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Virus de Marburgo

El virus de Marburgo (MARV) es un virus de la fiebre hemorrágica de la familia de virus Filoviridae y miembro de la especie Marburg marburgvirus , género Marburgvirus . [1] Provoca la enfermedad del virus de Marburgo en primates, una forma de fiebre hemorrágica viral . [2] La Organización Mundial de la Salud (OMS) lo clasifica como un patógeno del Grupo de riesgo 4 (que requiere contención equivalente al nivel de bioseguridad 4 ). [3] En los Estados Unidos, el Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas lo clasifica como un patógeno prioritario de categoría A [4] y los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades lo enumeran como un agente de bioterrorismo de categoría A. [5] También está catalogado como un agente biológico para el control de las exportaciones por el Grupo Australia . [6]

El virus puede transmitirse por exposición a una especie de murciélago frugívoro o puede transmitirse entre personas a través de fluidos corporales a través de relaciones sexuales sin protección y heridas en la piel. La enfermedad puede causar hemorragia , fiebre y otros síntomas similares al ébola , que pertenece a la misma familia de virus. Según la OMS, no existen vacunas aprobadas ni tratamientos antivirales para el Marburgo, pero el tratamiento temprano y profesional de síntomas como la deshidratación aumenta considerablemente las posibilidades de supervivencia. [7]

En 2009, comenzaron en Kampala (Uganda) ensayos clínicos ampliados de una vacuna contra el ébola y el Marburgo . [8] [9]

Historia

Descubrimiento

Reconstrucción crioelectrónica de una sección de la nucleocápside del virus de Marburgo . Entrada EMDB . [10] [11]

El virus de Marburgo fue descrito por primera vez en 1967. [12] Fue descubierto ese año durante una serie de brotes de la enfermedad del virus de Marburgo en las ciudades alemanas de Marburgo y Frankfurt y la capital yugoslava, Belgrado . Los trabajadores de laboratorio estuvieron expuestos a tejidos de monos grivet infectados (el mono verde africano, Chlorocebus aethiops ) en Behringwerke, una importante planta industrial en Marburgo que entonces era parte de Hoechst y más tarde parte de CSL Behring . Durante los brotes, treinta y una personas se infectaron y siete de ellas murieron. [13]

Nomenclatura

El virus es uno de los dos miembros de la especie Marburg marburgvirus , que está incluida en el género Marburgvirus , familia Filoviridae y orden Mononegavirales . El nombre virus Marburg se deriva de Marburgo (la ciudad en Hesse , Alemania, donde se descubrió el virus por primera vez) y el sufijo taxonómico virus . [1]

El virus de Marburgo se introdujo por primera vez con este nombre en 1967. [12] El nombre del virus se cambió a virus Marburgo del Lago Victoria en 2005, lo que hizo que la única diferencia para distinguir entre un organismo de virus de Marburgo y su especie en su conjunto fuera la cursiva, como en virus Marburgo del Lago Victoria . [14] [15] [16] Aun así, la mayoría de los artículos científicos siguieron utilizando el nombre de virus de Marburgo. En consecuencia, en 2010, se restableció el nombre de virus de Marburgo y se cambió el nombre de la especie. [1]

Virología

Genoma

Virión y genoma de Marburgo

Al igual que todos los mononegavirus , los viriones de Marburgo contienen genomas de ARN monocatenario lineal, no segmentado, no infeccioso y de polaridad negativa que poseen extremos 3' y 5' complementarios inversos, no poseen una tapa 5' , no están poliadenilados y no están unidos covalentemente a una proteína . [17] Los genomas del virus de Marburgo tienen aproximadamente 19 kbp de longitud y contienen siete genes en el orden 3'-UTR - NP - VP35 - VP40 - GP - VP30 - VP24 - L - 5'-UTR . [18]

Estructura

Micrografía de los virus de Marburgo
Micrografía electrónica coloreada de un virus de Marburgo

