McLean era un estudiante de medicina de segundo año en la Universidad Johns Hopkins y estaba trabajando bajo la guía de Howell investigando preparaciones procoagulantes, cuando aisló un anticoagulante fosfátido liposoluble en tejido hepático canino. [16] En 1918, Howell acuñó el término "heparina" para este tipo de anticoagulante liposoluble. A principios de la década de 1920, Howell aisló un anticoagulante polisacárido soluble en agua , al que también denominó "heparina", aunque era diferente de las preparaciones de fosfátido descubiertas anteriormente. [17] [18] El trabajo de McLean como cirujano probablemente cambió el enfoque del grupo de Howell para buscar anticoagulantes, lo que finalmente condujo al descubrimiento del polisacárido.
En un principio se había aceptado que Howell había descubierto la heparina. Sin embargo, en la década de 1940, Jay McLean se sintió descontento por no haber recibido el reconocimiento apropiado por lo que consideraba su propio descubrimiento. Aunque mantuvo una actitud relativamente discreta y no quiso molestar a su ex jefe, dio conferencias y escribió cartas en las que afirmaba que el descubrimiento era suyo. Poco a poco esto se fue aceptando como un hecho y, de hecho, después de su muerte en 1959, su obituario lo reconoció como el verdadero descubridor de la heparina. Esto se reiteró elegantemente en 1963 en una placa descubierta en Johns Hopkins para conmemorar la importante contribución (de McLean) al descubrimiento de la heparina en 1916 en colaboración con el profesor William Henry Howell. [19]
En la década de 1930, varios investigadores estaban investigando la heparina. Erik Jorpes, del Instituto Karolinska, publicó su investigación sobre la estructura de la heparina en 1935, [20] lo que hizo posible que la empresa sueca Vitrum AB lanzara el primer producto de heparina para uso intravenoso en 1936. Entre 1933 y 1936, Connaught Medical Research Laboratories , entonces parte de la Universidad de Toronto, perfeccionó una técnica para producir heparina segura y no tóxica que pudiera administrarse a los pacientes, en una solución salina. Los primeros ensayos humanos de heparina comenzaron en mayo de 1935 y, en 1937, estaba claro que la heparina de Connaught era segura, fácilmente disponible y eficaz como anticoagulante sanguíneo. Antes de 1933, la heparina estaba disponible en pequeñas cantidades, era extremadamente cara y tóxica y, como consecuencia, no tenía ningún valor médico. [21]
En la década de 1990, la producción de heparina sufrió una pausa. Hasta entonces, la heparina se obtenía principalmente de tejido bovino, que era un subproducto de la industria cárnica , especialmente en América del Norte. Con la rápida propagación de la EEB , cada vez más fabricantes abandonaron esta fuente de suministro. Como resultado, la producción mundial de heparina se concentró cada vez más en China, donde la sustancia se obtenía ahora de la creciente industria de cría y sacrificio de cerdos. La dependencia de la atención médica de la industria cárnica adquirió proporciones amenazantes a raíz de la pandemia de COVID-19 . En 2020, varios estudios demostraron la eficacia de la heparina para mitigar la progresión grave de la enfermedad, ya que su efecto anticoagulante contrarrestaba la formación de inmunotrombosis . Sin embargo, la disponibilidad de heparina en el mercado mundial disminuyó, porque al mismo tiempo una renovada epidemia de gripe porcina había reducido porciones significativas de la población porcina china. La situación se agravó aún más por el hecho de que los mataderos masivos de todo el mundo se convirtieron en focos de coronavirus y se vieron obligados a cerrar temporalmente. En los países menos ricos, la escasez de heparina resultante también condujo a un empeoramiento de la atención sanitaria más allá del tratamiento de la covid, por ejemplo mediante la cancelación de cirugías cardíacas . [22]
Uso médico
Un vial de heparina sódica inyectable
La heparina actúa como anticoagulante, evitando la formación de coágulos y la extensión de los coágulos existentes dentro de la sangre. La heparina en sí no descompone los coágulos que ya se han formado, sino que previene la formación de coágulos al inhibir la trombina y otras serina proteasas procoagulantes. La heparina se utiliza generalmente como anticoagulante en las siguientes afecciones: [23]
