La genética médica es la rama de la medicina que se ocupa del diagnóstico y el tratamiento de los trastornos hereditarios . La genética médica se diferencia de la genética humana en que la genética humana es un campo de investigación científica que puede o no aplicarse a la medicina, mientras que la genética médica se refiere a la aplicación de la genética a la atención médica. Por ejemplo, la investigación sobre las causas y la herencia de los trastornos genéticos se consideraría tanto dentro de la genética humana como de la genética médica, mientras que el diagnóstico, el tratamiento y el asesoramiento a las personas con trastornos genéticos se considerarían parte de la genética médica.
Por el contrario, el estudio de fenotipos típicamente no médicos, como la genética del color de los ojos, se consideraría parte de la genética humana, pero no necesariamente relevante para la genética médica (excepto en situaciones como el albinismo ). La medicina genética es un término más nuevo para la genética médica e incorpora áreas como la terapia génica , la medicina personalizada y la nueva especialidad médica de rápido surgimiento, la medicina predictiva .
La genética médica abarca muchas áreas diferentes, incluida la práctica clínica de médicos, asesores genéticos y nutricionistas, actividades de laboratorio de diagnóstico clínico e investigación sobre las causas y la herencia de los trastornos genéticos. Los ejemplos de afecciones que caen dentro del alcance de la genética médica incluyen defectos de nacimiento y dismorfología , discapacidades intelectuales , autismo , trastornos mitocondriales , displasia esquelética , trastornos del tejido conectivo , genética del cáncer y diagnóstico prenatal . La genética médica está adquiriendo cada vez más relevancia para muchas enfermedades comunes. Están comenzando a surgir superposiciones con otras especialidades médicas, ya que los avances recientes en genética están revelando etiologías de afecciones morfológicas , endocrinas , cardiovasculares , pulmonares , oftalmológicas , renales , psiquiátricas y dermatológicas . La comunidad de genética médica está cada vez más involucrada con personas que se han sometido a pruebas genéticas y genómicas electivas .
En cierto modo, muchos de los campos individuales de la genética médica son híbridos entre la atención clínica y la investigación. Esto se debe en parte a los recientes avances en ciencia y tecnología (por ejemplo, véase el Proyecto Genoma Humano ) que han permitido una comprensión sin precedentes de los trastornos genéticos .
La genética clínica es una especialidad médica que se centra especialmente en los trastornos hereditarios . Las ramas de la genética clínica incluyen:
Los ejemplos de síndromes genéticos que se observan comúnmente en la clínica de genética incluyen reordenamientos cromosómicos (por ejemplo, síndrome de Down , síndrome de deleción 22q11.2 , síndrome de Turner , síndrome de Williams ), síndrome del cromosoma X frágil , síndrome de Marfan , neurofibromatosis , enfermedad de Huntington , poliposis adenomatosa familiar y muchos más.
En Europa , la formación de médicos en genética clínica/médica está supervisada por la Unión Europea de Médicos Especialistas (UEMS). Esta organización tiene como objetivo armonizar y elevar los estándares de la formación de médicos especialistas en toda Europa. La UEMS ha establecido los Requisitos Europeos de Formación (ETR) para Genética Médica con el fin de orientar la educación y la formación de los genetistas médicos.
Las personas que buscan ser aceptadas en programas de formación en genética clínica deben tener un título de médico o, en algunos países, un título de MB ChB o MB BS. Estas cualificaciones garantizan que los alumnos tengan los conocimientos médicos básicos necesarios para especializarse en genética médica. El programa de formación óptimo implica un total de cinco años: un año de formación médica general (el "tronco común", que a menudo cubre campos como la medicina general, la pediatría, la obstetricia y la ginecología, la neurología, la psiquiatría y la medicina interna) seguido de cuatro años de formación especializada en genética médica. Esta formación especializada debe incluir al menos dos años de atención clínica al paciente y al menos seis meses en diagnósticos de laboratorio genético. El progreso de los alumnos se evalúa a través de un programa estructurado que comienza con la observación y progresa a la práctica independiente bajo supervisión, culminando en la capacidad de gestionar casos complejos de forma independiente.
La certificación final implica una evaluación exhaustiva, que puede incluir exámenes nacionales o el Certificado Europeo en Genética Médica y Genómica (ECMGG). Este certificado sirve como punto de referencia para los altos estándares de la especialidad en toda Europa y cuenta con un reconocimiento cada vez mayor por parte de diversas autoridades reguladoras nacionales.
