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Fibrosis quística regulador de la conductancia transmembrana

El regulador de conductancia transmembrana de la fibrosis quística ( CFTR ) es una proteína de membrana y un canal aniónico en los vertebrados que está codificado por el gen CFTR . [5] [6]

El genetista Lap-Chee Tsui y su equipo identificaron el gen CFTR en 1989 como el gen relacionado con la FQ ( fibrosis quística ). [7]

El gen CFTR codifica una proteína de canal iónico de clase transportador ABC que conduce iones de cloruro [8] y bicarbonato a través de las membranas de las células epiteliales . Las mutaciones del gen CFTR que afectan la función del canal aniónico provocan una desregulación del transporte del líquido del revestimiento epitelial (moco) en el pulmón, el páncreas y otros órganos, lo que provoca fibrosis quística . Las complicaciones incluyen mucosidad espesa en los pulmones con frecuentes infecciones respiratorias e insuficiencia pancreática que da lugar a desnutrición y diabetes . [9] Estas condiciones conducen a una discapacidad crónica y una esperanza de vida reducida. En pacientes masculinos, la obstrucción y destrucción progresiva de los conductos deferentes (cordón espermático) y del epidídimo en desarrollo parecen ser el resultado de secreciones intraluminales anormales, [10] que causan ausencia congénita de los conductos deferentes e infertilidad masculina, y se asocian con un desequilibrio de los niveles de grasa. ácidos . [11]

Gene

La ubicación del gen CFTR en el cromosoma 7.

El gen que codifica la proteína CFTR humana se encuentra en el cromosoma 7 , en el brazo largo en la posición q31.2. [6] del par de bases 116.907.253 al par de bases 117.095.955. Los ortólogos CFTR [12] se encuentran en los vertebrados con mandíbulas . [13]

Cada individuo hereda dos copias del gen CFTR (regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística). Sin embargo, algunas de las copias heredadas han sido alteradas. Hasta ahora, el gen CFTR se ha asociado con más de 700 mutaciones distintas. Un individuo con FQ hereda dos copias defectuosas del gen CFTR. Estas mutaciones pueden ser heterocigotas, lo que significa que incluyen dos mutaciones diferentes, y homocigotas, lo que significa que implican la misma mutación. [14] Delta F508 es la mutación más común y representa más del 70% de todas las mutaciones. Aquellos que son homocigotos para Delta F508 comúnmente se ven afectados por insuficiencia pancreática. [15]

El gen CFTR se ha utilizado en animales como marcador filogenético del ADN nuclear . [12] Se han utilizado grandes secuencias genómicas de este gen para explorar la filogenia de los principales grupos de mamíferos , [16] y confirmaron la agrupación de los órdenes placentarios en cuatro clados principales: Xenarthra , Afrotheria , Laurasiatheria y Euarchonta plus Glires .

Mutaciones

Se han descrito casi 1.000 mutaciones que causan fibrosis quística . [17] La ​​mutación más común, DeltaF508 (ΔF508), conocida principalmente como una mutación de procesamiento que resulta de una eliminación (Δ) de tres nucleótidos que resulta en una pérdida del aminoácido fenilalanina (F) en la posición 508 de la proteína. [18] Como resultado, la proteína no se pliega normalmente y se degrada más rápidamente. La gran mayoría de las mutaciones son poco frecuentes. La distribución y frecuencia de las mutaciones varía entre las diferentes poblaciones, lo que tiene implicaciones para el asesoramiento y la detección genética.

