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Bioquímica de la enfermedad de Alzheimer

La bioquímica de la enfermedad de Alzheimer , la causa más común de demencia , aún no se comprende muy bien. La enfermedad de Alzheimer (EA) se ha identificado como una proteopatía : una enfermedad de plegamiento incorrecto de proteínas debido a la acumulación de proteína beta amiloide (Aβ) plegada anormalmente en el cerebro . [1] La beta amiloide es un péptido corto que es un subproducto proteolítico anormal de la proteína transmembrana proteína precursora beta amiloide (APP), cuya función no está clara pero se cree que está involucrada en el desarrollo neuronal . [2] Las presenilinas son componentes del complejo proteolítico involucrado en el procesamiento y degradación de la APP. [3] [4]

Los monómeros beta amiloide son solubles y contienen regiones cortas de estructuras secundarias de láminas beta y hélices de poliprolina II en solución, [5] aunque son en gran parte alfa helicoidales en las membranas; [6] sin embargo, a una concentración suficientemente alta, experimentan un cambio conformacional dramático para formar una estructura terciaria rica en láminas beta que se agrega para formar fibrillas amiloides . [7] Estas fibrillas y formas oligoméricas de Aβ se depositan fuera de las neuronas en formaciones conocidas como placas seniles . Existen diferentes tipos de placas, incluidos los tipos de placa difusa , compacta , con núcleo o neurítica , así como depósitos de Aβ en las paredes de las paredes de los vasos sanguíneos pequeños en el cerebro llamados angiopatía amiloide cerebral . [8] [9]

La EA también se considera una tauopatía debido a la agregación anormal de la proteína tau , una proteína asociada a los microtúbulos expresada en las neuronas que normalmente actúa para estabilizar los microtúbulos en el citoesqueleto celular . Como la mayoría de las proteínas asociadas a los microtúbulos , la tau normalmente está regulada por fosforilación ; sin embargo, en la enfermedad de Alzheimer, la tau hiperfosforilada se acumula como filamentos helicoidales apareados [10] que a su vez se agregan en masas dentro de los cuerpos de las células nerviosas conocidas como ovillos neurofibrilares y como neuritas distróficas asociadas con placas amiloides. Aunque se sabe poco sobre el proceso de ensamblaje de filamentos, se ha demostrado que el agotamiento de una proteína prolil isomerasa en la familia de la parvulina acelera la acumulación de tau anormal. [11] [12]

La neuroinflamación también está involucrada en la compleja cascada que conduce a la patología y los síntomas de la enfermedad de Alzheimer. Una considerable evidencia patológica y clínica documenta cambios inmunológicos asociados con la enfermedad de Alzheimer, incluyendo mayores concentraciones de citocinas proinflamatorias en la sangre y el líquido cefalorraquídeo. [13] [14] Aún queda por entender completamente si estos cambios pueden ser una causa o una consecuencia de la enfermedad de Alzheimer, pero la inflamación dentro del cerebro, incluyendo una mayor reactividad de la microglia residente hacia los depósitos de amiloide, se ha implicado en la patogénesis y la progresión de la enfermedad de Alzheimer. [15] Gran parte de la bioquímica conocida de la enfermedad de Alzheimer se ha descifrado a través de la investigación utilizando modelos experimentales de la enfermedad de Alzheimer .

Neuropatología

A nivel macroscópico , la EA se caracteriza por la pérdida de neuronas y sinapsis en la corteza cerebral y ciertas regiones subcorticales. Esto produce una atrofia importante de las regiones afectadas, incluida la degeneración en el lóbulo temporal y el lóbulo parietal , y partes de la corteza frontal y el giro cingulado . [16]