En los Estados Unidos , los médicos que practican la genética clínica están acreditados por la Junta Estadounidense de Genética Médica y Genómica (ABMGG). [1] Para convertirse en un practicante certificado de Genética Clínica, un médico debe completar un mínimo de 24 meses de capacitación en un programa acreditado por la ABMGG. Las personas que buscan ser aceptadas en programas de capacitación en genética clínica deben tener un título de MD o DO (o su equivalente) y haber completado un mínimo de 12 meses de capacitación en un programa de residencia acreditado por la ACGME en medicina interna , pediatría , obstetricia y ginecología u otra especialidad médica. [2]
En Australia y Nueva Zelanda , la genética clínica es un programa de formación avanzada de tres años para quienes ya tienen su titulación médica primaria ( MBBS o MD ) y han completado con éxito la formación básica en medicina pediátrica o medicina de adultos . La formación está supervisada por el Royal Australasian College of Physicians y la Australasian Association of Clinical Geneticists contribuye a la autoría del plan de estudios a través de su organización matriz, la Human Genetics Society of Australasia . [3]
La genética metabólica (o bioquímica) implica el diagnóstico y el tratamiento de errores innatos del metabolismo en los que los pacientes tienen deficiencias enzimáticas que alteran las vías bioquímicas implicadas en el metabolismo de los carbohidratos , los aminoácidos y los lípidos . Entre los ejemplos de trastornos metabólicos se incluyen la galactosemia , la enfermedad de almacenamiento de glucógeno , los trastornos de almacenamiento lisosomal , la acidosis metabólica , los trastornos peroxisomales , la fenilcetonuria y los trastornos del ciclo de la urea .
La citogenética es el estudio de los cromosomas y las anomalías cromosómicas . Si bien históricamente la citogenética dependía de la microscopía para analizar los cromosomas, ahora se están utilizando ampliamente nuevas tecnologías moleculares como la hibridación genómica comparativa de matrices . Entre los ejemplos de anomalías cromosómicas se incluyen la aneuploidía , los reordenamientos cromosómicos y los trastornos de deleción/duplicación genómica.
La genética molecular implica el descubrimiento y la realización de pruebas de laboratorio para detectar mutaciones del ADN que subyacen a muchos trastornos de un solo gen . Entre los ejemplos de trastornos de un solo gen se incluyen la acondroplasia , la fibrosis quística , la distrofia muscular de Duchenne , el cáncer de mama hereditario (BRCA1/2), la enfermedad de Huntington , el síndrome de Marfan , el síndrome de Noonan y el síndrome de Rett . Las pruebas moleculares también se utilizan en el diagnóstico de síndromes que implican anomalías epigenéticas , como el síndrome de Angelman , el síndrome de Beckwith-Wiedemann , el síndrome de Prader-Willi y la disomía uniparental .
La genética mitocondrial se ocupa del diagnóstico y el tratamiento de los trastornos mitocondriales , que tienen una base molecular pero a menudo dan lugar a anomalías bioquímicas debido a una producción deficiente de energía.
Existe cierta superposición entre los laboratorios de diagnóstico genético médico y la patología molecular .
El asesoramiento genético es el proceso de proporcionar información sobre enfermedades genéticas, pruebas diagnósticas y riesgos en otros miembros de la familia, en el marco de un asesoramiento no directivo. Los asesores genéticos son miembros no médicos del equipo de genética médica que se especializan en la evaluación de riesgos familiares y el asesoramiento de pacientes sobre trastornos genéticos. El papel preciso del asesor genético varía un poco según el trastorno. Cuando trabajan junto con genetistas, los asesores genéticos normalmente se especializan en genética pediátrica, que se centra en las anomalías del desarrollo presentes en recién nacidos, bebés o niños. El objetivo principal del asesoramiento pediátrico es intentar explicar la base genética detrás de los problemas de desarrollo del niño de una manera compasiva y articulada que permita a los padres potencialmente angustiados o frustrados comprender fácilmente la información. Además, los asesores genéticos normalmente toman un pedigrí familiar, que resume la historia clínica de la familia del paciente. Esto luego ayuda al genetista clínico en el proceso de diagnóstico diferencial y ayuda a determinar qué pasos adicionales se deben tomar para ayudar al paciente. [4]
Aunque la genética tiene sus raíces en el siglo XIX con el trabajo del monje bohemio Gregor Mendel y otros científicos pioneros, la genética humana surgió más tarde. Comenzó a desarrollarse, aunque lentamente, durante la primera mitad del siglo XX. La herencia mendeliana (de un solo gen) se estudió en una serie de trastornos importantes como el albinismo, la braquidactilia (dedos de manos y pies cortos) y la hemofilia . También se idearon enfoques matemáticos y se aplicaron a la genética humana. Se creó la genética de poblaciones .