El descubrimiento de fármacos terapéuticos para abordar la FQ en todos los pacientes es complicado debido a la gran cantidad de mutaciones que causan la enfermedad. Idealmente, se requiere una biblioteca de líneas celulares y ensayos basados ​​en células correspondientes a todos los mutantes para detectar candidatos a fármacos ampliamente activos. Se pueden usar métodos de ingeniería celular que incluyen sondas de señalización de oligonucleótidos fluorogénicos para detectar y aislar líneas celulares clonales para cada mutante. [19]

Las mutaciones consisten en reemplazos, duplicaciones, deleciones o acortamientos en el gen CFTR. Esto puede provocar que las proteínas no funcionen, funcionen con menos eficacia, se degraden más rápidamente o estén presentes en cantidades inadecuadas. [20]

Se ha planteado la hipótesis de que las mutaciones en el gen CFTR pueden conferir una ventaja selectiva a los individuos heterocigotos. Las células que expresan una forma mutante de la proteína CFTR son resistentes a la invasión de la bacteria Salmonella typhi , el agente de la fiebre tifoidea , y los ratones que portan una única copia de la proteína CFTR mutante son resistentes a la diarrea causada por la toxina del cólera. [21]

Las mutaciones más comunes que causan fibrosis quística e insuficiencia pancreática en humanos son: [22]

DeltaF508

DeltaF508 ( ΔF508 ), nombre completo CFTRΔF508 o F508del-CFTR (rs113993960), es una mutación específica dentro del gen CFTR que implica la eliminación de tres nucleótidos que abarcan los codones de las posiciones de aminoácidos 507 y 508 del gen CFTR en el cromosoma 7, lo que finalmente resulta en la pérdida de un solo codón para el aminoácido fenilalanina (F). Una persona con la mutación CFTRΔF508 producirá una proteína CFTR anormal que carece de este residuo de fenilalanina y que no puede plegarse correctamente. La mayor parte de esta proteína mutada no escapa del retículo endoplásmico para su posterior procesamiento. Las pequeñas cantidades que llegan a la membrana plasmática se desestabilizan y el canal aniónico se abre con poca frecuencia. Tener dos copias de esta mutación (una heredada de cada padre) es, con diferencia, la causa más común de fibrosis quística (FQ), responsable de casi dos tercios de las mutaciones en todo el mundo. [23]

Efectos

La proteína CFTR se expresa en gran medida en las células del páncreas, los epitelios intestinales y respiratorios y en todas las glándulas exocrinas. Cuando se pliega adecuadamente, se transporta a la membrana celular, donde se convierte en una proteína transmembrana que forma canales acuosos que permiten el flujo de iones de cloruro y bicarbonato fuera de las células; también inhibe simultáneamente la absorción de iones de sodio por otra proteína del canal. Ambas funciones ayudan a mantener un gradiente de iones que hace que la ósmosis extraiga agua de las células. [24] La mutación ΔF508 conduce al plegamiento incorrecto de CFTR y su eventual degradación en el RE . En organismos con dos complementos de la mutación, la proteína está casi completamente ausente de la membrana celular y estas funciones críticas de transporte de iones no se realizan. [25]

Tener un par de genes homocigotos con la mutación ΔF508 impide que la proteína CFTR asuma su posición normal en la membrana celular. Esto provoca una mayor retención de agua en las células, la correspondiente deshidratación del espacio extracelular y una cascada asociada de efectos en varias partes del cuerpo. Estos efectos incluyen: membranas mucosas más gruesas en los epitelios de los órganos afectados; obstrucción de las vías respiratorias estrechas como resultado de una mucosa más espesa y la inhibición del libre movimiento de los mucociliados; ausencia congénita de los conductos deferentes debido al aumento del espesor del moco durante el desarrollo fetal; insuficiencia pancreática debido a la obstrucción del conducto pancreático con moco; y mayor riesgo de infección respiratoria debido a la acumulación de moco espeso y rico en nutrientes donde prosperan las bacterias. Estos son los síntomas de la fibrosis quística , un trastorno genético; sin embargo, ΔF508 no es la única mutación que causa este trastorno. [26]

