34294427. S2CID  236200223. 
  7. ^ Saxonov S, Berg P, Brutlag DL (enero de 2006). "Un análisis de todo el genoma de los dinucleótidos CpG en el genoma humano distingue dos clases distintas de promotores". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 103 (5): 1412–7. Bibcode :2006PNAS..103.1412S. doi : 10.1073/pnas.0510310103 . PMC 1345710 . PMID  16432200. 
  8. ^ Bird A (enero de 2002). "Patrones de metilación del ADN y memoria epigenética". Genes & Development . 16 (1): 6–21. doi : 10.1101/gad.947102 . PMID  11782440.
  9. ^ Vogelstein B, Papadopoulos N, Velculescu VE, Zhou S, Diaz LA, Kinzler KW (marzo de 2013). "Paisajes del genoma del cáncer". Science . 339 (6127): 1546–58. Bibcode :2013Sci...339.1546V. doi :10.1126/science.1235122. PMC 3749880 . PMID  23539594. 
  10. ^ Tessitore A, Cicciarelli G, Del Vecchio F, Gaggiano A, Verzella D, Fischietti M, et al. (2014). "MicroARN en la red de reparación/daño del ADN y el cáncer". Revista Internacional de Genómica . 2014 : 820248. doi : 10.1155/2014/820248 . PMC 3926391 . PMID  24616890. 
  11. ^ ab Nestler EJ (enero de 2014). "Mecanismos epigenéticos de la adicción a las drogas". Neurofarmacología . 76 Pt B: 259–68. doi :10.1016/j.neuropharm.2013.04.004. PMC 3766384 . PMID  23643695. 
  12. ^ ab Robison AJ, Nestler EJ (octubre de 2011). "Mecanismos transcripcionales y epigenéticos de la adicción". Nature Reviews. Neuroscience . 12 (11): 623–37. doi :10.1038/nrn3111. PMC 3272277 . PMID  21989194. 
  13. ^ Levine A, Huang Y, Drisaldi B, Griffin EA, Pollak DD, Xu S, et al. (noviembre de 2011). "Mecanismo molecular de una droga de entrada: cambios epigenéticos iniciados por la expresión del gen principal de la nicotina en la cocaína". Science Translational Medicine . 3 (107): 107ra109. doi :10.1126/scitranslmed.3003062. PMC 4042673 . PMID  22049069. 
  14. ^ Joehanes R, Just AC, Marioni RE, Pilling LC, Reynolds LM, Mandaviya PR, et al. (octubre de 2016). "Firmas epigenéticas del tabaquismo". Circulation: Cardiovascular Genetics . 9 (5): 436–447. doi :10.1161/CIRCGENETICS.116.001506. PMC 5267325 . PMID  27651444. 
  15. ^ de Souza MF, Gonçales TA, Steinmetz A, Moura DJ, Saffi J, Gomez R, Barros HM (abril de 2014). "La cocaína induce daño al ADN en distintas áreas cerebrales de ratas hembras bajo diferentes condiciones hormonales". Farmacología y fisiología clínica y experimental . 41 (4): 265–9. doi :10.1111/1440-1681.12218. PMID  24552452. S2CID  20849951.
  16. ^ Johnson Z, Venters J, Guarraci FA, Zewail-Foote M (junio de 2015). "La metanfetamina induce daño del ADN en regiones específicas del cerebro de ratas hembra". Farmacología y fisiología clínica y experimental . 42 (6): 570–5. doi :10.1111/1440-1681.12404. PMID  25867833. S2CID  24182756.
  17. ^ Tokunaga I, Ishigami A, Kubo S, Gotohda T, Kitamura O (agosto de 2008). "Daño peroxidativo del ADN y apoptosis en cerebro de rata tratado con metanfetamina". The Journal of Medical Investigation . 55 (3–4): 241–5. doi : 10.2152/jmi.55.241 . PMID  18797138.
  18. ^ Rulten SL, Hodder E, Ripley TL, Stephens DN, Mayne LV (julio de 2008). "El alcohol induce daño al ADN y la proteína D2 de la anemia de Fanconi implica a FANCD2 en las vías de respuesta al daño del ADN en el cerebro". Alcoholismo: investigación clínica y experimental . 32 (7): 1186–96. doi : 10.1111/j.1530-0277.2008.00673.x . PMID  18482162.