La genética médica se desarrolló tardíamente, surgiendo en gran parte después del final de la Segunda Guerra Mundial (1945), cuando el movimiento eugenésico había caído en descrédito. [5] El mal uso que los nazis hicieron de la eugenesia fue su sentencia de muerte. [6] Despojada de la eugenesia, se pudo utilizar un enfoque científico que se aplicó a la genética humana y médica. La genética médica experimentó un ascenso cada vez más rápido en la segunda mitad del siglo XX y continúa en el siglo XXI.
El entorno clínico en el que se evalúa a los pacientes determina el alcance de la práctica, el diagnóstico y las intervenciones terapéuticas. A los efectos de la discusión general, los encuentros típicos entre pacientes y médicos genetistas pueden incluir:
Cada paciente se someterá a una evaluación diagnóstica adaptada a sus signos y síntomas particulares. El genetista establecerá un diagnóstico diferencial y recomendará las pruebas adecuadas. Estas pruebas pueden evaluar trastornos cromosómicos , errores congénitos del metabolismo o trastornos de un solo gen.
Los estudios cromosómicos se utilizan en la clínica de genética general para determinar la causa de un retraso del desarrollo o discapacidad intelectual, defectos congénitos, rasgos dismórficos o autismo. [ cita requerida ] El análisis cromosómico también se realiza en el entorno prenatal para determinar si un feto está afectado por aneuploidía u otros reordenamientos cromosómicos. Finalmente, las anomalías cromosómicas se detectan a menudo en muestras de cáncer. Se han desarrollado una gran cantidad de métodos diferentes para el análisis cromosómico:
Los estudios bioquímicos se realizan para detectar desequilibrios de metabolitos en los fluidos corporales, generalmente la sangre (plasma/suero) o la orina, pero también en el líquido cefalorraquídeo (LCR). También se emplean pruebas específicas de la función enzimática (ya sea en leucocitos, fibroblastos de la piel, hígado o músculo) en determinadas circunstancias. En los EE. UU., el cribado neonatal incorpora pruebas bioquímicas para detectar enfermedades tratables como la galactosemia y la fenilcetonuria (PKU). Los pacientes con sospecha de una enfermedad metabólica pueden someterse a las siguientes pruebas:
Cada célula del cuerpo contiene la información hereditaria ( ADN ) envuelta en estructuras llamadas cromosomas . Dado que los síndromes genéticos son típicamente el resultado de alteraciones de los cromosomas o genes, actualmente no hay ningún tratamiento disponible que pueda corregir las alteraciones genéticas en cada célula del cuerpo. Por lo tanto, actualmente no hay una "cura" para los trastornos genéticos. Sin embargo, para muchos síndromes genéticos hay tratamiento disponible para controlar los síntomas. En algunos casos, en particular los errores innatos del metabolismo , el mecanismo de la enfermedad se entiende bien y ofrece la posibilidad de un tratamiento dietético y médico para prevenir o reducir las complicaciones a largo plazo. En otros casos, se utiliza una terapia de infusión para reemplazar la enzima faltante. La investigación actual está buscando activamente el uso de la terapia génica u otros medicamentos nuevos para tratar trastornos genéticos específicos.
En general, los trastornos metabólicos surgen de deficiencias enzimáticas que alteran las vías metabólicas normales. Por ejemplo, en el ejemplo hipotético:
A ---> B ---> C ---> D AAAA ---> BBBBBB ---> CCCCCCCCCC ---> (sin D)XYZXY | (Z nula o insuficiente)EEEEEE
El compuesto "A" se metaboliza a "B" por la enzima "X", el compuesto "B" se metaboliza a "C" por la enzima "Y" y el compuesto "C" se metaboliza a "D" por la enzima "Z". Si falta la enzima "Z", faltará el compuesto "D", mientras que los compuestos "A", "B" y "C" se acumularán. La patogenia de esta afección en particular podría ser resultado de la falta del compuesto "D", si es crítico para alguna función celular, o de la toxicidad debido al exceso de "A", "B" y/o "C", o de la toxicidad debido al exceso de "E", que normalmente solo está presente en pequeñas cantidades y solo se acumula cuando "C" está en exceso. El tratamiento del trastorno metabólico podría lograrse mediante la suplementación dietética del compuesto "D" y la restricción dietética de los compuestos "A", "B" y/o "C" o mediante el tratamiento con un medicamento que promueva la eliminación del exceso de "A", "B", "C" o "E". Otro enfoque que se puede adoptar es la terapia de reemplazo enzimático, en la que se le administra al paciente una infusión de la enzima "Z" faltante o una terapia de cofactor para aumentar la eficacia de cualquier actividad "Z" residual.