Tanto las placas amiloides como los ovillos neurofibrilares son claramente visibles mediante microscopía en los cerebros con enfermedad de Alzheimer. [17] Las placas son depósitos densos, en su mayoría insolubles , de proteínas y material celular fuera y alrededor de las neuronas. Los ovillos son fibras retorcidas insolubles que se acumulan dentro de la célula nerviosa. Aunque muchas personas mayores desarrollan algunas placas y ovillos, los cerebros de los pacientes con enfermedad de Alzheimer los tienen en una medida mucho mayor y en diferentes ubicaciones cerebrales. [18]

Caracteristicas bioquimicas

Para comprender la enfermedad de Alzheimer es fundamental conocer los fenómenos bioquímicos que conducen a la acumulación de placas de beta amiloide y ovillos de proteína tau. Un delicado equilibrio de las enzimas secretasas regula la acumulación de beta amiloide. Recientemente, se ha puesto de relieve un vínculo entre la actividad neuronal colinérgica y la actividad de la alfa-secretasa [19] , que puede desalentar la deposición de proteínas beta amiloide en el cerebro de pacientes con enfermedad de Alzheimer. La enfermedad de Alzheimer se ha identificado como una enfermedad de plegamiento incorrecto de proteínas , o proteopatía , debido a la acumulación de proteínas beta amiloide plegadas de forma anormal en los cerebros de pacientes con EA [1] . La acumulación anormal de beta amiloide se puede detectar primero mediante el análisis del líquido cefalorraquídeo y, más tarde, mediante la tomografía por emisión de positrones (PET). [20]

Aunque la EA comparte mecanismos fisiopatológicos con las enfermedades priónicas , no es transmisible en la naturaleza, como lo son las enfermedades priónicas. [21] Cualquier transmisibilidad que pueda tener se limita únicamente a eventos iatrogénicos extremadamente raros de terapias derivadas de donantes que ya no se utilizan. [22] La beta amiloide, también escrita Aβ, es un péptido corto que es un subproducto proteolítico de la proteína transmembrana proteína precursora amiloide (APP), cuya función no está clara pero se cree que está involucrada en el desarrollo neuronal. Las presenilinas son componentes de un complejo proteolítico involucrado en el procesamiento y degradación de la APP. [4] Aunque los monómeros beta amiloide son inofensivos, sufren un cambio conformacional dramático en una concentración suficientemente alta para formar una estructura terciaria rica en láminas beta que se agrega para formar fibrillas amiloides [7] que se depositan fuera de las neuronas en formaciones densas conocidas como placas seniles o placas neuríticas , en agregados menos densos como placas difusas y, a veces, en las paredes de pequeños vasos sanguíneos en el cerebro en un proceso llamado angiopatía amiloide o angiopatía congofílica .

La EA también se considera una tauopatía debido a la agregación anormal de la proteína tau , una proteína asociada a los microtúbulos expresada en las neuronas que normalmente actúa para estabilizar los microtúbulos en el citoesqueleto celular . Como la mayoría de las proteínas asociadas a los microtúbulos, la tau normalmente está regulada por fosforilación ; sin embargo, en los pacientes con EA, la tau hiperfosforilada se acumula como filamentos helicoidales pareados [10] que a su vez se agregan en masas dentro de los cuerpos de las células nerviosas conocidas como ovillos neurofibrilares y como neuritas distróficas asociadas con placas amiloides.

Los niveles del neurotransmisor acetilcolina (ACh) se reducen. Los niveles de otros neurotransmisores, serotonina , norepinefrina y somatostatina , también suelen reducirse. La reposición de ACh mediante anticolinesterasas es un modo de tratamiento aprobado por la FDA. Se ha propuesto un método alternativo para estimular los receptores de ACh de los tipos M1-M3 mediante agonistas sintéticos que tienen una tasa de disociación más lenta del receptor como colinomimético de próxima generación en la enfermedad de Alzheimer [15] .

