Polisacáridos que se encuentran en el tejido animal.
La unidad repetitiva de disacárido (GlcUA(1β→3)GalNAc(1β→4)) n de sulfato de condroitina . Para conocer la nomenclatura de polisacáridos, consulte aquí . R 1 , R 2 , R 3 pueden tener valores diferentes.
Los glucosaminoglicanos [1] ( GAG ) o mucopolisacáridos [2] son polisacáridos lineales largos que consisten en unidades repetidas de disacáridos (es decir, unidades de dos azúcares). La unidad repetida de dos azúcares consta de un azúcar urónico y un aminoazúcar , excepto en el caso del glicosaminoglicano sulfatado queratán , donde, en lugar del azúcar urónico hay una unidad de galactosa . [3] Los GAG se encuentran en vertebrados, invertebrados y bacterias. [4]
Porque los GAG son moléculas altamente polares y atraen agua; el cuerpo los utiliza como lubricantes o amortiguadores.
Los glucosaminoglicanos varían mucho en masa molecular, estructura de disacárido y sulfatación. Esto se debe a que la síntesis de GAG no está impulsada por plantillas, como lo son las proteínas o los ácidos nucleicos, sino que se modifica constantemente mediante enzimas procesadoras. [5]
Los GAG se clasifican en cuatro grupos, según sus estructuras disacáridas centrales: [6]
Ácido hialurónico (también conocido como hialuronano), que se sintetiza mediante sintasas integrales de membrana, que secretan inmediatamente la cadena de disacárido dinámicamente alargada. [ se necesita aclaración ]
HSGAG y CSGAG
Los proteoglicanos modificados HSGAG y CSGAG comienzan primero con un motivo consenso Ser-Gly/Ala-X-Gly en la proteína central. Construcción de un conector de tetrasacárido que consta de -GlcAβ1–3Galβ1–3Galβ1–4Xylβ1-O-(Ser)-, donde xilosiltransferasa , β4-galactosil transferasa (GalTI), β3-galactosil transferasa (GalT-II) y β3-GlcA transferasa (GlcAT-I) transfiere los cuatro monosacáridos, comienza la síntesis de la proteína modificada GAG. La primera modificación del conector tetrasacárido determina si se agregarán los HSGAG o los CSGAG. La adición de una GlcNAc promueve la adición de HSGAG, mientras que la adición de GalNAc al conector de tetrasacárido promueve el desarrollo de CSGAG. [6] GlcNAcT-I transfiere GlcNAc al conector tetrasacárido, que es distinto de la glicosiltransferasa GlcNAcT-II, la enzima que se utiliza para construir HSGAG. Se ha demostrado que EXTL2 y EXTL3, dos genes de la familia de supresores de tumores EXT, tienen actividad GlcNAcT-I. Por el contrario, GalNAc se transfiere al conector mediante la enzima GalNAcT para iniciar la síntesis de CSGAG, una enzima que puede tener o no una actividad distinta en comparación con la actividad GalNAc transferasa de la condroitina sintasa. [6]
Con respecto a los HSGAG, una enzima multimérica codificada por EXT1 y EXT2 de la familia de genes EXT, transfiere tanto GlcNAc como GlcA para el alargamiento de la cadena HSGAG. Mientras se alarga, el HSGAG se modifica dinámicamente, primero por la N-desacetilasa, N-sulfotransferasa ( NDST1 ), que es una enzima bifuncional que escinde el grupo N-acetilo de GlcNAc y posteriormente sulfata la posición N. A continuación, la uronil epimerasa C-5 convierte la d-GlcA en l-IdoA, seguida de la sulfatación 2- O del azúcar del ácido urónico por la 2- O sulfotransferasa ( sulfato de heparán 2-O-sulfotransferasa ). Finalmente, las posiciones 6- O y 3- O de los restos GlcNAc están sulfatadas por las sulfotransferasas 6- O ( heparán sulfato 6-O-sulfotransferasa ) y 3-O (3-OST).
