La diferenciación celular es el proceso en el que una célula madre cambia de un tipo a uno diferenciado. [2] [3] Por lo general, la célula cambia a un tipo más especializado. La diferenciación ocurre varias veces durante el desarrollo de un organismo multicelular a medida que cambia de un simple cigoto a un sistema complejo de tejidos y tipos de células. La diferenciación continúa en la edad adulta a medida que las células madre adultas se dividen y crean células hijas completamente diferenciadas durante la reparación de tejidos y durante el recambio celular normal. Se produce cierta diferenciación en respuesta a la exposición al antígeno . La diferenciación cambia drásticamente el tamaño, la forma, el potencial de membrana , la actividad metabólica y la capacidad de respuesta de una célula a las señales. Estos cambios se deben en gran medida a modificaciones altamente controladas en la expresión genética y son el estudio de la epigenética . Con algunas excepciones, la diferenciación celular casi nunca implica un cambio en la propia secuencia del ADN . Sin embargo, la composición metabólica se altera de manera bastante dramática [4] donde las células madre se caracterizan por abundantes metabolitos con estructuras altamente insaturadas cuyos niveles disminuyen tras la diferenciación. Así, diferentes células pueden tener características físicas muy diferentes a pesar de tener el mismo genoma .
Un tipo especializado de diferenciación, conocido como diferenciación terminal , es importante en algunos tejidos, incluido el sistema nervioso de los vertebrados, el músculo estriado, la epidermis y el intestino. Durante la diferenciación terminal, una célula precursora que anteriormente era capaz de dividirse celular abandona permanentemente el ciclo celular, desmantela la maquinaria del ciclo celular y a menudo expresa una variedad de genes característicos de la función final de la célula (por ejemplo, miosina y actina en el caso de una célula muscular). La diferenciación puede continuar ocurriendo después de la diferenciación terminal si la capacidad y funciones de la célula sufren cambios adicionales.
Entre las células en división, existen múltiples niveles de potencia celular , que es la capacidad de la célula para diferenciarse en otros tipos de células. Una mayor potencia indica una mayor cantidad de tipos de células que se pueden derivar. Una célula que puede diferenciarse en todo tipo de células, incluido el tejido placentario, se conoce como totipotente . En los mamíferos, sólo el cigoto y los blastómeros posteriores son totipotentes, mientras que en las plantas muchas células diferenciadas pueden volverse totipotentes con técnicas sencillas de laboratorio. Una célula que puede diferenciarse en todos los tipos de células del organismo adulto se conoce como pluripotente . Estas células se denominan células meristemáticas en las plantas superiores y células madre embrionarias en los animales, aunque algunos grupos informan de la presencia de células adultas pluripotentes. La expresión inducida viralmente de cuatro factores de transcripción Oct4 , Sox2 , c-Myc y Klf4 ( factores Yamanaka ) es suficiente para crear células pluripotentes (iPS) a partir de fibroblastos adultos . [5] Una célula multipotente es aquella que puede diferenciarse en múltiples tipos de células diferentes, pero estrechamente relacionadas. [6] Las células oligopotentes son más restringidas que las multipotentes, pero aún pueden diferenciarse en algunos tipos de células estrechamente relacionadas. [6] Finalmente, las células unipotentes pueden diferenciarse en un solo tipo de célula, pero son capaces de autorrenovarse . [6] En citopatología , el nivel de diferenciación celular se utiliza como medida de la progresión del cáncer . El " grado " es un marcador de cuán diferenciada está una célula en un tumor. [7]
Tres categorías básicas de células componen el cuerpo de los mamíferos: células germinales , células somáticas y células madre . Cada uno de los aproximadamente 37,2 billones (3,72x10 13 ) de células de un ser humano adulto tiene su propia copia o copias del genoma , excepto ciertos tipos de células, como los glóbulos rojos , que carecen de núcleo en su estado completamente diferenciado. La mayoría de las células son diploides ; Tienen dos copias de cada cromosoma . Estas células, llamadas células somáticas, constituyen la mayor parte del cuerpo humano, como la piel y las células musculares. Las células se diferencian para especializarse en diferentes funciones. [8]
Las células de la línea germinal son cualquier línea de células que dan origen a gametos (óvulos y espermatozoides) y, por lo tanto, son continuas a lo largo de las generaciones. Las células madre, por otro lado, tienen la capacidad de dividirse por períodos indefinidos y dar lugar a células especializadas. Se describen mejor en el contexto del desarrollo humano normal. [ cita necesaria ]