Mecanismos de la enfermedad

Aunque las características histológicas generales de la EA en el cerebro han sido bien caracterizadas, se han propuesto varias hipótesis diferentes con respecto a la causa primaria. Entre las hipótesis más antiguas se encuentra la hipótesis colinérgica , que sugiere que la deficiencia en la señalización colinérgica inicia la progresión de la enfermedad. [23] Las teorías actuales establecen que tanto el plegamiento incorrecto de la proteína tau dentro de la célula como la agregación de beta amiloide fuera de la célula inician la cascada que conduce a la patología de la EA. [24] [25] Las hipótesis potenciales más nuevas proponen factores metabólicos, [26] alteración vascular, [27] e inflamación crónicamente elevada en el cerebro [28] como factores que contribuyen a la EA. La hipótesis de la beta amiloide de la iniciación molecular se ha vuelto dominante entre muchos investigadores hasta la fecha. [29] La hipótesis amiloide y tau son las más aceptadas.

Hipótesis Tau

La hipótesis de que la proteína tau es el principal factor causal se ha basado durante mucho tiempo en la observación de que la deposición de placas amiloides no se correlaciona bien con la pérdida de neuronas. [30] Se ha propuesto un mecanismo de neurotoxicidad basado en la pérdida de la proteína tau estabilizadora de microtúbulos que conduce a la degradación del citoesqueleto. [31] Sin embargo, no se ha llegado a un consenso sobre si la hiperfosforilación de la proteína tau precede o es causada por la formación de los agregados de filamentos helicoidales anormales. [32] El apoyo a la hipótesis de la proteína tau también se deriva de la existencia de otras enfermedades conocidas como tauopatías en las que la misma proteína está mal plegada de manera identificable. [33] Sin embargo, la mayoría de los investigadores apoyan la hipótesis alternativa de que la proteína amiloide es el principal agente causal. [32]

Hipótesis amiloide

La hipótesis amiloide se propuso porque el gen del precursor beta amiloide APP se encuentra en el cromosoma 21 , y los pacientes con trisomía 21 , mejor conocido como síndrome de Down , que tienen una copia adicional del gen presentan trastornos similares a la EA a los 40 años de edad. [34] [35] La hipótesis amiloide apunta a la citotoxicidad de las fibrillas amiloides agregadas maduras, que se cree que son la forma tóxica de la proteína responsable de alterar la homeostasis del ion calcio de la célula y, por lo tanto, inducir la apoptosis . [36] Esta hipótesis está respaldada por la observación de que los niveles más altos de una variante de la proteína beta amiloide que se sabe que forma fibrillas más rápido in vitro se correlacionan con un inicio más temprano y un mayor deterioro cognitivo en modelos de ratón [37] y con el diagnóstico de EA en humanos. [38] Sin embargo, los mecanismos para la entrada de calcio inducida, o las propuestas de mecanismos citotóxicos alternativos, por fibrillas maduras no son obvios. [ aclaración necesaria ]

Diagrama de flujo que representa el papel de la apomorfina en la enfermedad de Alzheimer.

Una variación más reciente de la hipótesis amiloide identifica a la especie citotóxica como una forma mal plegada intermedia de beta amiloide, ni un monómero soluble ni un polímero agregado maduro sino una especie oligomérica , posiblemente toroidal o en forma de estrella con un canal central [39] que puede inducir la apoptosis al perforar físicamente la membrana celular. [40] Esta hipótesis del canal iónico postula que los oligómeros de Aβ soluble, no fibrilar, forman canales iónicos de membrana que permiten la entrada de calcio no regulada a las neuronas. [41] Una alternativa relacionada sugiere que un oligómero globular localizado en los procesos dendríticos y axones de las neuronas es la especie citotóxica. [42] [43] Se demostró que los agregados prefibrilares pueden alterar la membrana. [44]

La hipótesis de la fibrilla citotóxica presenta un objetivo claro para el desarrollo de fármacos: inhibir el proceso de fibrilación. Gran parte del trabajo inicial de desarrollo de compuestos líderes se ha centrado en esta inhibición; [45] [46] [47] también se informa que la mayoría reduce la neurotoxicidad, pero la teoría del oligómero tóxico implicaría que la prevención del ensamblaje oligomérico es el proceso más importante [48] [49] [50] o que un mejor objetivo se encuentra aguas arriba, por ejemplo, en la inhibición del procesamiento de APP a beta amiloide. [51] Por ejemplo, se observó que la apomorfina mejoraba significativamente la función de la memoria a través del aumento de la finalización exitosa del laberinto acuático de Morris . [48]