Catéteres venosos centrales o periféricos permanentes
La heparina y sus derivados de bajo peso molecular (por ejemplo, enoxaparina , dalteparina , tinzaparina ) son eficaces para prevenir las trombosis venosas profundas y las embolias pulmonares en personas en riesgo, [24] [25] pero no hay evidencia que indique que alguno sea más eficaz que el otro para prevenir la mortalidad. [26]
En la angiografía , se utilizan de 2 a 5 unidades/ml de solución salina con heparina no fraccionada como solución de bloqueo para evitar la coagulación de la sangre en guías, vainas y catéteres, evitando así que los trombos se desprendan de estos dispositivos hacia el sistema circulatorio. [27] [28]
La heparina no fraccionada se utiliza en hemodiálisis . En comparación con la heparina de bajo peso molecular , la heparina no fraccionada no tiene una acción anticoagulante prolongada después de la diálisis y es de bajo costo. Sin embargo, la corta duración de acción de la heparina requeriría mantener una infusión continua para mantener su acción. Mientras tanto, la heparina no fraccionada tiene un mayor riesgo de trombocitopenia inducida por heparina . [29]
Efectos adversos
Un efecto secundario grave de la heparina es la trombocitopenia inducida por heparina (TIH), causada por una reacción inmunológica que convierte a las plaquetas en un objetivo de la respuesta inmunológica, lo que da como resultado la degradación de las plaquetas, lo que causa trombocitopenia. [30] Esta afección generalmente se revierte al suspender el tratamiento y, en general, se puede evitar con el uso de heparinas sintéticas. No todos los pacientes con anticuerpos contra la heparina desarrollarán trombocitopenia. Además, una forma benigna de trombocitopenia se asocia con el uso temprano de heparina, que se resuelve sin suspender la heparina. Aproximadamente un tercio de los pacientes con trombocitopenia inducida por heparina diagnosticada desarrollarán finalmente complicaciones trombóticas. [31]
Se conocen dos efectos secundarios no hemorrágicos del tratamiento con heparina. El primero es la elevación de los niveles séricos de aminotransferasa , que se ha descrito en hasta el 80% de los pacientes que reciben heparina. Esta anomalía no está asociada con disfunción hepática y desaparece después de suspender el fármaco. La otra complicación es la hipercalemia , que se produce en el 5 al 10% de los pacientes que reciben heparina y es el resultado de la supresión de aldosterona inducida por la heparina. La hipercalemia puede aparecer a los pocos días de iniciarse el tratamiento con heparina. Más raramente, los efectos secundarios alopecia y osteoporosis pueden aparecer con el uso crónico. [23]
Como ocurre con muchos fármacos, las sobredosis de heparina pueden ser mortales. En septiembre de 2006, la heparina recibió publicidad mundial cuando tres bebés prematuros murieron después de que se les administrara por error sobredosis de heparina en un hospital de Indianápolis. [32]
Contraindicaciones
La heparina está contraindicada en personas con riesgo de sangrado (especialmente en personas con presión arterial no controlada, enfermedad hepática y accidente cerebrovascular), enfermedad hepática grave o hipertensión grave. [33]
Antídoto contra la heparina
Se ha administrado sulfato de protamina para contrarrestar el efecto anticoagulante de la heparina (1 mg por cada 100 unidades de heparina administradas durante las últimas 6 horas). [34] Se puede utilizar en pacientes con sobredosis de heparina o para revertir el efecto de la heparina cuando ya no es necesaria. [35]
Función fisiológica
No está claro cuál es el papel normal de la heparina en el organismo. La heparina suele almacenarse en los gránulos secretores de los mastocitos y se libera solo en la vasculatura en los sitios de lesión tisular. Se ha propuesto que, en lugar de la anticoagulación, el objetivo principal de la heparina es la defensa en dichos sitios contra las bacterias invasoras y otros materiales extraños. [36] Además, se observa en varias especies muy diferentes, incluidos algunos invertebrados que no tienen un sistema de coagulación sanguínea similar. Es un glicosaminoglicano altamente sulfatado. Tiene la densidad de carga negativa más alta de todas las moléculas biológicas conocidas . [37]