El desarrollo comienza cuando un espermatozoide fertiliza un óvulo y crea una única célula que tiene el potencial de formar un organismo completo. En las primeras horas después de la fecundación, esta célula se divide en células idénticas. En los humanos, aproximadamente cuatro días después de la fertilización y después de varios ciclos de división celular, estas células comienzan a especializarse, formando una esfera hueca de células, llamada blastocisto . [9] El blastocisto tiene una capa externa de células, y dentro de esta esfera hueca, hay un grupo de células llamado masa celular interna . Las células de la masa celular interna forman prácticamente todos los tejidos del cuerpo humano. Aunque las células de la masa celular interna pueden formar prácticamente todos los tipos de células que se encuentran en el cuerpo humano, no pueden formar un organismo. Estas células se denominan pluripotentes . [10]
Las células madre pluripotentes se especializan aún más en células progenitoras multipotentes que luego dan lugar a células funcionales. Ejemplos de células madre y progenitoras incluyen: [ cita necesaria ]
A medida que el blastómero celular se diferencia de la blástula de una sola capa a las tres capas primarias de células germinales en los mamíferos, se crea una vía guiada por moléculas de adhesión celular que consta de cuatro aminoácidos, arginina , glicina , asparagina y serina , a saber. el ectodermo , mesodermo y endodermo (enumerados desde el más distal (exterior) hasta el proximal (interior)). El ectodermo acaba formando la piel y el sistema nervioso, el mesodermo forma los huesos y el tejido muscular y el endodermo forma los tejidos de los órganos internos.
La desdiferenciación , o integración, es un proceso celular que se observa en las formas de vida más basales de los animales, como los gusanos y los anfibios , donde una célula diferenciada vuelve a una etapa de desarrollo anterior, generalmente como parte de un proceso regenerativo . [14] [15] La desdiferenciación también ocurre en las células vegetales. [16] Y, en el cultivo celular en el laboratorio, las células pueden cambiar de forma o perder propiedades específicas, como la expresión de proteínas, procesos que también se denominan desdiferenciación. [17]
Algunos plantean la hipótesis de que la desdiferenciación es una aberración que probablemente resulte en cánceres , [18] pero otros la explican como una parte natural de la respuesta inmune que los humanos perdieron en algún punto de la evolución.
Se ha demostrado que una molécula recientemente descubierta denominada reversina , un análogo de la purina , induce la desdiferenciación en los miotubos . Estas células manifiestamente desdiferenciadas, que ahora actúan esencialmente como células madre, podrían luego volverse a diferenciar en osteoblastos y adipocitos . [19]
Cada tipo de célula especializada en un organismo expresa un subconjunto de todos los genes que constituyen el genoma de esa especie . Cada tipo de célula se define por su patrón particular de expresión genética regulada . Por tanto, la diferenciación celular es una transición de una célula de un tipo de célula a otro e implica un cambio de un patrón de expresión genética a otro. La diferenciación celular durante el desarrollo puede entenderse como el resultado de una red reguladora de genes . Un gen regulador y sus módulos reguladores cis son nodos en una red reguladora de genes; reciben información y crean resultados en otras partes de la red. [20] El enfoque de la biología de sistemas a la biología del desarrollo enfatiza la importancia de investigar cómo los mecanismos del desarrollo interactúan para producir patrones predecibles ( morfogénesis ). Sin embargo, recientemente se ha propuesto una visión alternativa [ ¿cuándo? ] [ ¿ por quién? ] . Basada en la expresión genética estocástica , la diferenciación celular es el resultado de un proceso selectivo darwiniano que ocurre entre las células. En este marco, las redes de proteínas y genes son el resultado de procesos celulares y no su causa. [ cita necesaria ]
Si bien los procesos moleculares evolutivamente conservados están involucrados en los mecanismos celulares subyacentes a estos interruptores, en las especies animales estos son muy diferentes de los mecanismos reguladores de genes bien caracterizados de las bacterias , e incluso de los de los parientes unicelulares más cercanos de los animales . [21] Específicamente, la diferenciación celular en animales depende en gran medida de condensados biomoleculares de proteínas reguladoras y secuencias de ADN potenciadoras .