(o)Aβ42 intracelular soluble

Dos artículos han demostrado que el (o)Aβ42 oligomérico (una especie de Aβ), en forma intracelular soluble, inhibe de forma aguda la transmisión sináptica , una fisiopatología que caracteriza a la EA (en sus primeras etapas), al activar la caseína quinasa 2. [ 52] [53]

Hipótesis inflamatoria

La evidencia convergente sugiere que una respuesta inflamatoria sostenida en el cerebro es una característica modificadora central de la patología de la EA y puede ser un factor modificador clave en la patogénesis de la EA. [54] [55] Los cerebros de los pacientes con EA exhiben varios marcadores de señalización inflamatoria aumentada. [56] [57] [58] La hipótesis inflamatoria propone que la inflamación crónicamente elevada en el cerebro es un componente crucial de la cascada amiloide [59] en las fases tempranas de la EA y magnifica la gravedad de la enfermedad en etapas posteriores de la EA. Aβ está presente en cerebros sanos y cumple una función fisiológica vital en la recuperación de la lesión neuronal, la protección contra la infección y la reparación de la barrera hematoencefálica, [60] sin embargo, se desconoce cómo la producción de Aβ comienza a exceder la capacidad de depuración del cerebro e inicia la progresión de la EA. Una posible explicación es que Aβ hace que la microglía , la célula inmune residente del cerebro, se active y secrete moléculas de señalización proinflamatorias, llamadas citocinas , que reclutan otra microglía local. [61] Si bien la activación microglial aguda, como en respuesta a una lesión, es beneficiosa y permite que la microglía elimine Aβ y otros desechos celulares mediante fagocitosis, la microglía activada crónicamente muestra una menor eficiencia en la eliminación de Aβ. [54] A pesar de esta capacidad reducida de eliminación de AB, la microglía activada continúa secretando citocinas proinflamatorias como las interleucinas 1β y 6 (IL-6, IL-1β) y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a), así como especies reactivas de oxígeno que alteran el funcionamiento sináptico saludable [62] y eventualmente causan la muerte neuronal. [63] La pérdida del funcionamiento sináptico y la posterior muerte neuronal son responsables de los deterioros cognitivos y la pérdida de volumen en regiones cerebrales clave que están asociadas con la EA. [64] IL-1B, IL-6 y TNF-a provocan una mayor producción de oligómeros de Aβ, así como una hiperfosforilación de tau, lo que lleva a una activación continua de la microglía y crea un mecanismo de retroalimentación en el que aumenta la producción de Aβ y disminuye su eliminación, lo que finalmente causa la formación de placas de Aβ. [65] [66]

Hipótesis colinérgica histórica

La hipótesis colinérgica del desarrollo de la enfermedad de Alzheimer fue propuesta por primera vez en 1976 por Peter Davies y AJF Maloney. [67] Afirmaba que la enfermedad de Alzheimer comienza como una deficiencia en la producción de acetilcolina , un neurotransmisor vital . Gran parte de la investigación terapéutica temprana se basó en esta hipótesis, incluida la restauración de los "núcleos colinérgicos". La posibilidad de una terapia de reemplazo celular se investigó sobre la base de esta hipótesis. Todos los medicamentos anti-Alzheimer de primera generación se basan en esta hipótesis y funcionan para preservar la acetilcolina inhibiendo las acetilcolinesterasas (enzimas que descomponen la acetilcolina). Estos medicamentos, aunque a veces son beneficiosos, no han llevado a una cura. En todos los casos, han servido solo para tratar los síntomas de la enfermedad y no la han detenido ni revertido. Estos resultados y otras investigaciones han llevado a la conclusión de que las deficiencias de acetilcolina pueden no ser directamente causales, sino que son el resultado de un daño generalizado del tejido cerebral, un daño tan generalizado que las terapias de reemplazo celular probablemente resulten poco prácticas.