El sulfato de condroitina y el sulfato de dermatán, que comprenden los CSGAG, se diferencian entre sí por la presencia de epímeros GlcA e IdoA, respectivamente. De manera similar a la producción de HSGAG, la uronil epimerasa C-5 convierte d-GlcA en l-IdoA para sintetizar dermatán sulfato. Se producen tres eventos de sulfatación de las cadenas CSGAG: sulfatación 4- O y/o 6- O de GalNAc y sulfatación 2- O del ácido urónico. Cuatro isoformas de las 4- O GalNAc sulfotransferasas (C4ST-1, C4ST-2, C4ST-3 y D4ST-1) y tres isoformas de las GalNAc 6- O sulfotransferasas (C6ST, C6ST-2 y GalNAc4S-6ST) son responsable de la sulfatación de GalNAc. [7]
Tipos de sulfato de queratán
A diferencia de los HSGAG y CSGAG, la tercera clase de GAG, los que pertenecen a los tipos de queratán sulfato, están impulsados hacia la biosíntesis a través de motivos de secuencia de proteínas particulares. Por ejemplo, en la córnea y el cartílago, el dominio de queratán sulfato del agrecano consta de una serie de hexapéptidos repetidos en tándem con una secuencia consenso de E(E/L)PFPS. [8] Además, para otros tres proteoglicanos sulfatados de queratán, lumican , queratocán y mimecano ( OGN ), se determinó que la secuencia consenso NX(T/S) junto con la estructura secundaria de la proteína estaba involucrada en la extensión de oligosacáridos ligados a N con sulfato de queratán. . [8] El alargamiento del queratán sulfato comienza en los extremos no reductores de tres oligosacáridos de enlace, que definen las tres clases de queratán sulfato. El queratán sulfato I (KSI) está unido en N a través de un oligosacárido precursor de tipo alto en manosa. El queratán sulfato II (KSII) y el queratán sulfato III (KSIII) están unidos por O , con enlaces KSII idénticos a los de la estructura central de mucina , y KSIII unido a una manosa 2- O . El alargamiento del polímero de queratán sulfato se produce mediante la adición de glicosiltransferasa de Gal y GlcNAc. La adición de galactosa se produce principalmente a través de la enzima β-1,4-galactosiltransferasa (β4Gal-T1), mientras que las enzimas responsables de la β-3-Nacetilglucosamina no se han identificado claramente. Finalmente, la sulfatación del polímero ocurre en la posición 6 de ambos residuos de azúcar. La enzima KS-Gal6ST ( CHST1 ) transfiere grupos sulfato a galactosa, mientras que la N-acetilglucosaminil-6-sulfotransferasa (GlcNAc6ST) ( CHST2 ) transfiere grupos sulfato a la GlcNAc terminal en queratán sulfato. [9]
La cuarta clase de GAG, el ácido hialurónico (HA), no está sulfatado y es sintetizado por tres proteínas sintasas transmembrana HAS1 , HAS2 y HAS3 . HA, un polisacárido lineal, está compuesto por unidades de disacárido repetidas de →4)GlcAβ(1→3)GlcNAcβ(1→ y tiene una masa molecular muy alta, que oscila entre 10 5 y 10 7 Da. Cada enzima HAS es capaz de transglicosilación. cuando se suministra con UDP-GlcA y UDP-GlcNAc. [10] [11] HAS2 es responsable de polímeros de ácido hialurónico muy grandes, mientras que HAS1 y HAS3 sintetizan tamaños más pequeños de HA. Si bien cada isoforma de HAS cataliza la misma reacción biosintética, cada La isoforma HAS es activa de forma independiente. También se ha demostrado que las isoformas HAS tienen diferentes valores de Km para UDP-GlcA y UDPGlcNAc. [12] Se cree que a través de diferencias en la actividad y expresión de las enzimas, el amplio espectro de funciones biológicas mediadas por HA puede ser regulados, como su participación en la regulación de las células madre neurales en la zona subgranular del cerebro.
