La neurogénesis es el proceso mediante el cual las células del sistema nervioso , las neuronas , son producidas por células madre neurales (NSC). [1] En definitiva, es crecimiento del cerebro en relación con su organización. [ cita necesaria ] Esto ocurre en todas las especies de animales excepto en los poríferos (esponjas) y los placozoos . [2] Los tipos de NSC incluyen células neuroepiteliales (NEC), células gliales radiales (RGC), progenitores basales (BP), precursores neuronales intermedios (INP), astrocitos de la zona subventricular y astrocitos radiales de la zona subgranular , entre otros. [2]
La neurogénesis es más activa durante el desarrollo embrionario y es responsable de producir todos los distintos tipos de neuronas del organismo, pero continúa durante toda la vida adulta en una variedad de organismos. [2] Una vez nacidas, las neuronas no se dividen (ver mitosis ) y muchas vivirán la misma vida que el animal, excepto en circunstancias extraordinarias y generalmente patógenas. [3]
Durante el desarrollo embrionario, el sistema nervioso central (SNC; cerebro y médula espinal ) de los mamíferos se deriva del tubo neural , que contiene NSC que luego generarán neuronas . [3] Sin embargo, la neurogénesis no comienza hasta que se haya logrado una población suficiente de NSC. Estas primeras células madre se denominan células neuroepiteliales (ECN), pero pronto adquieren una morfología radial muy alargada y luego se conocen como células gliales radiales (CGR). [3] Las CGR son las células madre primarias del SNC de los mamíferos y residen en la zona ventricular embrionaria , que se encuentra adyacente a la cavidad central llena de líquido ( sistema ventricular ) del tubo neural . [5] [6] Después de la proliferación de las CGR, la neurogénesis implica una división celular final de las CGR originales, que produce uno de dos resultados posibles. En primer lugar, esto puede generar una subclase de progenitores neuronales llamados precursores neuronales intermedios (INP), que se dividirán una o más veces para producir neuronas. Alternativamente, las neuronas hijas pueden producirse directamente. Las neuronas no forman inmediatamente circuitos neuronales mediante el crecimiento de axones y dendritas. En cambio, las neuronas recién nacidas deben primero migrar largas distancias hasta sus destinos finales, madurar y finalmente generar circuitos neuronales. Por ejemplo, las neuronas que nacen en la zona ventricular migran radialmente hasta la placa cortical , que es donde se acumulan las neuronas para formar la corteza cerebral . [5] [6] Por lo tanto, la generación de neuronas se produce en un compartimento tisular específico o "nicho neurogénico" ocupado por sus células madre madre.
La tasa de neurogénesis y el tipo de neurona generada (en sentido amplio, excitadora o inhibidora) están determinados principalmente por factores moleculares y genéticos. Estos factores incluyen en particular la vía de señalización de Notch , y muchos genes se han relacionado con la regulación de la vía de Notch . [7] [8] Los genes y mecanismos involucrados en la regulación de la neurogénesis son objeto de intensas investigaciones en entornos académicos, farmacéuticos y gubernamentales en todo el mundo.
La cantidad de tiempo necesaria para generar todas las neuronas del SNC varía ampliamente entre los mamíferos, y la neurogénesis cerebral no siempre está completa en el momento del nacimiento. [3] Por ejemplo, los ratones experimentan neurogénesis cortical aproximadamente desde el día embrionario (día posconcepcional) (E)11 al E17, y nacen aproximadamente en el E19.5. [9] Los hurones nacen en E42, aunque su período de neurogénesis cortical no termina hasta unos días después del nacimiento. [10] Por el contrario, la neurogénesis en humanos generalmente comienza alrededor de la semana gestacional (GW) 10 y termina alrededor de GW 25 con el nacimiento alrededor de GW 38-40. [11]
A medida que se desarrolla el desarrollo embrionario del cerebro de los mamíferos , las células progenitoras neurales y las células madre pasan de divisiones proliferativas a divisiones diferenciativas . Esta progresión conduce a la generación de neuronas y glía que pueblan las capas corticales . Las modificaciones epigenéticas desempeñan un papel clave en la regulación de la expresión genética en la diferenciación celular de las células madre neurales . Las modificaciones epigenéticas incluyen la metilación de la citosina del ADN para formar 5-metilcitosina y la desmetilación de 5-metilcitosina . [12] [13] Estas modificaciones son fundamentales para la determinación del destino celular en el cerebro de los mamíferos adultos y en desarrollo.