Hallazgos más recientes se centran en los efectos de las proteínas mal plegadas y agregadas, beta amiloide y tau: las anomalías de la proteína tau pueden iniciar la cascada de la enfermedad, y luego los depósitos de beta amiloide progresan la enfermedad. [32]

Consumo de glucosa

El cerebro humano es uno de los órganos metabólicamente más activos del cuerpo y metaboliza una gran cantidad de glucosa para producir energía celular en forma de trifosfato de adenosina (ATP). [68] A pesar de sus elevadas demandas energéticas, el cerebro es relativamente inflexible en su capacidad de utilizar sustratos para la producción de energía y depende casi por completo de la glucosa circulante para sus necesidades energéticas. [69] Esta dependencia de la glucosa pone al cerebro en riesgo si se interrumpe el suministro de glucosa o si su capacidad para metabolizar la glucosa se vuelve defectuosa. Si el cerebro no puede producir ATP, las sinapsis no se pueden mantener y las células no pueden funcionar, lo que en última instancia conduce a un deterioro cognitivo. [69]

Los estudios de imagen han demostrado una disminución de la utilización de la glucosa en el cerebro de los pacientes con enfermedad de Alzheimer en las primeras etapas de la enfermedad, antes de que aparezcan los signos clínicos de deterioro cognitivo. Esta disminución del metabolismo de la glucosa empeora a medida que se desarrollan los síntomas clínicos y progresa la enfermedad. [70] [71] Los estudios han encontrado una disminución del 17%-24% en el metabolismo de la glucosa cerebral en pacientes con enfermedad de Alzheimer, en comparación con controles de la misma edad. [72] Numerosos estudios de imagen han confirmado desde entonces esta observación.

En el cerebro de los pacientes con enfermedad de Alzheimer se observan tasas anormalmente bajas de metabolismo de la glucosa cerebral siguiendo un patrón característico, en particular en las cortezas cingulada posterior, parietal, temporal y prefrontal. Se cree que estas regiones cerebrales controlan múltiples aspectos de la memoria y la cognición . Este patrón metabólico es reproducible e incluso se ha propuesto como herramienta diagnóstica para la enfermedad de Alzheimer. Además, el metabolismo cerebral de la glucosa disminuido (MCGDC) se correlaciona con la densidad de placa y los déficits cognitivos en pacientes con enfermedad más avanzada. [72] [73]

El metabolismo cerebral disminuido de la glucosa (MCG) puede no ser únicamente un artefacto de la pérdida de células cerebrales, ya que ocurre en pacientes asintomáticos con riesgo de enfermedad de Alzheimer, como pacientes homocigotos para la variante épsilon 4 del gen de la apolipoproteína E (APOE4, un factor de riesgo genético para la enfermedad de Alzheimer), así como en formas hereditarias de la enfermedad de Alzheimer. [74] Dado que el MCG ocurre antes de que ocurran otros cambios clínicos y patológicos, es poco probable que se deba a la pérdida celular macroscópica observada en la enfermedad de Alzheimer. [69]

En estudios de imágenes realizados a adultos jóvenes portadores de APOE4, en los que no se observaron signos de deterioro cognitivo, se detectó una disminución del metabolismo cerebral de la glucosa (DCGM) en las mismas áreas del cerebro que en sujetos mayores con enfermedad de Alzheimer. [74] Sin embargo, el DCGM no es exclusivo de los portadores de APOE4. Cuando se diagnostica la enfermedad de Alzheimer, el DCGM se presenta en los genotipos APOE3/E4, APOE3/E3 y APOE4/E4. [75] Por lo tanto, el DCGM es un biomarcador metabólico del estado de la enfermedad. [76]