La diferenciación celular suele estar controlada por la señalización celular . Muchas de las moléculas señal que transmiten información de una célula a otra durante el control de la diferenciación celular se denominan factores de crecimiento . Aunque los detalles de las vías de transducción de señales específicas varían, estas vías a menudo comparten los siguientes pasos generales. Un ligando producido por una célula se une a un receptor en la región extracelular de otra célula, induciendo un cambio conformacional en el receptor. La forma del dominio citoplasmático del receptor cambia y el receptor adquiere actividad enzimática. Luego, el receptor cataliza reacciones que fosforilan otras proteínas, activándolas. Una cascada de reacciones de fosforilación eventualmente activa un factor de transcripción latente o una proteína citoesquelética, contribuyendo así al proceso de diferenciación en la célula diana. [22] Las células y los tejidos pueden variar en competencia, su capacidad para responder a señales externas. [23]
La inducción de señales se refiere a cascadas de eventos de señalización , durante las cuales una célula o tejido envía señales a otra célula o tejido para influir en su destino de desarrollo. [23] Yamamoto y Jeffery [24] investigaron el papel del cristalino en la formación del ojo en peces que habitan en cuevas y en la superficie, un ejemplo sorprendente de inducción. [23] A través de trasplantes recíprocos, Yamamoto y Jeffery [24] descubrieron que la vesícula cristalina de los peces de la superficie puede inducir el desarrollo de otras partes del ojo en los peces que habitan en cavernas y en la superficie, mientras que la vesícula cristalina de los peces que habitan en cavernas no puede . [23]
Otros mecanismos importantes se incluyen en la categoría de divisiones celulares asimétricas , divisiones que dan lugar a células hijas con distintos destinos de desarrollo. Las divisiones celulares asimétricas pueden ocurrir debido a determinantes citoplasmáticos maternos expresados asimétricamente o debido a la señalización. [23] En el primer mecanismo, se crean células hijas distintas durante la citocinesis debido a una distribución desigual de las moléculas reguladoras en la célula madre; el citoplasma distinto que hereda cada célula hija da como resultado un patrón distinto de diferenciación para cada célula hija. Un ejemplo bien estudiado de formación de patrones mediante divisiones asimétricas es el patrón del eje corporal en Drosophila . Las moléculas de ARN son un tipo importante de señal de control de la diferenciación intracelular. Las bases moleculares y genéticas de las divisiones celulares asimétricas también se han estudiado en algas verdes del género Volvox , un sistema modelo para estudiar cómo los organismos unicelulares pueden evolucionar hacia organismos multicelulares. [23] En Volvox carteri , las 16 células en el hemisferio anterior de un embrión de 32 células se dividen asimétricamente, cada una produciendo una célula hija grande y una pequeña. El tamaño de la célula al final de todas las divisiones celulares determina si se convierte en una célula germinal especializada o en una célula somática. [23] [25]
Dado que cada célula, independientemente del tipo de célula, posee el mismo genoma , la determinación del tipo de célula debe realizarse al nivel de la expresión genética . Si bien la regulación de la expresión génica puede ocurrir a través de elementos reguladores cis y trans, incluidos el promotor y los potenciadores de un gen , surge el problema de cómo se mantiene este patrón de expresión a lo largo de numerosas generaciones de división celular . [26] Resulta que los procesos epigenéticos desempeñan un papel crucial en la regulación de la decisión de adoptar un destino de célula madre, progenitora o madura. Esta sección se centrará principalmente en las células madre de mamíferos .
En biología de sistemas y modelado matemático de redes reguladoras de genes, se predice que la determinación del destino celular exhibirá ciertas dinámicas, como la convergencia del atractor (el atractor puede ser un punto de equilibrio, un ciclo límite o un atractor extraño ) u oscilatorio. [27]
La primera pregunta que cabe plantearse es el alcance y la complejidad del papel de los procesos epigenéticos en la determinación del destino celular. Se puede ver una respuesta clara a esta pregunta en el artículo de 2011 de Lister R, et al. [28] sobre la programación epigenómica aberrante en células madre pluripotentes inducidas por humanos . Como se cree que las células madre pluripotentes inducidas (iPSC) imitan a las células madre embrionarias en sus propiedades pluripotentes, deberían existir pocas diferencias epigenéticas entre ellas. Para probar esta predicción, los autores realizaron un perfil del genoma completo de los patrones de metilación del ADN en varias líneas celulares de células madre embrionarias (ESC), iPSC y progenitoras humanas.