La restricción y la suplementación dietética son medidas clave que se toman en varios trastornos metabólicos bien conocidos, incluyendo la galactosemia , la fenilcetonuria (PKU), la enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce , las acidurias orgánicas y los trastornos del ciclo de la urea . Estas dietas restrictivas pueden ser difíciles de mantener para el paciente y la familia, y requieren una consulta estrecha con un nutricionista que tenga experiencia especial en trastornos metabólicos. La composición de la dieta cambiará dependiendo de las necesidades calóricas del niño en crecimiento y se necesita atención especial durante el embarazo si una mujer padece uno de estos trastornos.
Los enfoques médicos incluyen la mejora de la actividad enzimática residual (en casos en los que la enzima se produce pero no funciona correctamente), la inhibición de otras enzimas en la vía bioquímica para prevenir la acumulación de un compuesto tóxico o la desviación de un compuesto tóxico a otra forma que pueda excretarse. Los ejemplos incluyen el uso de altas dosis de piridoxina (vitamina B6) en algunos pacientes con homocistinuria para estimular la actividad de la enzima cistationina sintasa residual, la administración de biotina para restaurar la actividad de varias enzimas afectadas por la deficiencia de biotinidasa , el tratamiento con NTBC en tirosinemia para inhibir la producción de succinilacetona que causa toxicidad hepática y el uso de benzoato de sodio para disminuir la acumulación de amoníaco en trastornos del ciclo de la urea .
Algunas enfermedades de almacenamiento lisosomal se tratan con infusiones de una enzima recombinante (producida en un laboratorio), que puede reducir la acumulación de los compuestos en varios tejidos. Los ejemplos incluyen la enfermedad de Gaucher , la enfermedad de Fabry , las mucopolisacaridosis y la enfermedad de almacenamiento de glucógeno tipo II . Estos tratamientos están limitados por la capacidad de la enzima para llegar a las áreas afectadas (la barrera hematoencefálica impide que la enzima llegue al cerebro, por ejemplo), y a veces pueden estar asociados con reacciones alérgicas. La efectividad clínica a largo plazo de las terapias de reemplazo enzimático varía ampliamente entre los diferentes trastornos.
Existen diversas trayectorias profesionales dentro del campo de la genética médica y, naturalmente, la formación requerida para cada área difiere considerablemente. La información incluida en esta sección se aplica a las trayectorias profesionales típicas en los Estados Unidos y puede haber diferencias en otros países. Los profesionales estadounidenses en subespecialidades clínicas, de asesoramiento o de diagnóstico generalmente obtienen la certificación del Colegio Estadounidense de Genética Médica.
La información genética proporciona un tipo de conocimiento único sobre un individuo y su familia, fundamentalmente diferente de una prueba de laboratorio típica que proporciona una "instantánea" del estado de salud de un individuo. El carácter único de la información genética y de las enfermedades hereditarias tiene una serie de ramificaciones en lo que respecta a cuestiones éticas, legales y sociales.
El 19 de marzo de 2015, los científicos instaron a una prohibición mundial del uso clínico de métodos, en particular el uso de CRISPR y el dedo de zinc , para editar el genoma humano de una manera que pueda heredarse. [7] [8] [9] [10] En abril de 2015 y abril de 2016, investigadores chinos informaron los resultados de una investigación básica para editar el ADN de embriones humanos no viables utilizando CRISPR. [11] [12] [13] En febrero de 2016, los reguladores dieron permiso a los científicos británicos para modificar genéticamente embriones humanos utilizando CRISPR y técnicas relacionadas con la condición de que los embriones fueran destruidos dentro de los siete días. [14] En junio de 2016, se informó que el gobierno holandés planeaba seguir el ejemplo con regulaciones similares que especificarían un límite de 14 días. [15]
El enfoque más empírico de la genética humana y médica se formalizó con la fundación en 1948 de la Sociedad Americana de Genética Humana . La Sociedad comenzó a celebrar reuniones anuales ese año (1948) y su contraparte internacional, el Congreso Internacional de Genética Humana , se ha reunido cada 5 años desde su creación en 1956. La Sociedad publica el American Journal of Human Genetics mensualmente.
La genética médica está reconocida como una especialidad médica diferenciada. En los EE. UU., la genética médica tiene su propio consejo aprobado (el Consejo Estadounidense de Genética Médica) y un colegio de especialidades clínicas (el Colegio Estadounidense de Genética Médica ). El colegio celebra una reunión científica anual, publica una revista mensual, Genetics in Medicine , y publica documentos de posición y pautas de práctica clínica sobre una variedad de temas relevantes para la genética humana.