Al igual que todos los filovirus , los marburgvirions son partículas filamentosas que pueden tener forma de cayado de pastor, de "U" o de "6", y pueden estar enrolladas, ser toroidales o ramificadas. [18] Los marburgvirions tienen generalmente 80 nm de ancho , pero varían un poco en longitud. En general, la longitud media de partícula de los marburgvirus varía de 795 a 828 nm (a diferencia de los ebolavirions , cuya longitud media de partícula se midió en 974-1.086 nm), pero se han detectado partículas de hasta 14.000 nm en cultivos de tejidos. [19]

Los marburgvirions constan de siete proteínas estructurales. En el centro se encuentra la ribonucleocápside helicoidal , que consiste en el ARN genómico envuelto alrededor de un polímero de nucleoproteínas (NP). Asociada con la ribonucleoproteína se encuentra la ARN polimerasa dependiente de ARN (L) con el cofactor de la polimerasa (VP35) y un activador de la transcripción (VP30). La ribonucleoproteína está incrustada en una matriz, formada por las proteínas de matriz mayor (VP40) y menor (VP24). Estas partículas están rodeadas por una membrana lipídica derivada de la membrana de la célula huésped. La membrana ancla una glicoproteína (GP 1,2 ) que proyecta picos de 7 a 10 nm lejos de su superficie. Si bien son casi idénticos a los ebolavirions en estructura, los marburgvirions son antigénicamente distintos. [20]

Entrada

La proteína transportadora de colesterol Niemann–Pick C1 (NPC1) parece ser esencial para la infección tanto por el virus del Ébola como por el de Marburgo. Dos estudios independientes publicados en el mismo número de Nature demostraron que la entrada y replicación celular del virus del Ébola requiere NPC1. [21] [22] Cuando las células de pacientes que carecían de NPC1 se expusieron al virus del Ébola en el laboratorio, las células sobrevivieron y parecieron inmunes al virus , lo que indica además que el Ébola depende de NPC1 para entrar en las células. Esto podría implicar que las mutaciones genéticas en el gen NPC1 en humanos podrían hacer que algunas personas sean resistentes a uno de los virus más letales conocidos que afectan a los humanos. Los mismos estudios describieron resultados similares con el virus de Marburgo, mostrando que también necesita NPC1 para entrar en las células. [21] [22] Además, se demostró que NPC1 es fundamental para la entrada del filovirus porque media la infección uniéndose directamente a la glicoproteína de la envoltura viral [22] y que el segundo dominio lisosomal de NPC1 media esta unión. [23]

En uno de los estudios originales, se demostró que una pequeña molécula inhibe la infección por el virus del Ébola al impedir que la glicoproteína del virus se una a NPC1. [22] [24] En el otro estudio, se demostró que los ratones heterocigotos para NPC1 estaban protegidos del desafío letal con el virus del Ébola adaptado al ratón. [21]

Replicación

El ciclo de replicación del virus de Marburgo

El ciclo de vida del virus de Marburgo comienza con la unión del virión a receptores específicos de la superficie celular , seguida de la fusión de la envoltura del virión con las membranas celulares y la liberación concomitante de la nucleocápside del virus en el citosol . [ cita requerida ]

El virus RdRp desprotege parcialmente la nucleocápside y transcribe los genes en ARNm de cadena positiva , que luego se traducen en proteínas estructurales y no estructurales . El virus de Marburgo L se une a un único promotor ubicado en el extremo 3' del genoma. La transcripción termina después de un gen o continúa hasta el siguiente gen aguas abajo. Esto significa que los genes cercanos al extremo 3' del genoma se transcriben en mayor abundancia, mientras que los que están hacia el extremo 5' tienen menos probabilidades de transcribirse. Por lo tanto, el orden de los genes es una forma simple pero eficaz de regulación transcripcional. [25]