Las células adiposas femeninas , los fibroblastos de pulmón y los fibroblastos de prepucio se reprogramaron en un estado pluripotente inducido con los genes OCT4 , SOX2 , KLF4 y MYC . Se compararon los patrones de metilación del ADN en ESC, iPSC y células somáticas. Lister R, et al. observaron un parecido significativo en los niveles de metilación entre las células embrionarias y las pluripotentes inducidas. Alrededor del 80% de los dinucleótidos CG en ESC e iPSC estaban metilados, lo mismo ocurrió con solo el 60% de los dinucleótidos CG en células somáticas. Además, las células somáticas poseían niveles mínimos de metilación de citosina en dinucleótidos no CG, mientras que las células pluripotentes inducidas poseían niveles de metilación similares a las células madre embrionarias, entre 0,5 y 1,5%. Por lo tanto, de acuerdo con sus respectivas actividades transcripcionales, [28] los patrones de metilación del ADN, al menos a nivel genómico, son similares entre las ESC y las iPSC.
Sin embargo, al examinar los patrones de metilación más de cerca, los autores descubrieron 1175 regiones de metilación diferencial de dinucleótidos CG entre al menos una línea celular ES o iPS. Al comparar estas regiones de metilación diferencial con regiones de metilación de citosina en las células somáticas originales, el 44-49% de las regiones metiladas diferencialmente reflejaban patrones de metilación de las respectivas células somáticas progenitoras, mientras que el 51-56% de estas regiones eran diferentes de las células progenitoras. y líneas celulares embrionarias. La diferenciación inducida in vitro de líneas iPSC vio la transmisión del 88% y el 46% de regiones metiladas diferencialmente hiper e hipometiladas, respectivamente.
De este estudio se desprenden fácilmente dos conclusiones. En primer lugar, los procesos epigenéticos están muy involucrados en la determinación del destino celular , como se ve en los niveles similares de metilación de citosina entre las células madre embrionarias y pluripotentes inducidas, de acuerdo con sus respectivos patrones de transcripción . En segundo lugar, los mecanismos de reprogramación (y, por extensión, diferenciación) son muy complejos y no pueden duplicarse fácilmente, como se ve por el número significativo de regiones metiladas diferencialmente entre las líneas celulares ES e iPS. Ahora que se han establecido estos dos puntos, podemos examinar algunos de los mecanismos epigenéticos que se cree que regulan la diferenciación celular.
Tres factores de transcripción, OCT4, SOX2 y NANOG (los dos primeros se utilizan en la reprogramación de células madre pluripotentes inducidas (iPSC), junto con Klf4 y c-Myc ) se expresan altamente en células madre embrionarias indiferenciadas y son necesarios para el mantenimiento. de su pluripotencia . [29] Se cree que logran esto mediante alteraciones en la estructura de la cromatina , como la modificación de histonas y la metilación del ADN, para restringir o permitir la transcripción de genes diana. Si bien están altamente expresados, sus niveles requieren un equilibrio preciso para mantener la pluripotencia, cuya perturbación promoverá la diferenciación hacia diferentes linajes en función de cómo cambian los niveles de expresión genética. Se ha demostrado que la regulación diferencial de los niveles de Oct-4 y SOX2 precede a la selección del destino de la capa germinal. [30] Los niveles elevados de Oct4 y los niveles reducidos de Sox2 promueven un destino mesendodérmico , y Oct4 suprime activamente genes asociados con un destino ectodérmico neural . De manera similar, los niveles elevados de Sox2 y los niveles reducidos de Oct4 promueven la diferenciación hacia un destino ectodérmico neural, y Sox2 inhibe la diferenciación hacia un destino mesendodérmico. Independientemente del linaje de células que se diferencien, la supresión de NANOG se ha identificado como un requisito previo necesario para la diferenciación. [30]
En el ámbito del silenciamiento genético , el complejo represivo Polycomb 2 , una de las dos clases de la familia de proteínas del grupo Polycomb (PcG), cataliza la dimetilación y trimetilación de la histona H3 lisina 27 (H3K27me2/me3). [29] [31] [32] Al unirse al nucleosoma marcado con H3K27me2/3, PRC1 (también un complejo de proteínas de la familia PcG) cataliza la monoubiquitinilación de la histona H2A en la lisina 119 (H2AK119Ub1), bloqueando la actividad de la ARN polimerasa II. y dando como resultado la supresión transcripcional. [29] Las células ES inactivadas con PcG no se diferencian eficientemente en las tres capas germinales, y la eliminación de los genes PRC1 y PRC2 conduce a una mayor expresión de genes afiliados al linaje y a una diferenciación no programada. [29] Presumiblemente, los complejos PcG son responsables de reprimir transcripcionalmente la diferenciación y los genes que promueven el desarrollo.