Ser un portador heterocigoto (tener una sola copia de ΔF508) da como resultado una menor pérdida de agua durante la diarrea porque las proteínas CFTR que funcionan mal o están ausentes no pueden mantener gradientes iónicos estables a través de las membranas celulares. Unión típica de nucleótidos de iones Cl − y Na + dentro de las células afectadas, creando una solución hipotónica fuera de las células y provocando que el agua se difunda hacia el interior de las células por ósmosis. Varios estudios indican que los portadores heterocigotos tienen un mayor riesgo de sufrir diversos síntomas. Por ejemplo, se ha demostrado que la heterocigosidad para la fibrosis quística se asocia con una mayor reactividad de las vías respiratorias, y los heterocigotos pueden tener riesgo de tener una función pulmonar deficiente. Se ha demostrado que los heterocigotos con sibilancias tienen un mayor riesgo de tener una función pulmonar deficiente o desarrollar y progresar una enfermedad pulmonar obstructiva crónica . Un gen para la fibrosis quística es suficiente para producir anomalías pulmonares leves incluso en ausencia de infección. [27]

Mecanismo

El gen CFTR está situado en el brazo largo del cromosoma 7, en la posición q31.2, y en última instancia codifica una secuencia de 1.480 aminoácidos. Normalmente, los tres pares de bases de ADN ATC (emparejados con TAG en la hebra opuesta) en la posición 507 del gen forman la plantilla para el codón de ARNm AUC para isoleucina , mientras que los tres pares de bases de ADN TTT (emparejados con AAA) en la posición 508 adyacente Forman la plantilla para el codón UUU de la fenilalanina . [28] La mutación ΔF508 es una eliminación del par CG de la posición 507 junto con los dos primeros pares TA de la posición 508, dejando la secuencia de ADN ATT (emparejada con TAA) en la posición 507, que se transcribe en el codón de ARNm AUU. Dado que AUU también codifica isoleucina, el aminoácido de la posición 507 no cambia y el efecto neto de la mutación es equivalente a una eliminación ("Δ") de la secuencia que da como resultado el codón de fenilalanina en la posición 508. [29]

Predominio

ΔF508 está presente en al menos una copia del cromosoma 7 en aproximadamente uno de cada 30 caucásicos . La presencia de la mutación en ambas copias causa la fibrosis quística, una enfermedad autosómica recesiva . Los científicos han estimado que la mutación original ocurrió hace más de 52.000 años en el norte de Europa, aunque también se sabe que los pacientes con fibrosis quística de otras etnias albergan la mutación. La edad del alelo joven puede ser consecuencia de una selección pasada. Una hipótesis de por qué la selección natural ha mantenido la mutación, que de otro modo sería perjudicial, es que una sola copia puede presentar un efecto positivo al reducir la pérdida de agua durante el cólera , aunque la introducción del Vibrio cholerae patógeno en Europa no se produjo hasta finales del siglo XVIII. [30] Otra teoría postula que los portadores de FQ (heterocigotos para ΔF508) son más resistentes a la fiebre tifoidea , ya que se ha demostrado que CFTR actúa como un receptor para que la bacteria Salmonella typhi ingrese a las células epiteliales intestinales. [31]

Los heterocigotos ΔF508 con fibrosis quística pueden estar sobrerrepresentados entre las personas con asma y pueden tener una función pulmonar más deficiente que los no portadores. [32] [33] Los portadores de una sola mutación de la FQ tienen una mayor prevalencia de rinosinusitis crónica que la población general. [34] Aproximadamente el 50% de los casos de fibrosis quística en Europa se deben a mutaciones homocigotas de ΔF508 (esto varía ampliamente según la región), [35] mientras que la frecuencia alélica de ΔF508 es aproximadamente del 70%. [36] Los casos restantes son causados ​​por más de 1500 otras mutaciones, incluidas R117H, 1717-1G>A y 2789+56G>A. Estas mutaciones, cuando se combinan entre sí o incluso con una sola copia de ΔF508, pueden causar síntomas de FQ. El genotipo no está fuertemente correlacionado con la gravedad de la FQ, aunque se han relacionado síntomas específicos con ciertas mutaciones.