La proteína más abundante producida es la nucleoproteína , cuya concentración en la célula determina cuándo L pasa de la transcripción génica a la replicación genómica. La replicación da como resultado antígenos de cadena positiva de longitud completa que a su vez se transcriben en copias genómicas de la progenie del virus de cadena negativa. Las proteínas estructurales y los genomas recién sintetizados se autoensamblan y se acumulan cerca del interior de la membrana celular . Los viriones se desprenden de la célula y obtienen sus envolturas de la membrana celular de la que brotan. Las partículas de progenie maduras luego infectan otras células para repetir el ciclo. [14]

Ecología

Distribución geográfica del virus de Marburgo y los murciélagos frugívoros egipcios

En 2009, se informó del aislamiento exitoso de MARV infeccioso de murciélagos frugívoros egipcios ( Rousettus aegyptiacus ) capturados sanos . [26] Este aislamiento, junto con el aislamiento de RAVV infeccioso , [26] sugiere firmemente que los murciélagos frugívoros del Viejo Mundo están involucrados en el mantenimiento natural de los marburgvirus. Se necesitan más estudios para establecer si los rousettes egipcios son los huéspedes reales de MARV y RAVV o si se infectan a través del contacto con otro animal y, por lo tanto, sirven solo como huéspedes intermediarios. En 2012, el primer estudio de infección experimental de Rousettus aegyptiacus con MARV proporcionó más información sobre la posible participación de estos murciélagos en la ecología de MARV. [27]

Los murciélagos infectados experimentalmente desarrollaron una viremia relativamente baja que duró al menos cinco días, pero permanecieron sanos y no desarrollaron ninguna patología macroscópica notable. El virus también se replicó en altos títulos en los órganos principales (hígado y bazo) y en órganos que posiblemente podrían estar involucrados en la transmisión del virus (pulmón, intestino, órganos reproductivos, glándula salival, riñón, vejiga y glándula mamaria). El período relativamente largo de viremia observado en este experimento posiblemente también podría facilitar la transmisión mecánica por artrópodos hematófagos además de la infección de huéspedes vertebrados susceptibles por contacto directo con sangre infectada. [27]

Evolución

Las cepas virales se dividen en dos clados: virus Ravn y virus Marburg. [28] Las cepas Marburg se pueden dividir en dos: A y B. Las cepas A se aislaron de Uganda (cinco de 1967), Kenia (1980) y Angola (2004-2005), mientras que las cepas B fueron de la epidemia de la República Democrática del Congo (1999-2000) y un grupo de aislamientos ugandeses aislados en 2007-2009. [25]

La tasa evolutiva media de todo el genoma fue de 3,3 × 10 −4 sustituciones/sitio/año (intervalo de credibilidad 2,0–4,8). Las cepas de Marburg tenían un tiempo de raíz medio del ancestro común más reciente de hace 177,9 años (la densidad posterior más alta del 95% era de 87–284), lo que sugiere un origen a mediados del siglo XIX. En cambio, el origen de las cepas de Ravn se remontaba a una media de 33,8 años atrás (principios de los años 1980). La ubicación más probable del ancestro del virus de Marburg era Uganda, mientras que la del ancestro del RAVV era Kenia. [ cita requerida ]

Enfermedad humana

El MARV es uno de los dos virus de Marburgo que causan la enfermedad del virus de Marburgo (MVD) en humanos (en la literatura también se lo suele denominar fiebre hemorrágica de Marburgo, MHF). El otro es el virus Ravn (RAVV). Ambos virus cumplen los criterios para ser miembros de la especie Marburg marburgvirus porque sus genomas divergen del prototipo de virus de Marburgo o de la variante del virus de Marburgo Musoke (MARV/Mus) en menos de un 10 % a nivel de nucleótidos . [1]

