La heparina de bajo peso molecular ( HBPM ) es una clase de medicamentos anticoagulantes . [1] Se utilizan en la prevención de coágulos sanguíneos y, en el tratamiento del tromboembolismo venoso ( trombosis venosa profunda y embolia pulmonar ), y en el tratamiento del infarto de miocardio .
La heparina es un polisacárido natural que inhibe la coagulación y provoca trombosis. La heparina natural consta de cadenas moleculares de diferentes longitudes o pesos moleculares . Cadenas de distintos pesos moleculares, desde 5.000 hasta más de 40.000 daltons , forman la heparina polidispersa de calidad farmacéutica. [2] Las HBPM, por el contrario, constan únicamente de cadenas cortas de polisacáridos. Las HBPM se definen como sales de heparina que tienen un peso molecular medio inferior a 8.000 Da y de las cuales al menos el 60 % de todas las cadenas tienen un peso molecular inferior a 8.000 Da. Estos se obtienen mediante diversos métodos de fraccionamiento o despolimerización de heparina polimérica.
La heparina derivada de fuentes naturales, principalmente intestino porcino o pulmón bovino, puede administrarse terapéuticamente para prevenir la trombosis. Sin embargo, los efectos de la heparina natural o no fraccionada son más impredecibles que los de la HBPM. [3]
Debido a que puede administrarse por vía subcutánea y no requiere monitorización del TTPA , la HBPM permite el tratamiento ambulatorio de afecciones como la trombosis venosa profunda o la embolia pulmonar que anteriormente requerían hospitalización para la administración de heparina no fraccionada.
Debido a que la HBPM tiene una farmacocinética y efectos anticoagulantes más predecibles, se recomienda la HBPM en lugar de la heparina no fraccionada para pacientes con embolia pulmonar masiva [4] y para el tratamiento inicial de la trombosis venosa profunda. [5] En comparación con el placebo o ninguna intervención, el tratamiento profiláctico de pacientes médicos hospitalizados con HBPM y anticoagulantes similares reduce el riesgo de tromboembolismo venoso , en particular embolismo pulmonar . [6] [7]
Más recientemente, estos agentes han sido evaluados como anticoagulantes en el síndrome coronario agudo (SCA) y tratados mediante intervención percutánea (ICP). [8] [9]
El uso de HBPM debe controlarse estrechamente en pacientes con peso extremo o en pacientes con disfunción renal. Una actividad antifactor Xa puede ser útil para controlar la anticoagulación. Dado su aclaramiento renal, la HBPM puede no ser factible en pacientes con enfermedad renal terminal . La HBPM también se puede utilizar para mantener la permeabilidad de cánulas y derivaciones en pacientes en diálisis .
Los pacientes con cáncer tienen un mayor riesgo de sufrir tromboembolismo venoso y las HBPM se utilizan para reducir este riesgo. [10] El estudio CLOT, publicado en 2003, demostró que la dalteparina era más eficaz en pacientes con enfermedades malignas y tromboembolismo venoso agudo que la warfarina para reducir el riesgo de eventos embólicos recurrentes. [11] El uso de HBPM en pacientes con cáncer durante al menos los primeros 3 a 6 meses de tratamiento a largo plazo se recomienda en numerosas directrices y ahora se considera un estándar de atención. [10]
Se debe evitar el uso de HBPM en pacientes con alergias conocidas a HBPM, heparina, sulfitos o alcohol bencílico , en pacientes con hemorragia mayor activa o en pacientes con antecedentes de recuento bajo de plaquetas inducido por heparina (también conocido como recuento bajo de plaquetas inducido por heparina). trombocitopenia o TIH). Las dosis altas de tratamiento están contraindicadas en hemorragias agudas como hemorragias cerebrales o gastrointestinales. Las HBPM dependen más de la función renal para su excreción que la heparina no fraccionada, por lo que su vida media biológica puede prolongarse en pacientes con insuficiencia renal . Por lo tanto, puede ser necesario evitar su uso en pacientes con una tasa de aclaramiento de creatinina ( CrCl ) <30 ml/min. [12] Además de utilizar heparina no fraccionada, es posible reducir la dosis y/o controlar la actividad anti-Xa para guiar el tratamiento. [3]