Conservación evolutiva
Además del tejido bovino y porcino del que comúnmente se extrae la heparina de grado farmacéutico, también se ha extraído y caracterizado a partir de:
La actividad biológica de la heparina en las especies 6 a 11 no está clara y respalda aún más la idea de que la principal función fisiológica de la heparina no es la anticoagulación. Estas especies no poseen ningún sistema de coagulación sanguínea similar al presente en las especies enumeradas 1 a 5. La lista anterior también demuestra cómo la heparina se ha conservado en gran medida a lo largo de la evolución , con moléculas de estructura similar producidas por una amplia gama de organismos pertenecientes a muchos filos diferentes . [ cita requerida ]
Farmacología
En la naturaleza , la heparina es un polímero de cadena de tamaño variable. La heparina no fraccionada (UFH) como producto farmacéutico es heparina que no ha sido fraccionada para secuestrar la fracción de moléculas con bajo peso molecular . Por el contrario, la heparina de bajo peso molecular (LMWH) ha sido fraccionada con el fin de hacer más predecible su farmacodinámica . A menudo se puede utilizar tanto UFH como LMWH; en algunas situaciones es preferible una u otra. [51]
Mecanismo de acción
La heparina se une al inhibidor enzimático antitrombina III (AT), lo que provoca un cambio conformacional que da como resultado su activación a través de un aumento en la flexibilidad de su bucle de sitio reactivo. [52] La AT activada luego inactiva la trombina , el factor Xa y otras proteasas. La tasa de inactivación de estas proteasas por AT puede aumentar hasta 1000 veces debido a la unión de la heparina. [53] La heparina se une a la AT a través de una secuencia de sulfatación de pentasacárido específica contenida dentro del polímero de heparina:
El cambio conformacional en AT en la unión a heparina media su inhibición del factor Xa. Sin embargo, para la inhibición de la trombina, la trombina también debe unirse al polímero de heparina en un sitio proximal al pentasacárido. La densidad de carga altamente negativa de la heparina contribuye a su interacción electrostática muy fuerte con la trombina . [37] La formación de un complejo ternario entre AT, trombina y heparina da como resultado la inactivación de la trombina. Por esta razón, la actividad de la heparina contra la trombina depende del tamaño, y el complejo ternario requiere al menos 18 unidades de sacárido para una formación eficiente. [54] En contraste, la actividad antifactor Xa a través de AT requiere solo el sitio de unión del pentasacárido.
Esta diferencia de tamaño ha llevado al desarrollo de heparinas de bajo peso molecular (HBPM) y fondaparinux como anticoagulantes. El fondaparinux se dirige a la actividad anti-factor Xa en lugar de inhibir la actividad de la trombina, con el objetivo de facilitar una regulación más sutil de la coagulación y un índice terapéutico mejorado. Es un pentasacárido sintético, cuya estructura química es casi idéntica a la secuencia del pentasacárido de unión a AT que se puede encontrar en la heparina polimérica y el heparán sulfato .
El danaparoide , una mezcla de sulfato de heparán, sulfato de dermatán y sulfato de condroitina , se puede utilizar como anticoagulante en pacientes que han desarrollado HIT. Debido a que el danaparoide no contiene heparina ni fragmentos de heparina, se informa que la reactividad cruzada del danaparoide con anticuerpos inducidos por heparina es inferior al 10 %. [55]
Los efectos de la heparina se miden en el laboratorio mediante el tiempo parcial de tromboplastina ( TTPa ), una de las medidas del tiempo que tarda el plasma sanguíneo en coagularse. El tiempo parcial de tromboplastina no debe confundirse con el tiempo de protrombina o TP, que mide el tiempo de coagulación de la sangre a través de una vía diferente de la cascada de coagulación .