Brotes registrados

Prevención

El primer estudio clínico que probó la eficacia de una vacuna contra el virus de Marburgo se realizó en 2014. El estudio probó una vacuna de ADN y concluyó que los individuos inoculados con la vacuna exhibieron cierto nivel de anticuerpos. Sin embargo, no se esperaba que estas vacunas proporcionaran inmunidad definitiva. [69] Varios modelos animales han demostrado ser efectivos en la investigación del virus de Marburgo, como hámsteres, ratones y primates no humanos (NHP). Los ratones son útiles en las fases iniciales del desarrollo de vacunas, ya que son modelos amplios para la enfermedad de los mamíferos, pero sus sistemas inmunológicos aún son lo suficientemente diferentes de los humanos como para justificar ensayos con otros mamíferos. [70] De estos modelos, la infección en macacos parece ser la más similar a los efectos en humanos. [71] Se han considerado varias otras vacunas. Se demostró que las partículas de replicón del virus (VRP) eran efectivas en cobayas, pero perdieron eficacia una vez probadas en NHP. Además, una vacuna de virus inactivado resultó ineficaz. Las vacunas de ADN mostraron cierta eficacia en NHP, pero todos los individuos inoculados mostraron signos de infección. [72]

Como el virus de Marburgo y el virus del Ébola pertenecen a la misma familia, Filoviridae, algunos científicos han intentado crear una vacuna de una sola inyección para ambos virus. Esto haría que la vacuna fuera más práctica y reduciría el costo para los países en desarrollo. [73] Se ha demostrado que el uso de una vacuna de una sola inyección no causa ninguna reactogenicidad adversa, que es la posible respuesta inmune a la vacunación, en comparación con dos vacunas separadas. [69]

El 23 de junio de 2022, investigadores de la Agencia de Salud Pública de Canadá realizaron un estudio que mostró resultados prometedores de una vacuna contra el virus de la estomatitis vesicular recombinante (rVSV) en cobayas, denominada PHV01. Según el estudio, la inoculación con la vacuna aproximadamente un mes antes de la infección con el virus proporcionó un alto nivel de protección. [74]

Aunque se han realizado muchas investigaciones experimentales sobre el virus de Marburgo, todavía no existe una vacuna eficaz. Los ensayos de vacunación humana no han tenido éxito o no se dispone de datos específicos sobre el virus de Marburgo. [75] Debido al coste necesario para tratar el virus de Marburgo en instalaciones cualificadas, el número relativamente bajo de muertes y la falta de interés comercial, la posibilidad de una vacuna simplemente no se ha materializado. [76]

Arma biológica

La Unión Soviética tenía un extenso programa de armas biológicas ofensivas y defensivas que incluía el MARV. [77] Al menos tres institutos de investigación soviéticos tenían programas de investigación del MARV durante la Guerra Fría : el Centro de Virología del Instituto de Investigación Científica de Microbiología en Zagorsk (hoy Sergiev Posad ), la Asociación de Producción Científica "Vektor" (hoy Centro de Investigación Estatal de Virología y Biotecnología "Vektor" ) en Koltsovo , y el Instituto de Investigación Científica Antiplaga de Siberia y el Lejano Oriente en Irkutsk . [77]

Como la mayor parte de la investigación realizada fue altamente clasificada , no queda claro cuán exitoso fue el programa MARV. Sin embargo, el desertor soviético Ken Alibek afirmó que se probó un arma llena de MARV en la Base Científica Experimental y de Producción de Stepnogorsk en Stepnogorsk , República Socialista Soviética de Kazajstán (hoy Kazajstán ), [77] lo que sugiere que el desarrollo de un arma biológica MARV había alcanzado etapas avanzadas. Falta confirmación independiente para esta afirmación. Al menos un accidente de laboratorio con MARV, que resultó en la muerte del investigador de Koltsovo Nikolai Ustinov, ocurrió durante la Guerra Fría en la Unión Soviética y fue descrito por primera vez en detalle por Alibek. [77]

MARV es un agente selecto según la legislación de los EE. UU. [78]

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Lectura adicional

Enlaces externos

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