Los efectos secundarios más comunes incluyen sangrado, que puede ser grave o incluso fatal, reacciones alérgicas, reacciones en el lugar de la inyección y aumentos en las pruebas de enzimas hepáticas, generalmente sin síntomas. [13] La heparina y las HBPM a veces pueden complicarse con una disminución en el recuento de plaquetas, una complicación conocida como trombocitopenia inducida por heparina.13 Se han descrito dos formas: una forma clínicamente benigna, no inmune y reversible (Tipo I) y una forma rara , forma inmunomediada más grave o tipo II. La HIT tipo II es causada por la formación de autoanticuerpos que reconocen complejos entre la heparina y el factor plaquetario 4 (PF4) y, por lo tanto, se asocia con un riesgo sustancial de complicaciones trombóticas. La incidencia es difícil de estimar, pero puede alcanzar hasta el 5% de los pacientes tratados con UFH o aproximadamente el 1% con HBPM. [13]
En situaciones clínicas en las que es necesario neutralizar el efecto antitrombótico de las HBPM, se utiliza protamina para neutralizar la heparina uniéndose a ella. [9] Estudios en animales e in vitro han demostrado que la protamina neutraliza la actividad antitrombina de las HBPM, normalizando el aPTT y el tiempo de trombina. Sin embargo, la protamina parece neutralizar sólo parcialmente la actividad antifactor Xa de la HBPM. Debido a que el peso molecular de la heparina afecta su interacción con la protamina , la falta de neutralización completa del antifactor Xa probablemente se deba a una unión reducida de la protamina a los restos de HBPM en la preparación. La protamina es un medicamento que requiere un alto nivel de precaución cuando se usa.
Los ensayos de HBPM generalmente excluyeron a personas con farmacocinética impredecible. Como resultado, los pacientes con riesgos, como los gravemente obesos o en etapas avanzadas de insuficiencia renal, muestran menores beneficios debido a la mayor vida media de la heparina fraccionada. [14] Las HBPM deben usarse con extrema precaución en pacientes sometidos a cualquier procedimiento que implique anestesia /punción espinal, en condiciones con mayor riesgo de hemorragia o en pacientes con antecedentes de trombocitopenia inducida por heparina.
La cascada de coagulación es un proceso fisiológico normal para prevenir una pérdida de sangre o hemorragia significativa después de una lesión vascular. Desafortunadamente, hay ocasiones en las que se forma un coágulo de sangre ( trombo ) cuando no es necesario. Por ejemplo, algunas condiciones de alto riesgo, como la inmovilización prolongada, la cirugía o el cáncer, pueden aumentar el riesgo de desarrollar un coágulo de sangre, lo que potencialmente puede tener consecuencias importantes.
La cascada de coagulación consta de una serie de pasos en los que una proteasa se escinde y posteriormente activa la siguiente proteasa de la secuencia. [2] Dado que cada proteasa puede activar varias moléculas de la siguiente proteasa de la serie, esta cascada biológica se amplifica. El resultado de estas reacciones es convertir el fibrinógeno , una proteína soluble, en hilos de fibrina insolubles. Junto con las plaquetas , los hilos de fibrina forman un coágulo de sangre estable.
La antitrombina (AT), un inhibidor de la serina proteasa, es el principal inhibidor plasmático de las proteasas de la coagulación. [15] Las HBPM inhiben el proceso de coagulación al unirse a AT a través de una secuencia de pentasacárido. Esta unión conduce a un cambio conformacional de AT, aumentando la velocidad a la que inhibe el factor X activado ( factor Xa ). Una vez disociada, la HBPM queda libre para unirse a otra molécula de antitrombina y posteriormente inhibir más factor X activado. A diferencia de la AT activada por heparina , la AT activada por HBPM no puede inhibir la trombina (factor IIa), sino que solo puede inhibir el factor de coagulación Xa.