Administración
Vial de heparina para inyección subcutánea
La heparina se administra por vía parenteral porque no se absorbe en el intestino, debido a su alta carga negativa y gran tamaño. Puede inyectarse por vía intravenosa o subcutánea (debajo de la piel); las inyecciones intramusculares (en el músculo) se evitan debido al potencial de formación de hematomas . Debido a su corta vida media biológica de aproximadamente una hora, la heparina debe administrarse con frecuencia o como una infusión continua . La heparina no fraccionada tiene una vida media de aproximadamente una a dos horas después de la infusión, [56] mientras que la LMWH tiene una vida media de cuatro a cinco horas. [57] El uso de LMWH ha permitido una dosificación una vez al día, por lo que no se requiere una infusión continua del fármaco. Si se requiere anticoagulación a largo plazo, la heparina a menudo se usa solo para comenzar la terapia anticoagulante hasta que un anticoagulante oral, por ejemplo, la warfarina, haga efecto.
La heparina nativa es un polímero con un peso molecular que varía de 3 a 30 kDa , aunque el peso molecular promedio de la mayoría de las preparaciones de heparina comerciales está en el rango de 12 a 15 kDa. [60] La heparina es un miembro de la familia de carbohidratos de los glicosaminoglicanos (que incluye la molécula estrechamente relacionada, el sulfato de heparán ) y consiste en una unidad de disacárido repetida sulfatada variable . [61]
Las principales unidades de disacárido que se encuentran en la heparina se muestran a continuación. La unidad de disacárido más común * (ver a continuación) está compuesta por un ácido idurónico 2-O-sulfatado y glucosamina 6-O-sulfatada, N-sulfatada, IdoA(2S)-GlcNS(6S). Por ejemplo, esto constituye el 85% de las heparinas de pulmón de res y aproximadamente el 75% de las de mucosa intestinal porcina. [62]
A continuación no se muestran los raros disacáridos que contienen una glucosamina 3-O-sulfatada (GlcNS(3S,6S)) o un grupo amino libre (GlcNH 3 + ). En condiciones fisiológicas, los grupos sulfato de éster y amida se desprotonan y atraen contraiones cargados positivamente para formar una sal de heparina. La heparina se administra habitualmente en esta forma como anticoagulante.
IdoA(2S)-GlcNS(6S) *
IdoA(2S)-GlcNS
IdoA-GlcNS(6S)
GlcA-GlcNAc
GlcA-GlcNS
IdoA-GlcNS
GlcA = ácido β- D - glucurónico , IdoA = ácido α- L - idurónico , IdoA(2S) = ácido 2- O -sulfo-α- L -idurónico, GlcNAc = 2-desoxi-2-acetamido-α- D- glucopiranosilo, GlcNS = 2-desoxi-2-sulfamido-α- D -glucopiranosilo, GlcNS(6S) = 2-desoxi-2-sulfamido-α- D -glucopiranosilo-6- O -sulfato
Una unidad de heparina (la " unidad Howell ") es una cantidad aproximadamente equivalente a 0,002 mg de heparina pura, que es la cantidad necesaria para mantener 1 ml de líquido sanguíneo de gato durante 24 horas a 0 °C. [63]
Estructura tridimensional
La estructura tridimensional de la heparina es complicada porque el ácido idurónico puede estar presente en cualquiera de las dos conformaciones de baja energía cuando se posiciona internamente dentro de un oligosacárido. El equilibrio conformacional está influenciado por el estado de sulfatación de los azúcares de glucosamina adyacentes. [64] Sin embargo, la estructura de la solución de un dodecasacárido de heparina compuesto únicamente de seis unidades repetidas GlcNS(6S)-IdoA(2S) se ha determinado utilizando una combinación de espectroscopia de RMN y técnicas de modelado molecular. [65] Se construyeron dos modelos, uno en el que todos los IdoA(2S) estaban en la conformación 2 S 0 ( A y B a continuación), y otro en el que están en la conformación 1 C 4 ( C y D a continuación). Sin embargo, no hay evidencia que sugiera que los cambios entre estas conformaciones ocurran de manera concertada. Estos modelos corresponden al código del banco de datos de proteínas 1HPN. [66]