Alternativamente, al recibir señales de diferenciación, las proteínas PcG se reclutan para promover factores de transcripción de pluripotencia. Las células ES con deficiencia de PcG pueden comenzar la diferenciación pero no pueden mantener el fenotipo diferenciado. [29] Simultáneamente, los reguladores de la cromatina del grupo Trithorax (TrxG) activan genes que promueven la diferenciación y el desarrollo y pierden su represión. [29] [32] Las proteínas TrxG se reclutan en regiones de alta actividad transcripcional, donde catalizan la trimetilación de la histona H3 lisina 4 ( H3K4me3 ) y promueven la activación genética mediante la acetilación de histonas. [32] Los complejos PcG y TrxG participan en competencia directa y se cree que son funcionalmente antagónicos, creando loci que promueven la diferenciación y el desarrollo lo que se denomina un "dominio bivalente" y hacen que estos genes sean sensibles a una inducción o represión rápida. [33]
La regulación de la expresión génica se logra aún más mediante la metilación del ADN, en la que la metilación mediada por la ADN metiltransferasa de los residuos de citosina en los dinucleótidos CpG mantiene la represión hereditaria controlando la accesibilidad del ADN. [33] La mayoría de los sitios CpG en las células madre embrionarias no están metilados y parecen estar asociados con nucleosomas portadores de H3K4me3. [29] Tras la diferenciación, un pequeño número de genes, incluidos OCT4 y NANOG, [33] se metilan y sus promotores se reprimen para evitar su posterior expresión. Consistentemente, las células madre embrionarias con deficiencia de metilación del ADN entran rápidamente en apoptosis tras la diferenciación in vitro. [29]
Si bien la secuencia de ADN de la mayoría de las células de un organismo es la misma, los patrones de unión de los factores de transcripción y los patrones de expresión genética correspondientes son diferentes. En gran medida, las diferencias en la unión de los factores de transcripción están determinadas por la accesibilidad de la cromatina a sus sitios de unión a través de la modificación de histonas y/o factores pioneros . En particular, es importante saber si un nucleosoma cubre o no un sitio de unión genómico determinado. Esto se puede determinar mediante un ensayo de inmunoprecipitación de cromatina (ChIP). [34]
Las interacciones ADN-nucleosoma se caracterizan por dos estados: bien unidos estrechamente por nucleosomas y transcripcionalmente inactivos, llamado heterocromatina , o débilmente unidos y generalmente, pero no siempre, transcripcionalmente activos, llamados eucromatina . Los procesos epigenéticos de metilación y acetilación de histonas, y sus inversas, desmetilación y desacetilación, explican principalmente estos cambios. Los efectos de la acetilación y desacetilación son más predecibles. Se agrega o elimina un grupo acetilo de los residuos de lisina cargados positivamente en las histonas mediante enzimas llamadas histonas acetiltransferasas o histonas deactilasas, respectivamente. El grupo acetilo previene la asociación de la lisina con la columna vertebral del ADN cargada negativamente. La metilación no es tan sencilla, ya que ni la metilación ni la desmetilación se correlacionan consistentemente con la activación o la represión de los genes. Sin embargo, se ha demostrado repetidamente que ciertas metilaciones activan o reprimen genes. La trimetilación de la lisina 4 en la histona 3 (H3K4Me3) está asociada con la activación genética, mientras que la trimetilación de la lisina 27 en la histona 3 reprime los genes [35] [36] [37]
Durante la diferenciación, las células madre cambian sus perfiles de expresión genética. Estudios recientes han implicado un papel en el posicionamiento de los nucleosomas y las modificaciones de las histonas durante este proceso. [38] Hay dos componentes de este proceso: desactivar la expresión de genes de células madre embrionarias (ESC) y la activación de genes de destino celular. Se cree que la desmetilasa 1 específica de lisina ( KDM1A ) previene el uso de regiones potenciadoras de genes de pluripotencia, inhibiendo así su transcripción. [39] Interactúa con el complejo Mi-2/NuRD (remodelación de nucleosomas e histona desacetilasa), [39] dando un ejemplo en el que la metilación y la acetilación no son procesos discretos y mutuamente excluyentes, sino entrelazados.