Señalización de insulina

Se ha establecido una conexión entre la enfermedad de Alzheimer y la diabetes durante la última década, ya que la resistencia a la insulina , que es un sello distintivo de la diabetes , también se ha observado en cerebros de sujetos con enfermedad de Alzheimer. [77] Las especies oligoméricas neurotóxicas de amiloide-β disminuyen la expresión de los receptores de insulina en la superficie celular neuronal [78] y eliminan la señalización neuronal de la insulina. [77] Se ha sugerido que los gangliósidos neuronales , que participan en la formación de microdominios lipídicos de membrana , facilitan la eliminación inducida por amiloide-β de los receptores de insulina de la superficie neuronal. [79] En la enfermedad de Alzheimer, las especies oligoméricas de amiloide-β desencadenan la señalización de TNF-α . [77] La ​​activación de la quinasa N-terminal c-Jun por TNF-α a su vez activa las quinasas relacionadas con el estrés y da como resultado la fosforilación de la serina IRS-1, que posteriormente bloquea la señalización de insulina corriente abajo. [77] [80] [81] La resistencia a la insulina resultante contribuye al deterioro cognitivo. En consecuencia, aumentar la sensibilidad y la señalización neuronales de la insulina puede constituir un nuevo enfoque terapéutico para tratar la enfermedad de Alzheimer. [82] [83]

Estrés oxidativo

El estrés oxidativo está emergiendo como un factor clave en la patogénesis de la EA. [84] Se cree que la sobreproducción de especies reactivas de oxígeno (ROS) desempeña un papel crítico en la acumulación y deposición de beta amiloide en la EA. [85] Los cerebros de pacientes con EA tienen niveles elevados de daño oxidativo del ADN tanto en el ADN nuclear como en el mitocondrial , pero el ADN mitocondrial tiene niveles aproximadamente 10 veces más altos que el ADN nuclear. [86] Las mitocondrias envejecidas pueden ser el factor crítico en el origen de la neurodegeneración en la EA. [85] Incluso las personas con deterioro cognitivo leve , la fase entre el envejecimiento normal y la demencia temprana, tienen un mayor daño oxidativo en su ADN cerebral nuclear y mitocondrial [87] (ver Envejecimiento cerebral ). Las roturas de doble cadena (DSB) de ADN que ocurren naturalmente surgen en las células humanas en gran parte a partir de roturas de cadena simple inducidas por varios procesos que incluyen la actividad de especies reactivas de oxígeno, topoisomerasas e hidrólisis debido a fluctuaciones térmicas. [88] En las neuronas, las DSB son inducidas por una topoisomerasa de tipo II como parte del proceso fisiológico de formación de la memoria. [89] Las DSB están presentes tanto en neuronas como en astrocitos en el hipocampo humano post mortem de pacientes con EA en un nivel más alto que en individuos sin EA. [90] La EA se asocia con una acumulación de DSB en neuronas y astrocitos en el hipocampo y la corteza frontal desde etapas tempranas en adelante. [91] Las DSB aumentan en la proximidad de las placas amiloides en el hipocampo, lo que indica un papel potencial para Aβ en la acumulación de DSB o viceversa. [90] El mecanismo predominante para reparar las roturas de doble cadena de ADN es la unión de extremos no homólogos (NHEJ), un mecanismo que utiliza el complejo de proteína quinasa dependiente de ADN (ADN-PK). La actividad de unión de extremos y los niveles de proteína de la subunidad catalítica de ADN-PK son significativamente menores en cerebros con EA que en cerebros normales. [92]

Hipótesis del colesterol

La hipótesis del colesterol es una combinación de la hipótesis amiloide, la hipótesis tau y, potencialmente, la hipótesis inflamatoria. Se ha demostrado que el colesterol se encuentra antes de la producción de amiloide y tau. [93] El colesterol se produce en los astrocitos y se envía a las neuronas, donde activa la producción de amiloide a través de un proceso llamado presentación de sustrato . El proceso requiere apoE. La regulación de la producción de Tau por parte del colesterol es menos conocida, pero la eliminación de la enzima de síntesis de colesterol SREBP2 disminuyó la fosforilación de Tau. [94] La inmunidad innata desencadena la síntesis de colesterol y las células absorben el colesterol. [95] Presumiblemente, una célula del cerebro muere con la vejez y esto desencadena la inmunidad innata. Se necesitan más estudios para vincular directamente la hipótesis inflamatoria con la síntesis de colesterol en el cerebro.