Dos estructuras diferentes de heparina
En la imagen de arriba:
A = 1HPN (todos los residuos de IdoA(2S) en conformación 2 S 0 ) Visor Jmol
C = 1HPN (todos los residuos de IdoA(2S) en conformación 1C4 ) Visor Jmol
D = modelo de relleno de espacio con radio de van der Waals de C
En estos modelos, la heparina adopta una conformación helicoidal, cuya rotación coloca grupos de grupos sulfato a intervalos regulares de aproximadamente 17 angstroms (1,7 nm ) a cada lado del eje helicoidal.
Técnicas de despolimerización
La gran mayoría de los análisis realizados sobre la estructura y función de la heparina y el heparán sulfato (HS) se basan en técnicas de despolimerización química o enzimática o en una combinación de ambas.
Enzimático
Las enzimas utilizadas tradicionalmente para digerir heparina o HS son producidas naturalmente por la bacteria del suelo Pedobacter heparinus (anteriormente llamada Flavobacterium heparinum ). [67] Esta bacteria es capaz de utilizar heparina o HS como su única fuente de carbono y nitrógeno. Para ello, produce una gama de enzimas como liasas , glucuronidasas , sulfoesterasas y sulfamidasas. [68] Las liasas se han utilizado principalmente en estudios de heparina/HS. La bacteria produce tres liasas, heparinasas I ( EC 4.2.2.7), II (sin número EC asignado) y III ( EC 4.2.2.8) y cada una tiene especificidades de sustrato distintas como se detalla a continuación. [69] [70]
UA(2S)-GlcNS(6S)
Las liasas escinden la heparina/HS mediante un mecanismo de eliminación beta . Esta acción genera un doble enlace insaturado entre C4 y C5 del residuo de uronato. [71] [72] El uronato insaturado C4-C5 se denomina ΔUA o UA. Es un cromóforo UV sensible (absorción máxima a 232 nm) y permite seguir la velocidad de una digestión enzimática, además de proporcionar un método conveniente para detectar los fragmentos producidos por la digestión enzimática.
Químico
El ácido nitroso se puede utilizar para despolimerizar químicamente la heparina/HS. El ácido nitroso se puede utilizar a un pH de 1,5 o a un pH más alto de 4. En ambas condiciones, el ácido nitroso produce una escisión desaminativa de la cadena. [73]
IdoA(2S)-aMan: La anhidromanosa se puede reducir a un anhidromanitol.
Tanto a pH "alto" (4) como "bajo" (1,5), se produce la escisión desaminada entre GlcNS-GlcA y GlcNS-IdoA, aunque a un ritmo más lento a pH más alto. La reacción de desaminación y, por lo tanto, la escisión de la cadena, se produce independientemente de la O-sulfatación que lleve a cabo cualquiera de las unidades de monosacáridos.
A un pH bajo, la escisión desaminativa da como resultado la liberación de SO 4 inorgánico y la conversión de GlcNS en anhidromanosa (aMan). El tratamiento con ácido nitroso a un pH bajo es un método excelente para distinguir los polisacáridos N-sulfatados, como la heparina y el HS, de los polisacáridos no N-sulfatados, como el sulfato de condroitina y el sulfato de dermatán , ya que el sulfato de condroitina y el sulfato de dermatán no son susceptibles a la escisión con ácido nitroso.