Estructura

La estructura general del CFTR humano en la conformación desfosforilada y libre de ATP. Los dominios están etiquetados. Hecho de PDB 5UAK [1]

El gen CFTR tiene aproximadamente 189 kb de longitud, con 27 exones y 26 intrones . [37] CFTR es una glicoproteína y se encuentra en la superficie de muchas células epiteliales del cuerpo. [38] CFTR consta de 5 dominios, que incluyen 2 dominios transmembrana o que atraviesan la membrana, 2 dominios de unión a nucleótidos y un dominio regulador. [39] Cada uno de los dominios transmembrana está conectado a un dominio de unión a nucleótidos (NBD) en el citoplasma. El primer NBD está conectado al segundo dominio transmembrana mediante un dominio "R" regulador que es una característica única de CFTR, no presente en otros transportadores ABC que transporta 19 sitios previstos para la proteína quinasa A (PKA). Se ha informado que seis de ellos están fosforilados in vivo. [40] El canal iónico solo se abre cuando su dominio R ha sido fosforilado por PKA y el ATP está unido a los NBD. La fosforilación desplaza el dominio R desordenado de posiciones que impiden la dimerización y apertura de NBD. [41] [42] El extremo amino es parte del motivo de lazo que se ancla en la membrana celular. [40] El carboxilo terminal de la proteína está anclado al citoesqueleto mediante un dominio que interactúa con PDZ . [43] La estructura es shas(PDBitsI) muestra un ensamblaje homopentámero de NBD1 mutado, el primer dominio de unión a nucleótidos (NBD1) del transportador.

Ubicación y función

La proteína CFTR es una proteína de canal que controla el flujo de iones H 2 O y Cl − dentro y fuera de las células dentro de los pulmones. Cuando la proteína CFTR funciona correctamente, como se muestra en el Panel 1, los iones fluyen libremente dentro y fuera de las células. Sin embargo, cuando la proteína CFTR no funciona correctamente como en el Panel 2, estos iones no pueden salir de la célula debido a los canales CFTR bloqueados. Esto ocurre en la fibrosis quística , caracterizada por la acumulación de moco espeso en los pulmones.

El gen CFTR se compone de 27 exones que codifican su composición genética y se encuentra en el brazo largo (q) del cromosoma 7 en el locus 31.2. Los exones son fragmentos de ADN que proporcionan el código para una estructura proteica. [38] CFTR funciona como fosforilación y canal aniónico regulado por ATP , aumentando la conductancia de ciertos aniones (por ejemplo, Cl − ) para fluir a favor de su gradiente electroquímico . Los cambios conformacionales impulsados ​​por ATP en CFTR abren y cierran una puerta para permitir el flujo transmembrana de aniones a favor de su gradiente electroquímico . [5] Esto a diferencia de otras proteínas ABC , en las que los cambios conformacionales impulsados ​​por el ATP impulsan el transporte cuesta arriba del sustrato a través de las membranas celulares. Esencialmente, CFTR es un canal iónico que evolucionó como un transportador ABC "roto" que se escapa cuando está en conformación abierta .

Los CFTR constan de cinco dominios, incluidos dos dominios transmembrana, cada uno de ellos unido a un dominio de unión a nucleótidos. CFTR también contiene otro dominio llamado dominio regulatorio. Otros miembros de la superfamilia de transportadores ABC participan en la absorción de nutrientes en procariotas o en la exportación de una variedad de sustratos en eucariotas. Los transportadores ABC han evolucionado para transducir la energía libre de la hidrólisis del ATP al movimiento ascendente de sustratos a través de la membrana celular. Tienen dos conformaciones principales, una en la que el sitio de unión de la carga mira hacia el citosol o hacia adentro (libre de ATP) y otra donde mira hacia afuera (unido a ATP). El ATP se une a cada dominio de unión de nucleótidos, lo que da como resultado la posterior dimerización de NBD, lo que lleva a la reordenación de las hélices transmembrana. Esto cambia la accesibilidad del sitio de sujeción de la carga de una posición orientada hacia adentro a una orientada hacia afuera. La unión de ATP y la hidrólisis que sigue impulsan la exposición alternativa del sitio de unión de la carga, asegurando un transporte unidireccional de la carga contra un gradiente electroquímico . En CFTR, alternar entre una conformación orientada hacia adentro y otra orientada hacia afuera da como resultado la activación del canal. En particular, la dimerización de NBD (favorecida por la unión de ATP) se acopla a la transición a una conformación orientada hacia afuera en la que se forma una vía transmembrana abierta para aniones. [44] La hidrólisis posterior (en el sitio activo canónico, sitio 2, incluidos los motivos Walker de NBD2) desestabiliza el dímero NBD y favorece el retorno a la conformación orientada hacia adentro, en la que se cierra la vía de permeación de aniones. [5]