Los efectos de las HBPM no pueden medirse de manera aceptable mediante las pruebas de tiempo de tromboplastina parcial (PTT) o tiempo de coagulación activada (ACT). [16] En cambio, la terapia con HBPM se controla mediante el ensayo antifactor Xa , que mide la actividad antifactor Xa en lugar del tiempo de coagulación. La metodología de un ensayo anti-factor Xa es que al plasma del paciente se le añade una cantidad conocida de exceso de factor X recombinante y exceso de antitrombina. Si hay heparina o HBPM en el plasma del paciente, se unirá a la antitrombina y formará un complejo con el factor X, impidiendo que se convierta en factor Xa. [17] La cantidad de factor Xa residual es inversamente proporcional a la cantidad de heparina/HBPM en el plasma. La cantidad de factor Xa residual se detecta añadiendo un sustrato cromogénico que imita el sustrato natural del factor Xa, haciendo que el factor Xa residual lo escinda y liberando un compuesto coloreado que un espectrofotómetro puede detectar. [17] Las deficiencias de antitrombina en el paciente no afectan el ensayo porque se proporcionan cantidades excesivas de antitrombina en la reacción. [17] Los resultados se dan en unidades/mL de antifactor Xa, de modo que los valores altos indican niveles altos de anticoagulación y los valores bajos indican niveles bajos de anticoagulación en la muestra de plasma. [17]
Las HBPM tienen una ventana terapéutica específica de aproximadamente 0,6 a 1,2 UI/ml. La HBPM tiene una potencia de 70 unidades/mg de actividad antifactor Xa y una relación entre actividad antifactor Xa y actividad antitrombina de >1,5. [18] (ver tabla 1)
Tabla 1 Datos de peso molecular (MW) y actividades anticoagulantes de los productos HBPM actualmente disponibles. Adaptado de Gray E et al. 2008 . [19]
En la fabricación de heparina de bajo peso molecular se utilizan varios métodos de despolimerización de heparina. [2] Estos se enumeran a continuación:
La escisión desaminativa con ácido nitroso forma un residuo de anhidromanosa no natural en el terminal reductor de los oligosacáridos producidos. Posteriormente, este se puede convertir en anhidromanitol utilizando un agente reductor adecuado, como se muestra en la figura 1.
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Asimismo, la eliminación beta química y enzimática da como resultado un residuo de uronato (UA) insaturado no natural en el terminal no reductor, como se muestra en la figura 2.
Además, las heparinas de bajo peso molecular también pueden sintetizarse quimioenzimáticamente a partir de disacáridos simples. [20]
Las comparaciones entre HBPM preparadas mediante procesos similares varían. Por ejemplo, una comparación entre dalteparina y nadroparina sugiere que son más similares que productos producidos mediante procesos diferentes. Sin embargo, una comparación de enoxaparina y tinzaparina muestra que son muy diferentes entre sí con respecto a las propiedades químicas, físicas y biológicas.
Como podría esperarse, los productos preparados mediante procesos claramente diferentes son diferentes en propiedades físicas, químicas y biológicas. [2] [15] Por lo tanto, un ligero cambio en el proceso de despolimerización podría dar como resultado una variación sustancial en la estructura o composición de una HBPM determinada.
Por lo tanto, para cada HBPM, se necesita un procedimiento de despolimerización estrictamente definido para garantizar la uniformidad del producto final de HBPM y la previsibilidad de los resultados clínicos. Las HBPM, como productos de origen biológico, se basan en estrictos procedimientos de fabricación para garantizar la ausencia de contaminación biológica o química. Por lo tanto, es fundamental adoptar prácticas de fabricación estrictas a través de rigurosos pasos de garantía de calidad para garantizar la más alta calidad de las HBPM producidas y garantizar la seguridad del paciente. Para que estos pasos de garantía de calidad sean efectivos, deben implementarse desde la recolección de la materia prima (heparina cruda) hasta el producto final de HBPM.
Debido a estas diferencias identificadas y potenciales, varias organizaciones, incluida la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos , la Agencia Europea de Medicamentos y la Organización Mundial de la Salud , consideran las HBPM como productos individuales que no deben considerarse clínicamente equivalentes, ya que difieren en muchos aspectos cruciales. aspectos tales como propiedades moleculares, estructurales, fisicoquímicas y biológicas. [21] [22] [23] Según las directrices internacionales, la elección de una HBPM individual debe basarse en su seguridad y eficacia clínica comprobadas para cada indicación. [13] Por lo tanto, no se recomienda en la práctica clínica cambiar de HBPM a otra HBPM durante el tratamiento. [24]
Las diferencias con la heparina (es decir, " heparina no fraccionada ") incluyen:
Cuando expire la patente comercial de la HBPM, se podrá comercializar una HBPM genérica o biosimilar . La Administración de Alimentos y Medicamentos aprobó la primera HBPM "genérica" en julio de 2010. La FDA ha utilizado cinco criterios analíticos y farmacológicos para establecer la autenticidad de una HBPM genérica sin requerir estudios clínicos en pacientes. [27]
Desde un punto de vista regulatorio, la FDA considera las HBPM (así como la insulina , el glucagón y la somatropina ) como medicamentos "genéricos", aunque puedan obtenerse de material biológico. La Agencia Europea de Medicamentos considera los productos biológicos de HBPM, por lo que su aprobación regulatoria (como biosimilares) se aborda de manera diferente a la de la FDA. [28] [29]
