El vesiculovirus de Indiana , anteriormente virus de la estomatitis vesicular Indiana ( VSIV o VSV ), es un virus de la familia Rhabdoviridae ; El conocido lisavirus de la rabia pertenece a la misma familia. VSIV puede infectar insectos , ganado vacuno, caballos y cerdos. Tiene particular importancia para los agricultores de determinadas regiones del mundo donde infecta al ganado. Esto se debe a que su presentación clínica es idéntica a la del importantísimo virus de la fiebre aftosa . [2]
El virus es zoonótico y provoca una enfermedad similar a la gripe en humanos infectados.
También es un virus de laboratorio común utilizado para estudiar las propiedades de los virus de la familia Rhabdoviridae , así como para estudiar la evolución viral . [3]
El vesiculovirus de Indiana es el miembro prototípico del género Vesiculovirus de la familia Rhabdoviridae . VSIV es un arbovirus y su replicación se produce en el citoplasma. Las infecciones naturales por VSIV abarcan dos pasos: infecciones citolíticas de huéspedes mamíferos y transmisión por insectos. En los insectos, las infecciones son persistentes no citolíticas. Un vector confirmado del virus es el flebótomo Lutzomyia shannoni . [4] El genoma del VSIV se encuentra en una única molécula de ARN de sentido negativo que tiene 11.161 nucleótidos de longitud, [5] que codifica cinco proteínas principales: proteína G (G), proteína grande (L), fosfoproteína (P), Proteína de matriz (M) y nucleoproteína (N):
La proteína VSIV G, también conocida como VSVG, permite la entrada viral . Media la unión viral a un receptor de LDL ( LDLR ) o a un miembro de la familia LDLR presente en la célula huésped. [6] Después de la unión, el complejo VSIV-LDLR se endocitosa rápidamente . Luego media en la fusión de la envoltura viral con la membrana endosómica. El VSIV ingresa a la célula a través de vesículas parcialmente recubiertas de clatrina ; Las vesículas que contienen virus contienen más clatrina y adaptador de clatrina que las vesículas convencionales. Las vesículas que contienen virus reclutan componentes de la maquinaria de actina para su interacción, induciendo así su propia absorción. VSIV G no sigue el mismo camino que la mayoría de las vesículas porque el transporte de la proteína G desde el RE a la membrana plasmática se interrumpe mediante la incubación a 15 °C. En esta condición, las moléculas se acumulan tanto en el RE como en una fracción de vesículas subcelulares de baja densidad denominada fracción de vesículas rica en lípidos. El material de la fracción de vesículas rica en lípidos parece ser un intermedio post-ER en el proceso de transporte a la membrana plasmática (PM). Después de la infección, el gen VSIV G se expresa y comúnmente se estudia como modelo para la glicosilación ligada a N en el retículo endoplásmico (RE). Se traduce al RE rugoso, donde una proteína que contiene dolicol agrega el oligosacárido Glc 3 - Man 9 - GlcNac 2 a un motivo NXS en VSIV G. Los azúcares se eliminan gradualmente a medida que la proteína viaja al aparato de Golgi y se vuelve resistente a la endoglicosidasa H. [7] Cuando se sintetiza en células epiteliales polarizadas, la glicoproteína de la envoltura VSV G se dirige al PM basolateral. VSVG también es una proteína de cubierta común para los sistemas de expresión de vectores lentivirales utilizados para introducir material genético en sistemas in vitro o modelos animales, principalmente debido a su tropismo extremadamente amplio. [ cita necesaria ]
La proteína VSIV L está codificada por la mitad del genoma y se combina con la fosfoproteína para catalizar la replicación del ARNm.