Hipótesis de Reelin

Un estudio de 1994 [96] mostró que los cambios isoprenoides en la enfermedad de Alzheimer difieren de los que ocurren durante el envejecimiento normal y que, por lo tanto, esta enfermedad no puede considerarse como resultado de un envejecimiento prematuro . Durante el envejecimiento, el cerebro humano muestra un aumento progresivo en los niveles de dolicol , una reducción en los niveles de ubiquinona , pero concentraciones relativamente inalteradas de colesterol y fosfato de dolicol. En la enfermedad de Alzheimer, la situación se invierte con niveles disminuidos de dolicol y niveles aumentados de ubiquinona . Las concentraciones de fosfato de dolicol también aumentan, mientras que el colesterol permanece inalterado. El aumento en el transportador de azúcar fosfato de dolicol puede reflejar una mayor tasa de glicosilación en el cerebro enfermo y el aumento del antioxidante endógeno ubiquinona un intento de proteger al cerebro del estrés oxidativo , por ejemplo inducido por la peroxidación lipídica . [96] Ropren, identificado previamente en Rusia, es neuroprotector en un modelo de rata de la enfermedad de Alzheimer. [97] [98]

Una hipótesis relativamente reciente basada principalmente en experimentos con roedores vincula la aparición de la enfermedad de Alzheimer a la hipofunción de la gran proteína extracelular reelina . Es evidente una disminución de reelina en la corteza entorinal humana donde la enfermedad típicamente se inicia [99] mientras que también se informa un aumento compensatorio de los niveles de reelina en otras estructuras cerebrales de los pacientes. [100] De importancia clave, la sobreexpresión de reelina rescata las capacidades cognitivas de los ratones modelo de la enfermedad de Alzheimer [101] y los ratones que sobreexpresan la proteína τ. [102] Un modelo reciente a nivel de circuito propuso un mecanismo de cómo el agotamiento de reelina conduce al deterioro temprano de la memoria episódica, sentando así la base teórica de la hipótesis de reelina. [103]

Hipótesis de la inestabilidad de los grandes genes

Un análisis bioinformático de 2017 [104] reveló que los genes humanos extremadamente grandes están significativamente sobreexpresados ​​en el cerebro y participan en la arquitectura postsináptica. Estos genes también están altamente enriquecidos en términos de ontología de genes de adhesión celular (GO) y a menudo se asignan a sitios frágiles de cromosomas. [105] La mayoría de los productos genéticos de riesgo de la enfermedad de Alzheimer conocidos, incluida la proteína precursora amiloide (APP) y la gamma-secretasa, así como los receptores APOE y los loci de riesgo GWAS, participan en mecanismos de adhesión celular similares. Se concluyó que la disfunción de la adhesión celular y sináptica es central para la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer, y la inestabilidad mutacional de los genes de adhesión sináptica grandes puede ser el desencadenante etiológico de la interrupción de la neurotransmisión y la pérdida sináptica en el envejecimiento cerebral. Como ejemplo típico, esta hipótesis explica el locus de riesgo APOE de la enfermedad de Alzheimer en el contexto de la señalización de su receptor de lipoproteína gigante, LRP1b, que es un gran gen supresor de tumores con expresión específica del cerebro y también se asigna a un sitio frágil cromosómico inestable. La hipótesis de la inestabilidad de los genes grandes coloca el mecanismo de daño del ADN en el centro de la fisiopatología de la enfermedad de Alzheimer.

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