La metilación del ADN citosina está catalizada por las ADN metiltransferasas (DNMT) . La desmetilación de la metilcitosina es catalizada en varias etapas por enzimas TET que llevan a cabo reacciones oxidativas (p. ej., 5-metilcitosina a 5-hidroximetilcitosina ) y enzimas de la vía de reparación por escisión de bases del ADN (BER). [12]
La neurogénesis puede ser un proceso complejo en algunos mamíferos. En los roedores, por ejemplo, las neuronas del sistema nervioso central surgen de tres tipos de células madre y progenitoras neurales: células neuroepiteliales, células gliales radiales y progenitoras basales, que pasan por tres divisiones principales: división proliferativa simétrica; división neurogénica asimétrica; y división neurogénica simétrica. De los tres tipos de células, las células neuroepiteliales que pasan por divisiones neurogénicas tienen un ciclo celular mucho más prolongado que aquellas que pasan por divisiones proliferativas, como las células gliales radiales y los progenitores basales. [14] En el ser humano, se ha demostrado que la neurogénesis adulta ocurre en niveles bajos en comparación con el desarrollo, y en solo tres regiones del cerebro: la zona subventricular adulta (SVZ) de los ventrículos laterales , la amígdala y la circunvolución dentada del hipocampo . [15] [16] [17]
En muchos mamíferos, incluidos los roedores, el bulbo olfatorio es una región del cerebro que contiene células que detectan el olfato , presentando la integración de neuronas nacidas en adultos, que migran desde la SVZ del cuerpo estriado al bulbo olfatorio a través de la corriente migratoria rostral (RMS). [15] [18] Los neuroblastos migratorios en el bulbo olfatorio se convierten en interneuronas que ayudan al cerebro a comunicarse con estas células sensoriales. La mayoría de esas interneuronas son células granulares inhibidoras , pero un pequeño número son células periglomerulares . En la SVZ adulta, las células madre neurales primarias son astrocitos de SVZ en lugar de RGC. La mayoría de estas células madre neurales adultas permanecen latentes en el adulto, pero en respuesta a ciertas señales, estas células latentes, o células B, pasan por una serie de etapas, produciendo primero células proliferativas, o células C. Luego, las células C producen neuroblastos , o células A, que se convertirán en neuronas. [dieciséis]
También se produce una neurogénesis significativa durante la edad adulta en el hipocampo de muchos mamíferos, desde roedores hasta algunos primates , aunque se debate su existencia en humanos adultos. [19] [20] [21] El hipocampo juega un papel crucial en la formación de nuevos recuerdos declarativos, y se ha teorizado que la razón por la que los bebés humanos no pueden formar recuerdos declarativos es porque todavía están experimentando una extensa neurogénesis en el hipocampo y sus Los circuitos generadores de memoria son inmaduros. [22] Se ha informado que muchos factores ambientales, como el ejercicio, el estrés y los antidepresivos, cambian la tasa de neurogénesis dentro del hipocampo de los roedores. [23] [24] Alguna evidencia indica que la neurogénesis posnatal en el hipocampo humano disminuye drásticamente en los recién nacidos durante el primer o segundo año después del nacimiento, cayendo a "niveles indetectables en los adultos". [19]
La neurogénesis se ha caracterizado mejor en organismos modelo como la mosca de la fruta Drosophila melanogaster . La neurogénesis en estos organismos ocurre en la región de la corteza medular de sus lóbulos ópticos. Estos organismos pueden representar un modelo para el análisis genético de la neurogénesis y la regeneración cerebral en adultos. Se han realizado investigaciones que analizan cómo el estudio de las "células progenitoras que responden al daño" en Drosophila puede ayudar a identificar la neurogénesis regenerativa y cómo encontrar nuevas formas de aumentar la reconstrucción del cerebro. Recientemente se ha realizado un estudio para mostrar cómo se ha identificado en Drosophila “neurogénesis adulta de bajo nivel”, concretamente en la región de la corteza medular, en la que los precursores neuronales podrían aumentar la producción de nuevas neuronas, haciendo que se produzca la neurogénesis. [25] [26] [27] En Drosophila, la señalización de Notch se describió por primera vez, controlando un proceso de señalización de célula a célula llamado inhibición lateral , en el que las neuronas se generan selectivamente a partir de células epiteliales . [28] [29] En algunos vertebrados, también se ha demostrado que ocurre neurogénesis regenerativa. [30]
Un estudio in vitro e in vivo encontró que el DMT presente en la infusión de ayahuasca promueve la neurogénesis en la zona subgranular de la circunvolución dentada en el hipocampo. [31] Un estudio demostró que una dosis baja (0,1 mg/kg) de psilocibina administrada a ratones aumentó la neurogénesis en el hipocampo 2 semanas después de la administración, mientras que una dosis alta (1 mg/kg) disminuyó significativamente la neurogénesis. [32] No se sabe que ningún fármaco disponible por vía oral provoque la neurogénesis fuera de los nichos ya neurogénicos.
Existe evidencia de que se producen nuevas neuronas en la circunvolución dentada del hipocampo de los mamíferos adultos, la región del cerebro importante para el aprendizaje, la motivación, la memoria y las emociones. Un estudio informó que las células recién creadas en el hipocampo de un ratón adulto pueden mostrar propiedades de membrana pasiva, potenciales de acción y entradas sinápticas similares a las que se encuentran en las células granulares dentadas maduras. Estos hallazgos sugirieron que estas células recién creadas pueden madurar y convertirse en neuronas más prácticas y útiles en el cerebro de los mamíferos adultos. [33] Estudios recientes confirman que la microglia , la célula inmune residente del cerebro, establece contactos directos con los cuerpos celulares de las neuronas en desarrollo y, a través de estas conexiones, regula la neurogénesis, la migración, la integración y la formación de redes neuronales. [34]
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