El CFTR se encuentra en las células epiteliales de muchos órganos, incluidos el pulmón , el hígado , el páncreas , el tracto digestivo y los tractos reproductivos femenino [45] y masculino . [46] [47]

En las vías respiratorias del pulmón, el CFTR se expresa más altamente en células especializadas raras llamadas ionocitos pulmonares . [48] ​​[49] [50] En la piel, CFTR se expresa fuertemente en las glándulas sudoríparas sebáceas y ecrinas . [51] En las glándulas ecrinas, CFTR se encuentra en la membrana apical de las células epiteliales que forman el conducto de estas glándulas sudoríparas. [51]

Normalmente, la proteína permite el movimiento de iones cloruro , bicarbonato y tiocianato [52] (con carga negativa) desde una célula epitelial hacia la superficie de las vías respiratorias. Líquido y moco . Los iones de sodio cargados positivamente siguen pasivamente, aumentando la concentración total de electrolitos en el moco, lo que resulta en el movimiento del agua fuera de la célula por ósmosis .

En las células epiteliales con cilios móviles que recubren el bronquio y el oviducto, el CFTR se localiza en la membrana celular apical pero no en los cilios. [45] Por el contrario, ENaC (canal de sodio epitelial) se encuentra a lo largo de toda la longitud de los cilios. [45]

En las glándulas sudoríparas , el CFTR defectuoso da como resultado un transporte reducido de cloruro de sodio y tiocianato de sodio [53] en el conducto de resorción y, por lo tanto, un sudor más salado. Ésta es la base de una prueba del sudor clínicamente importante para la fibrosis quística que a menudo se utiliza con fines diagnósticos junto con el cribado genético. [54]

Implicaciones clínicas

Diferentes mutaciones de CFTR pueden provocar distintos grados de gravedad de la fibrosis quística. Los síntomas comunes incluyen infecciones pulmonares crónicas, insuficiencia pancreática y niveles elevados de cloruro en el sudor. Se han desarrollado terapias para mutaciones específicas, como los moduladores de CFTR, para abordar estos defectos genéticos específicos. [55]

Interacciones

Se ha demostrado que el regulador de conductancia transmembrana de la fibrosis quística interactúa con:

Es inhibido por el fármaco antidiarreico crofelemer .

Condiciones relacionadas

objetivo de drogas

CFTR ha sido un objetivo farmacológico en los esfuerzos por encontrar tratamientos para afecciones relacionadas. Ivacaftor (nombre comercial Kalydeco, desarrollado como VX-770) es un medicamento aprobado por la FDA en 2012 para personas con fibrosis quística que tienen mutaciones específicas de CFTR. [72] [73] Ivacaftor fue desarrollado por Vertex Pharmaceuticals en conjunto con la Cystic Fibrosis Foundation y es el primer medicamento que trata la causa subyacente en lugar de los síntomas de la enfermedad. [74] Llamado "el nuevo medicamento más importante de 2012", [75] y "un medicamento maravilloso" [76] es uno de los medicamentos más caros, con un costo de más de 300.000 dólares al año, lo que ha llevado a críticas a Vertex por el alto costo.

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Otras lecturas

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