Detección en fluidos corporales
Los análisis clínicos actuales de laboratorio para la heparina se basan en una medición indirecta del efecto del fármaco, en lugar de una medición directa de su presencia química. Estos incluyen el tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA) y la actividad del antifactor Xa. La muestra de elección suele ser plasma fresco, no hemolizado, de sangre que ha sido anticoagulada con citrato, flúor u oxalato. [74] [75]
Otras funciones
Los tubos de ensayo de muestras de sangre, vacutainers y tubos capilares que utilizan la sal de litio de heparina (heparina de litio) como anticoagulante suelen estar marcados con pegatinas verdes y tapas verdes. La heparina tiene la ventaja sobre el EDTA de no afectar los niveles de la mayoría de los iones . Sin embargo, la concentración de calcio ionizado puede disminuir si la concentración de heparina en la muestra de sangre es demasiado alta. [76] Sin embargo, la heparina puede interferir con algunos inmunoensayos . Como normalmente se utiliza heparina de litio, los niveles de litio de una persona no se pueden obtener de estos tubos; para este propósito, se utilizan vacutainers con tapa azul real (y tapa verde oscuro) que contienen heparina sódica .
Los sitios de unión del ADN en la ARN polimerasa pueden ser ocupados por heparina, lo que impide que la polimerasa se una al ADN promotor. Esta propiedad se aprovecha en una variedad de ensayos de biología molecular.
Los procedimientos de diagnóstico habituales requieren la amplificación por PCR del ADN del paciente, que se extrae fácilmente de los glóbulos blancos tratados con heparina. Esto plantea un problema potencial, ya que la heparina puede extraerse junto con el ADN y se ha descubierto que interfiere con la reacción de PCR en niveles tan bajos como 0,002 U en una mezcla de reacción de 50 μL. [77]
Se está probando la heparina en forma de aerosol nasal como profilaxis contra la infección por COVID-19 . [85] Además, se ha informado a partir de ensayos que, debido a sus efectos antivirales, antiinflamatorios y anticoagulantes, su inhalación podría mejorar en un 70 % la tasa de pacientes que fueron afectados activamente por una infección por COVID-19. [86]
Sociedad y cultura
Retiradas de productos por contaminación
Teniendo en cuenta que la heparina farmacéutica es de origen animal, la cantidad de impurezas potenciales es relativamente grande en comparación con un agente terapéutico totalmente sintético. La gama de posibles contaminantes biológicos incluye virus, endotoxinas bacterianas, agentes de encefalopatía espongiforme transmisible (EET), lípidos, proteínas y ADN. Durante la preparación de heparina de calidad farmacéutica a partir de tejidos animales, pueden introducirse impurezas como disolventes, metales pesados y cationes extraños. Sin embargo, los métodos empleados para minimizar la aparición e identificar o eliminar estos contaminantes están bien establecidos y se enumeran en las directrices y farmacopeas. El principal desafío en el análisis de las impurezas de la heparina es la detección e identificación de impurezas relacionadas estructuralmente. La impureza más frecuente en la heparina es el sulfato de dermatán (DS), también conocido como sulfato de condroitina B. El componente básico del DS es un disacárido compuesto de N-acetilgalactosamina (GalN) con enlaces 1,3 y un residuo de ácido urónico, conectados a través de enlaces 1,4 para formar el polímero. El DS está compuesto por tres posibles bloques de construcción de ácido urónico (GlcA, IdoA o IdoA2S) y cuatro posibles bloques de construcción de hexosamina (GalNAc, GalNAc4S, GalNAc6S o GalNAc4S6S). La presencia de ácido idurónico en el DS lo distingue del sulfato de condroitina A y C y lo compara con la heparina y el HS. El DS tiene una densidad de carga negativa más baja en general en comparación con la heparina. Un contaminante natural común, el DS está presente en niveles de 1 a 7 % en el API de la heparina, pero no tiene actividad biológica comprobada que influya en el efecto anticoagulante de la heparina. [87]
Retirada de 2008 debido a adulteración de un medicamento procedente de China
En marzo de 2008, la FDA anunció importantes retiradas de heparina debido a la contaminación de la heparina cruda importada de China. [89] [90] Según la FDA, la heparina adulterada mató a casi 80 personas en los Estados Unidos. [91] El adulterante fue identificado como un derivado "sobresulfatado" del sulfato de condroitina , un popular suplemento derivado de mariscos que se usa a menudo para la artritis , que estaba destinado a sustituir a la heparina real en las pruebas de potencia. [92]
Según el New York Times : "Los problemas con la heparina notificados a la agencia incluyen dificultad para respirar, náuseas, vómitos, sudoración excesiva y una rápida caída de la presión arterial que en algunos casos provocó un shock potencialmente mortal".