En Australia y Nueva Zelanda , los genetistas médicos reciben formación y certificación bajo los auspicios del Real Colegio Australasiano de Médicos , pero pertenecen profesionalmente a la Sociedad de Genética Humana de Australasia y su grupo de interés especial, la Asociación Australasiana de Genetistas Clínicos , para su educación continua, creación de redes y defensa.
[16]
La amplia gama de investigaciones en genética médica refleja el alcance general de este campo, incluida la investigación básica sobre la herencia genética y el genoma humano, los mecanismos de los trastornos genéticos y metabólicos, la investigación traslacional sobre nuevas modalidades de tratamiento y el impacto de las pruebas genéticas.
Los genetistas de investigación básica generalmente realizan investigaciones en universidades, empresas de biotecnología e institutos de investigación.
A veces, el vínculo entre una enfermedad y una variante genética inusual es más sutil. La arquitectura genética de las enfermedades comunes es un factor importante para determinar hasta qué punto los patrones de variación genética influyen en las diferencias grupales en los resultados de salud. [17] [18] [19] Según la hipótesis de la enfermedad común/variante común , las variantes comunes presentes en la población ancestral antes de la dispersión de los humanos modernos desde África desempeñan un papel importante en las enfermedades humanas. [20] Las variantes genéticas asociadas con la enfermedad de Alzheimer, la trombosis venosa profunda, la enfermedad de Crohn y la diabetes tipo 2 parecen adherirse a este modelo. [21] Sin embargo, la generalidad del modelo aún no se ha establecido y, en algunos casos, está en duda. [18] [22] [23] Algunas enfermedades, como muchos cánceres comunes, parecen no estar bien descritas por el modelo de enfermedad común/variante común. [24]
Otra posibilidad es que las enfermedades comunes surjan en parte a través de la acción de combinaciones de variantes que son individualmente raras. [25] [26] La mayoría de los alelos asociados a enfermedades descubiertos hasta la fecha han sido raros, y es más probable que las variantes raras se distribuyan de manera diferencial entre grupos distinguidos por ascendencia que las variantes comunes. [24] [27] Sin embargo, los grupos podrían albergar conjuntos diferentes, aunque quizás superpuestos, de variantes raras, lo que reduciría los contrastes entre grupos en la incidencia de la enfermedad.
La cantidad de variantes que contribuyen a una enfermedad y las interacciones entre esas variantes también podrían influir en la distribución de enfermedades entre grupos. La dificultad que se ha encontrado para encontrar alelos que contribuyan a enfermedades complejas y para replicar asociaciones positivas sugiere que muchas enfermedades complejas involucran numerosas variantes en lugar de un número moderado de alelos, y la influencia de cualquier variante dada puede depender de manera crítica de los antecedentes genéticos y ambientales. [22] [28] [29] [30] Si se requieren muchos alelos para aumentar la susceptibilidad a una enfermedad, las probabilidades de que la combinación necesaria de alelos se concentre en un grupo particular puramente por deriva son bajas. [31]
Un área en la que las categorías de población pueden ser consideraciones importantes en la investigación genética es el control de la confusión entre la subestructura de la población , las exposiciones ambientales y los resultados de salud. Los estudios de asociación pueden producir resultados espurios si los casos y los controles tienen diferentes frecuencias alélicas para genes que no están relacionados con la enfermedad en estudio, [32] aunque la magnitud de este problema en los estudios de asociación genética es objeto de debate. [33] [34] Se han desarrollado varios métodos para detectar y explicar la subestructura de la población, [35] [36] pero estos métodos pueden ser difíciles de aplicar en la práctica. [37]
La subestructura de la población también puede utilizarse en estudios de asociación genética. [38] Por ejemplo, las poblaciones que representan mezclas recientes de grupos ancestrales separados geográficamente pueden exhibir un desequilibrio de ligamiento de mayor alcance entre los alelos de susceptibilidad y los marcadores genéticos que en el caso de otras poblaciones. [39] [40] [41] [42] Los estudios genéticos pueden utilizar este desequilibrio de ligamiento de mezcla para buscar alelos de enfermedades con menos marcadores de los que se necesitarían de otra manera. Los estudios de asociación también pueden aprovechar las experiencias contrastantes de los grupos raciales o étnicos, incluidos los grupos migrantes, para buscar interacciones entre alelos particulares y factores ambientales que podrían influir en la salud. [43] [44]