  19. ^ Adhami N, Chen Y, Martins-Green M (octubre de 2017). "Los biomarcadores de enfermedades se pueden detectar en ratones tan pronto como 4 semanas después del inicio de la exposición a niveles de humo de tercera mano equivalentes a los encontrados en hogares de fumadores". Clinical Science . 131 (19): 2409–2426. doi : 10.1042/CS20171053 . PMID  28912356.
  20. ^ Dabin J, Fortuny A, Polo SE (junio de 2016). "Mantenimiento del epigenoma en respuesta al daño del ADN". Molecular Cell . 62 (5): 712–27. doi :10.1016/j.molcel.2016.04.006. PMC 5476208 . PMID  27259203. 
  21. ^ Lövkvist C, Dodd IB, Sneppen K, Haerter JO (junio de 2016). "La metilación del ADN en los epigenomas humanos depende de la topología local de los sitios CpG". Nucleic Acids Research . 44 (11): 5123–32. doi :10.1093/nar/gkw124. PMC 4914085 . PMID  26932361. 
  22. ^ Jabbari K, Bernardi G (mayo de 2004). "Metilación de citosina y frecuencias de CpG, TpG (CpA) y TpA". Gene . 333 : 143–9. doi :10.1016/j.gene.2004.02.043. PMID  15177689.
  23. ^ Kim JJ, Jung MW (2006). "Circuitos neuronales y mecanismos implicados en el condicionamiento pavloviano del miedo: una revisión crítica". Neuroscience and Biobehavioral Reviews . 30 (2): 188–202. doi :10.1016/j.neubiorev.2005.06.005. PMC 4342048 . PMID  16120461. 
  24. ^ abc Duke CG, Kennedy AJ, Gavin CF, Day JJ, Sweatt JD (julio de 2017). "Reorganización epigenómica dependiente de la experiencia en el hipocampo". Aprendizaje y memoria . 24 (7): 278–288. doi :10.1101/lm.045112.117. PMC 5473107 . PMID  28620075. 
  25. ^ Weber M, Hellmann I, Stadler MB, Ramos L, Pääbo S, Rebhan M, Schübeler D (abril de 2007). "Distribución, potencial de silenciamiento e impacto evolutivo de la metilación del ADN del promotor en el genoma humano". Nat. Genet . 39 (4): 457–66. doi :10.1038/ng1990. PMID  17334365. S2CID  22446734.
  26. ^ Yang X, Han H, De Carvalho DD, Lay FD, Jones PA, Liang G (octubre de 2014). "La metilación del cuerpo del gen puede alterar la expresión génica y es un objetivo terapéutico en el cáncer". Cancer Cell . 26 (4): 577–90. doi :10.1016/j.ccr.2014.07.028. PMC 4224113 . PMID  25263941. 
  27. ^ Maeder ML, Angstman JF, Richardson ME, Linder SJ, Cascio VM, Tsai SQ, Ho QH, Sander JD, Reyon D, Bernstein BE, Costello JF, Wilkinson MF, Joung JK (diciembre de 2013). "Desmetilación de ADN dirigida y activación de genes endógenos utilizando proteínas de fusión TALE-TET1 programables". Nat. Biotechnol . 31 (12): 1137–42. doi :10.1038/nbt.2726. PMC 3858462. PMID  24108092 . 
  28. ^ Ogorodnikov A, Kargapolova Y, Danckwardt S (junio de 2016). "Procesamiento y expansión del transcriptoma en el extremo 3' del ARNm en la salud y la enfermedad: encontrar el extremo correcto". Pflügers Archiv . 468 (6): 993–1012. doi :10.1007/s00424-016-1828-3. PMC 4893057. PMID  27220521 . 
  29. ^ miRBase.org
  30. ^ ab Friedman RC, Farh KK, Burge CB, Bartel DP (enero de 2009). "La mayoría de los ARNm de mamíferos son dianas conservadas de los microARN". Genome Research . 19 (1): 92–105. doi :10.1101/gr.082701.108. PMC 2612969 . PMID  18955434. 
  31. ^ Lim LP, Lau NC, Garrett-Engele P, Grimson A, Schelter JM, Castle J, et al. (febrero de 2005). "El análisis de microarrays muestra que algunos microARN regulan negativamente un gran número de ARNm objetivo". Nature . 433 (7027): 769–73. Bibcode :2005Natur.433..769L. doi :10.1038/nature03315. PMID  15685193. S2CID  4430576.
  32. ^ Selbach M, Schwanhäusser B, Thierfelder N, Fang Z, Khanin R, Rajewsky N (septiembre de 2008). "Cambios generalizados en la síntesis de proteínas inducida por microARN". Nature . 455 (7209): 58–63. Bibcode :2008Natur.455...58S. doi :10.1038/nature07228. PMID  18668040. S2CID  4429008.