Una última pregunta que debemos plantearnos se refiere al papel de la señalización celular a la hora de influir en los procesos epigenéticos que rigen la diferenciación. Tal papel debería existir, ya que sería razonable pensar que la señalización extrínseca puede conducir a una remodelación epigenética, del mismo modo que puede conducir a cambios en la expresión génica mediante la activación o represión de diferentes factores de transcripción. Hay pocos datos directos disponibles sobre las señales específicas que influyen en el epigenoma , y la mayor parte del conocimiento actual sobre el tema consiste en especulaciones sobre posibles reguladores candidatos de la remodelación epigenética. [40] Primero discutiremos varios candidatos importantes que se cree que están involucrados en la inducción y el mantenimiento de células madre embrionarias y su progenie diferenciada, y luego pasaremos a un ejemplo de vías de señalización específicas en las que existe evidencia más directa de su papel en la epigenética. cambiar.
El primer candidato importante es la vía de señalización Wnt . La vía Wnt está implicada en todas las etapas de diferenciación y el ligando Wnt3a puede sustituir la sobreexpresión de c-Myc en la generación de células madre pluripotentes inducidas. [40] Por otro lado, la alteración de la β-catenina , un componente de la vía de señalización Wnt, conduce a una disminución de la proliferación de progenitores neurales.
Los factores de crecimiento constituyen el segundo conjunto importante de candidatos a reguladores epigenéticos de la diferenciación celular. Estos morfógenos son cruciales para el desarrollo e incluyen proteínas morfogenéticas óseas , factores de crecimiento transformantes (TGF) y factores de crecimiento de fibroblastos (FGF). Se ha demostrado que los TGF y FGF mantienen la expresión de OCT4, SOX2 y NANOG mediante señalización posterior a las proteínas Smad . [40] El agotamiento de los factores de crecimiento promueve la diferenciación de las ESC, mientras que los genes con cromatina bivalente pueden volverse más restrictivos o permisivos en su transcripción. [40]
Varias otras vías de señalización también se consideran candidatas primarias. Los factores inhibidores de la leucemia por citocinas están asociados con el mantenimiento de las CME de ratón en un estado indiferenciado. Esto se logra mediante la activación de la vía Jak-STAT3, que se ha demostrado que es necesaria y suficiente para mantener la pluripotencia ESC del ratón. [41] El ácido retinoico puede inducir la diferenciación de ESC humanas y de ratón, [40] y la señalización de Notch está implicada en la proliferación y autorrenovación de las células madre. Finalmente, Sonic hedgehog , además de su papel como morfógeno, promueve la diferenciación de las células madre embrionarias y la autorrenovación de las células madre somáticas. [40]
El problema, por supuesto, es que la candidatura de estas vías de señalización se dedujo principalmente sobre la base de su papel en el desarrollo y la diferenciación celular. Si bien la regulación epigenética es necesaria para impulsar la diferenciación celular, ciertamente no es suficiente para este proceso. La modulación directa de la expresión genética mediante la modificación de factores de transcripción desempeña un papel clave que debe distinguirse de los cambios epigenéticos hereditarios que pueden persistir incluso en ausencia de las señales ambientales originales. Actualmente sólo existen unos pocos ejemplos de vías de señalización que conducen a cambios epigenéticos que alteran el destino celular, y nos centraremos en uno de ellos.