Uso en homicidios
En 2006, Petr Zelenka , un enfermero de la República Checa , administró deliberadamente grandes dosis a pacientes, matando a siete e intentando matar a otros diez. [93]
Problemas de sobredosis
En 2007, una enfermera del Centro Médico Cedars-Sinai administró por error a los gemelos de 12 días del actor Dennis Quaid una dosis de heparina que era 1.000 veces la dosis recomendada para bebés. [94] La sobredosis supuestamente se produjo porque el etiquetado y el diseño de las versiones para adultos y bebés del producto eran similares. La familia Quaid posteriormente demandó al fabricante, Baxter Healthcare Corp. , [95] [96] y llegó a un acuerdo con el hospital por 750.000 dólares. [97] Antes del accidente de Quaid, seis bebés recién nacidos en el Hospital Metodista de Indianápolis, Indiana, recibieron una sobredosis. Tres de los bebés murieron después del error. [98]
En julio de 2008, otro par de gemelos nacidos en el Hospital Christus Spohn South, en Corpus Christi, Texas , murieron después de una sobredosis accidental del fármaco. La sobredosis se debió a un error de mezcla en la farmacia del hospital y no estaba relacionada con el empaquetado o la etiqueta del producto. [99] En julio de 2008 [actualizar], se estaba investigando la causa exacta de la muerte de los gemelos. [100] [101]
En marzo de 2010, una niña de dos años de Texas que había recibido un trasplante recibió una dosis letal de heparina en el Centro Médico de la Universidad de Nebraska . Las circunstancias exactas de su muerte todavía están bajo investigación. [102]
Producción
La heparina de grado farmacéutico se deriva de tejidos mucosos de animales sacrificados , como intestinos de cerdos o pulmones de bovinos. [ 103] En 2003 y 2008 se han logrado avances para producir heparina sintéticamente. [104] En 2011, se informó sobre un proceso quimioenzimático de síntesis de heparinas de bajo peso molecular a partir de disacáridos simples. [105]
Investigación
Como se detalla en la tabla siguiente, el potencial es grande para el desarrollo de estructuras similares a la heparina como medicamentos para tratar una amplia gama de enfermedades , además de su uso actual como anticoagulantes. [106] [107]
– indica que no hay información disponible
Como resultado del efecto de la heparina en una variedad tan amplia de estados patológicos, se están desarrollando varios medicamentos cuyas estructuras moleculares son idénticas o similares a las que se encuentran en partes de la cadena polimérica de heparina. [106]
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Lectura adicional
Marcum JA (enero de 2000). "El origen de la disputa sobre el descubrimiento de la heparina". Revista de Historia de la Medicina y Ciencias Afines . 55 (1): 37–66. doi :10.1093/jhmas/55.1.37. PMID 10734720. S2CID 30050513.
Mulloy B, Hogwood J, Gray E, Lever R, Page CP (enero de 2016). "Farmacología de la heparina y fármacos relacionados". Pharmacological Reviews . 68 (1): 76–141. doi : 10.1124/pr.115.011247 . PMID 26672027.
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