  33. ^ Baek D, Villén J, Shin C, Camargo FD, Gygi SP, Bartel DP (septiembre de 2008). "El impacto de los microARN en la producción de proteínas". Nature . 455 (7209): 64–71. Bibcode :2008Natur.455...64B. doi :10.1038/nature07242. PMC 2745094 . PMID  18668037. 
  34. ^ Palmero EI, de Campos SG, Campos M, de Souza NC, Guerreiro ID, Carvalho AL, Marques MM (julio de 2011). "Mecanismos y papel de la desregulación de microARN en la aparición y progresión del cáncer". Genética y Biología Molecular . 34 (3): 363–70. doi :10.1590/S1415-47572011000300001. PMC 3168173 . PMID  21931505. 
  35. ^ Bernstein C, Bernstein H (mayo de 2015). "Reducción epigenética de la reparación del ADN en la progresión del cáncer gastrointestinal". Revista mundial de oncología gastrointestinal . 7 (5): 30–46. doi : 10.4251/wjgo.v7.i5.30 . PMC 4434036 . PMID  25987950. 
  36. ^ Maffioletti E, Tardito D, Gennarelli M, Bocchio-Chiavetto L (2014). "Microespías del cerebro a la periferia: nuevas pistas a partir de estudios sobre microARN en trastornos neuropsiquiátricos". Frontiers in Cellular Neuroscience . 8 : 75. doi : 10.3389/fncel.2014.00075 . PMC 3949217 . PMID  24653674. 
  37. ^ Mellios N, Sur M (2012). "El papel emergente de los microARN en la esquizofrenia y los trastornos del espectro autista". Frontiers in Psychiatry . 3 : 39. doi : 10.3389/fpsyt.2012.00039 . PMC 3336189 . PMID  22539927. 
  38. ^ Geaghan M, Cairns MJ (agosto de 2015). "MicroARN y desregulación postranscripcional en psiquiatría". Psiquiatría biológica . 78 (4): 231–9. doi : 10.1016/j.biopsych.2014.12.009 . hdl : 1959.13/1335073 . PMID  25636176.
  39. ^ Barnett JA (julio de 2004). "Una historia de la investigación sobre levaduras 7: adaptación y regulación enzimática". Levadura . 21 (9): 703–46. doi : 10.1002/yea.1113 . PMID  15282797. S2CID  36606279.
  40. ^ Dequéant ML, Pourquié O (mayo de 2008). "Patrones segmentarios del eje embrionario de vertebrados". Nature Reviews. Genética . 9 (5): 370–82. doi :10.1038/nrg2320. PMID  18414404. S2CID  2526914.
  41. ^ Gilbert SF (2003). Biología del desarrollo, 7.ª ed., Sunderland, Mass: Sinauer Associates, 65–6. ISBN 0-87893-258-5 . 
  42. ^ Nehlin JO, Carlberg M, Ronne H (noviembre de 1991). "Control de los genes GAL de levadura por el represor MIG1: una cascada transcripcional en la respuesta a la glucosa". The EMBO Journal . 10 (11): 3373–7. doi :10.1002/j.1460-2075.1991.tb04901.x. PMC 453065 . PMID  1915298. 
  43. ^ Cheadle C, Fan J, Cho-Chung YS, Werner T, Ray J, Do L, et al. (mayo de 2005). "Control de la expresión génica durante la activación de las células T: regulación alternativa de la transcripción del ARNm y estabilidad del ARNm". BMC Genomics . 6 : 75. doi : 10.1186/1471-2164-6-75 . PMC 1156890 . PMID  15907206. 
  44. ^ Jackson DA, Pombo A, Iborra F (febrero de 2000). "El balance de la transcripción: un análisis del metabolismo del ARN nuclear en células de mamíferos". FASEB Journal . 14 (2): 242–54. doi : 10.1096/fasebj.14.2.242 . PMID  10657981. S2CID  23518786.
  45. ^ Schwanekamp JA, Sartor MA, Karyala S, Halbleib D, Medvedovic M, Tomlinson CR (2006). "Los análisis de todo el genoma muestran que los niveles de ARN nuclear y citoplasmático se ven afectados de forma diferencial por la dioxina". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Estructura y expresión de genes . 1759 (8–9): 388–402. doi :10.1016/j.bbaexp.2006.07.005. PMID  16962184.

Bibliografía

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