Farmacodinamia
HSGAG
La heparina endógena se localiza y almacena en los gránulos secretores de los mastocitos . La histamina que está presente dentro de los gránulos está protonada (H 2 A 2+ ) a un pH dentro de los gránulos (5,2–6,0), por lo que se cree que la heparina, que tiene una carga muy negativa, funciona para retener y almacenar electrostáticamente la histamina. [13] En la clínica, la heparina se administra como anticoagulante y también es la opción de primera línea para las enfermedades tromboembólicas. [14] [15] El heparán sulfato (HS) tiene numerosas actividades y funciones biológicas, incluida la adhesión celular, la regulación del crecimiento y la proliferación celular, los procesos de desarrollo, la unión a la superficie celular de la lipoproteína lipasa y otras proteínas, la angiogénesis, la invasión viral y la metástasis tumoral. . [13]
Los CSGAG interactúan con las proteínas de unión a heparina, específicamente el dermatán sulfato. Las interacciones con el factor de crecimiento de fibroblastos FGF-2 y FGF-7 se han implicado en la proliferación celular y la reparación de heridas [16], mientras que las interacciones con el factor de crecimiento hepático/factor de dispersión (HGF/SF) activan el Vía de señalización HGF/SF ( c-Met ) a través de su receptor. Los CSGAG son importantes para proporcionar soporte y adhesividad en huesos, piel y cartílagos. Otras funciones biológicas para las cuales se sabe que los CSGAG desempeñan funciones críticas incluyen la inhibición del crecimiento axonal y la regeneración en el desarrollo del SNC, funciones en el desarrollo del cerebro, actividad neuritogénica e infección por patógenos. [17]
Sulfatos de queratán
Una de las funciones principales de la tercera clase de GAG, los queratán sulfatos, es el mantenimiento de la hidratación de los tejidos. [18] Los sulfatos de queratán se encuentran en el hueso, el cartílago y la córnea del ojo. [19] Dentro de la córnea normal, el dermatán sulfato está completamente hidratado, mientras que el queratán sulfato está solo parcialmente hidratado, lo que sugiere que el queratán sulfato puede comportarse como un tampón controlado dinámicamente para la hidratación. [18] En estados patológicos como la distrofia corneal macular , en la que los niveles de GAG, como el KS, están alterados, se cree que la pérdida de hidratación dentro del estroma corneal es la causa de la opacidad corneal, lo que respalda la hipótesis de larga data de que la transparencia corneal es depende de los niveles adecuados de sulfato de queratán. Los GAG de sulfato de queratán se encuentran en muchos otros tejidos además de la córnea, donde se sabe que regulan la adhesión de los macrófagos , forman barreras para el crecimiento de las neuritas , regulan la implantación de embriones en el revestimiento uterino endometrial durante los ciclos menstruales y afectan la motilidad de las células endoteliales de la córnea. [18] En resumen, el KS desempeña un papel antiadhesivo, lo que sugiere funciones muy importantes del KS en la motilidad y la unión celular, así como en otros procesos biológicos potenciales.
sulfatos dermatán
Los sulfatos de dermatán funcionan en la piel, los tendones, los vasos sanguíneos y las válvulas cardíacas. [19]
Ácido hialurónico
El ácido hialurónico es un componente importante de los tejidos y líquidos sinoviales , así como la sustancia fundamental de otros tejidos conectivos. El ácido hialurónico une las células, lubrica las articulaciones y ayuda a mantener la forma de los globos oculares. [19] :La viscoelasticidad del ácido hialurónico lo hace ideal para lubricar articulaciones y superficies que se mueven entre sí, como el cartílago. Una solución de ácido hialurónico sometida a un esfuerzo cortante bajo tiene una viscosidad mucho mayor que bajo un esfuerzo cortante alto. [20] La hialuronidasa , una enzima producida por los glóbulos blancos, los espermatozoides y algunas bacterias, descompone el ácido hialurónico y hace que la solución se vuelva más líquida. [19]
In vivo , el ácido hialurónico forma espirales retorcidas aleatoriamente que se entrelazan para formar una red de hialuronano, lo que ralentiza la difusión y forma una barrera de difusión que regula el transporte de sustancias entre las células. Por ejemplo, el hialuronano ayuda a dividir las proteínas plasmáticas entre los espacios vasculares y extravasculares, lo que afecta la solubilidad de las macromoléculas en el intersticio, cambia los equilibrios químicos y estabiliza la estructura de las fibras de colágeno. [20]
Otras funciones incluyen interacciones de la matriz con proteínas de unión a hialuronano como hialuronectina, proteína de unión a hialuronano glial, proteína de unión a hialuronano enriquecida en el cerebro, colágeno VI , TSG-6 e inhibidor de inter-alfa-tripsina . Las interacciones de la superficie celular que involucran al hialuronano son su conocido acoplamiento con CD44 , que puede estar relacionado con la progresión tumoral, y también con RHAMM ( receptor de motilidad mediado por hialuronano ), que se ha implicado en procesos de desarrollo, metástasis tumorales y procesos de reparación patológica. Los fibroblastos, las células mesoteliales y ciertos tipos de células madre se rodean de una "capa" pericelular, parte de la cual está construida a partir de hialuronano, para protegerse de bacterias, glóbulos rojos u otras moléculas de la matriz. Por ejemplo, en lo que respecta a las células madre, el hialuronano, junto con el sulfato de condroitina, ayuda a formar el nicho de células madre . Las células madre están protegidas de los efectos de los factores de crecimiento mediante un escudo de hialuronano y sulfato de condroitina mínimamente sulfatado. Durante la división progenitora, la célula hija sale de este escudo pericelular, donde los factores de crecimiento pueden influir en ella para diferenciarse aún más.
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