La expresión de Shh (Sonic hedgehog) regula positivamente la producción de BMI1 , un componente del complejo PcG que reconoce H3K27me3 . Esto ocurre de una manera dependiente de Gli, ya que Gli1 y Gli2 son efectores posteriores de la vía de señalización de Hedgehog . En cultivo, Bmi1 media la capacidad de la vía Hedgehog para promover la autorrenovación de las células madre mamarias humanas. [42] Tanto en humanos como en ratones, los investigadores demostraron que Bmi1 se expresa altamente en precursores de células granulares cerebelosas inmaduras en proliferación. Cuando se eliminó Bmi1 en ratones, se produjo un deterioro del desarrollo cerebeloso, lo que provocó reducciones significativas en la masa cerebral posnatal junto con anomalías en el control motor y el comportamiento. [43] Un estudio separado mostró una disminución significativa en la proliferación de células madre neurales junto con una mayor proliferación de astrocitos en ratones con IMC nulo. [44]
Un modelo alternativo de diferenciación celular durante la embriogénesis es que la información posicional se basa en la señalización mecánica del citoesqueleto mediante ondas de diferenciación embrionaria . Luego, la señal mecánica se transduce epigenéticamente a través de sistemas de transducción de señales (de los cuales forman parte moléculas específicas como Wnt) para dar como resultado la expresión genética diferencial.
En resumen, el papel de la señalización en el control epigenético del destino celular en los mamíferos se desconoce en gran medida, pero existen distintos ejemplos que indican la probable existencia de otros mecanismos de este tipo.
Para cumplir con el propósito de regenerar una variedad de tejidos, se sabe que los tallos adultos migran desde sus nichos, se adhieren a nuevas matrices extracelulares (MEC) y se diferencian. La ductilidad de estos microambientes es exclusiva de diferentes tipos de tejidos. La MEC que rodea los tejidos cerebrales, musculares y óseos varía de blanda a rígida. La transducción de células madre en estos tipos de células no está dirigida únicamente por señales de quimiocinas y señalización de célula a célula. La elasticidad del microambiente también puede afectar la diferenciación de las células madre mesenquimales (MSC que se originan en la médula ósea). Cuando las MSC se colocan sobre sustratos de la misma rigidez que la ECM del cerebro, el músculo y el hueso, las MSC adquieren propiedades de esas células respectivas. tipos. [45] La detección de la matriz requiere que la célula tire de la matriz en las adherencias focales, lo que activa un mecanotransductor celular para generar una señal que le informa qué fuerza se necesita para deformar la matriz. Para determinar los actores clave en la especificación del linaje impulsada por la elasticidad de la matriz en las MSC, se imitaron diferentes microambientes de la matriz. A partir de estos experimentos, se concluyó que las adherencias focales de las MSC eran el mecanotransductor celular que detectaba las diferencias en la elasticidad de la matriz. Las isoformas no musculares de miosina IIa-c generan las fuerzas en la célula que conducen a la señalización de marcadores de compromiso tempranos. La miosina IIa no muscular genera la menor fuerza y aumenta a la miosina IIc no muscular. También existen factores en la célula que inhiben la miosina II no muscular, como la blebbistatina . Esto hace que la célula sea efectivamente ciega a la matriz circundante. [45] Los investigadores han obtenido cierto éxito en la inducción de propiedades similares a las de las células madre en células HEK 239 proporcionando una matriz blanda sin el uso de factores de difusión. [46] Las propiedades de las células madre parecen estar relacionadas con la tensión en la red de actina de las células. Un mecanismo identificado para la diferenciación inducida por la matriz son las proteínas inducidas por tensión, que remodelan la cromatina en respuesta al estiramiento mecánico. [47] La vía RhoA también está implicada en este proceso. [ cita necesaria ]
Un protista holozoario , Bicellum brasieri , de mil millones de años de antigüedad, con dos tipos de células, muestra que la evolución de la multicelularidad diferenciada , posiblemente, pero no necesariamente, de linajes animales , ocurrió hace al menos mil millones de años y posiblemente principalmente en lagos de agua dulce . que el océano. [48] [49] [50] [ se necesita aclaración ]
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