La proteína VSIV M está codificada por un ARNm de 831 nucleótidos de longitud y se traduce en una proteína de 229 aminoácidos. La secuencia de proteína M predicha no contiene dominios hidrofóbicos o no polares largos que puedan promover la asociación con la membrana. La proteína es rica en aminoácidos básicos y contiene un dominio amino terminal altamente básico. [ cita necesaria ]
La proteína VSV N es necesaria para iniciar la síntesis del genoma. [8] [9]
El principal signo en los animales es la enfermedad bucal que se manifiesta en forma de vesículas mucosas y úlceras en la boca, pero también en la ubre y alrededor de la banda coronaria. Los animales pueden mostrar signos sistémicos como anorexia, letargo y pirexia (fiebre). La enfermedad suele resolverse en dos semanas y los animales suelen recuperarse por completo. [2]
Se han descrito casos de infección humana por el virus de la estomatitis vesicular. La mayoría de estos casos se han producido entre trabajadores de laboratorio, veterinarios y cuidadores de ganado. En la mayoría de los casos, la infección por VSV ha provocado una enfermedad breve de 3 a 5 días caracterizada por fiebre, dolor de cabeza, mialgia , debilidad y ocasionalmente lesiones vesiculares en la boca. [10] Las pruebas serológicas se realizan más comúnmente con un ELISA o fijación del complemento , y también se puede intentar el aislamiento viral. [2]
No existe un tratamiento específico disponible, pero algunos animales pueden necesitar líquidos de apoyo o antibióticos para infecciones secundarias. [2]
El control se basa en protocolos de bioseguridad , cuarentena, aislamiento y desinfección para garantizar que la enfermedad viral no ingrese a un país o rebaño. [2]
En células humanas sanas, el virus no puede reproducirse, probablemente debido a la respuesta del interferón , que permite que las células respondan adecuadamente a la infección viral. No se puede decir lo mismo de las células cancerosas que no responden al interferón, una cualidad que permite al VSIV crecer y lisar células oncogénicas preferentemente. [11]
Recientemente, se ha descubierto que el VSIV atenuado con una mutación en su proteína M tiene propiedades oncolíticas . La investigación está en curso y ha demostrado que VSIV reduce el tamaño del tumor y su diseminación en melanoma, cáncer de pulmón, cáncer de colon y ciertos tumores cerebrales en modelos de cáncer de laboratorio. [12]
VSIV fue modificado para atacar a las células T infectadas por el VIH . El virus modificado se denominó virus "caballo de Troya" Comunicado de prensa de los NIH - El virus del caballo de Troya controla la infección por VIH - 04/09/1997
El VSIV recombinante se ha sometido a ensayos de fase 1 como vacuna contra el virus del Ébola . [13]
El VSIV recombinante que expresa la glicoproteína del virus del Ébola se ha sometido a ensayos de fase III en África como vacuna contra la enfermedad del virus del Ébola . Se demostró que la vacuna tiene una eficacia del 76 al 100 % en la prevención de la enfermedad por el virus del Ébola. [14] [15] (ver también vacuna rVSV-ZEBOV ) En diciembre de 2019, la Administración de Alimentos y Medicamentos aprobó la vacuna Ervebo rVSV-ZEBOV de Merck & Co. para tratar a personas mayores de 18 años. [dieciséis]
También se ha creado rVSV con capacidad de replicación que expresa proteínas de la fiebre de Lassa y del virus de Marburg . [17]
La proteína VSIV G se utiliza habitualmente en la investigación biomédica para pseudotipar vectores retrovirales y lentivirales , lo que confiere la capacidad de transducir una amplia gama de tipos de células de mamíferos con genes de interés. [18]
La proteína VSIV G también se ha utilizado en estudios citológicos de tráfico en el sistema endomembranoso . La microscopía inmunoelectrónica sugiere que la proteína VSIV G se mueve de los cuerpos de Golgi cis a trans sin ser transportada entre ellos en vesículas, lo que respalda el modelo de maduración cisternal del tráfico de Golgi. [19]
VSV se utiliza a menudo para realizar estudios cuantitativos y computacionales sobre la replicación y transcripción del genoma viral. [8] [20] Estos estudios ayudan a comprender mejor el comportamiento viral en presencia y ausencia de una respuesta inmune innata . [ cita necesaria ]
En 2020 se desarrolló una posible vacuna contra la COVID-19 , la enfermedad causada por el SARS-CoV-2 , basada en VSV modificado. La modificación implicó reemplazar los genes de las proteínas de superficie del VSV por los de las proteínas de pico del SARS-CoV-2. [21] [22]