La edad del alelo (o edad de mutación ) es la cantidad de tiempo transcurrido desde que un alelo apareció por primera vez debido a una mutación . Estimar el momento en el que apareció un determinado alelo permite a los investigadores inferir patrones de migración humana, enfermedades y selección natural . La edad del alelo se puede estimar en función de (1) la frecuencia del alelo en una población y (2) la variación genética que ocurre dentro de diferentes copias del alelo, también conocida como variación intraalélica. Si bien cualquiera de estos métodos se puede utilizar para estimar la edad del alelo, el uso de ambos aumenta la precisión de la estimación y, a veces, puede ofrecer información adicional sobre la presencia de selección.
La estimación de la edad de los alelos en función de su frecuencia se basa en el hecho de que los alelos de alta frecuencia son más antiguos que los de baja frecuencia (suponiendo que no haya selección). Por supuesto, muchos alelos de interés están sujetos a algún tipo de selección. Debido a que los alelos que están sujetos a selección positiva pueden alcanzar una frecuencia alta muy rápidamente, es importante comprender los mecanismos que subyacen al cambio de frecuencia de los alelos, como la selección natural, el flujo genético , la deriva genética y la mutación.
La estimación de la edad de los alelos en función de la variación intraalélica se basa en el hecho de que, con cada generación, el ligamiento con otros alelos ( desequilibrio de ligamiento ) se interrumpe por la recombinación y se crea una nueva variación en el ligamiento a través de nuevas mutaciones. El análisis de la variación intraalélica para evaluar la edad de los alelos depende de la teoría de la coalescencia. Hay dos enfoques diferentes que se pueden utilizar para analizar la edad de los alelos en función de la variación intraalélica. En primer lugar, un enfoque filogenético extrapola la edad de un alelo reconstruyendo un árbol genético y datando la raíz del árbol. Este enfoque es mejor cuando se analizan mutaciones antiguas, en contraposición a las recientes. En segundo lugar, un enfoque de genética de poblaciones estima la edad de los alelos utilizando modelos de mutación, recombinación y demografía en lugar de un árbol genético. Este tipo de enfoque es mejor para analizar mutaciones recientes.
Recientemente, Albers y McVean (2018) propusieron un método no paramétrico para estimar la edad de un alelo, utilizando modelos probabilísticos basados en coalescencia de mutación y recombinación. [1] Específicamente, su método infiere el tiempo hasta el ancestro común más reciente ( TMRCA ) entre cientos o miles de pares de secuencias cromosómicas ( haplotipo ). Esta información luego se combina utilizando un enfoque de probabilidad compuesta para obtener una estimación del tiempo de mutación en un solo locus. Esta metodología se aplicó a más de 16 millones de variantes en el genoma humano, utilizando datos del Proyecto 1000 Genomas y el Proyecto Simons de Diversidad Genómica, para generar el atlas de la edad de las variantes . [2]
Los genetistas de poblaciones Motoo Kimura y Tomoko Ohta fueron los primeros en analizar la asociación entre la frecuencia de un alelo y su edad en la década de 1970. [3] [4] Demostraron que la edad de un alelo neutral se puede estimar (asumiendo una población grande que se aparea aleatoriamente) mediante
Donde representa la frecuencia del alelo y es la edad esperada, medida en unidades de 2N generaciones. [3] [4]
Sin embargo, estudios más recientes se han centrado en el análisis de la variación intraalélica. En 1990, Jean-Louis Serre y su equipo fueron los primeros en evaluar la edad de los alelos mediante el análisis de la variación intraalélica. Utilizando una muestra de 240 familias francesas, estudiaron dos sitios de polimorfismos de longitud de fragmentos de restricción (RFLP) (E1 y E2) que están estrechamente vinculados a un alelo (ΔF508) en el locus de fibrosis quística (CFTR). La teoría de la recombinación permite el cálculo de x(t), la frecuencia esperada de E2 en asociación con el alelo ΔF508 en la generación t, e y, la frecuencia de E2 en cromosomas sin el alelo ΔF508. Se supone que la tasa de recombinación, c, es conocida, por lo que la edad del alelo se puede calcular como una estimación de t. [4] [5]
Aunque Serre et al. (1990) fueron los primeros en emplear este método, se volvió cada vez más popular después del estudio de Risch et al. en 1995, que analizó alelos en una población judía asquenazí. [4] [6]
Muchos estudios de variación intraalélica sugieren que los alelos causantes de enfermedades surgieron bastante recientemente en la historia humana. [7]
El estudio de Serre et al. (1990) estimó que un alelo causante de la fibrosis quística surgió hace aproximadamente 181,4 generaciones. Por lo tanto, estimaron que la edad del alelo se encontraba entre 3.000 y 6.000 años atrás. [4] [5] Sin embargo, otros estudios han obtenido estimaciones drásticamente diferentes. Morral et al. (1994) sugirieron una edad mínima de 52.000 años atrás. Un nuevo análisis de los datos de Morral et al. (1994) realizado por Slatkin y Rannala (2000) estimó una edad del alelo de aproximadamente 3.000 años, lo que es consistente con los resultados de Serre et al. (1990). [4]
Una deleción de 32 pares de bases en el locus CCR5 produce resistencia a la infección por VIH , que causa el SIDA. Los individuos homocigotos para la mutación experimentan una resistencia completa a la infección, mientras que los heterocigotos solo experimentan una resistencia parcial a la infección, lo que da como resultado una aparición tardía del SIDA. [4] [8] Un estudio realizado por Stephens et al. en 1998 sugirió que este alelo se originó aproximadamente hace 27,5 generaciones, o 688 años. Estos resultados se obtuvieron utilizando el análisis de variación intraalélica. Este mismo estudio también utilizó la frecuencia alélica y el modelo de Kimura-Ohta para estimar la edad del alelo. Este método proporcionó resultados muy diferentes, lo que sugiere que el alelo apareció hace más de 100.000 años. Stephens et al. (1996) sostienen que la discrepancia entre estas estimaciones de edad sugiere firmemente una selección positiva reciente para la mutación CCR5. [4] [9] Debido a que la mutación CCR5 también ofrece resistencia a la viruela, estos resultados son consistentes con la idea de que la mutación CCR5 aumentó por primera vez a una mayor frecuencia debido a la selección positiva durante los brotes de viruela en la historia europea antes de ser seleccionada positivamente debido a su papel en la resistencia al VIH. [10]
Muchos adultos son intolerantes a la lactosa porque sus cuerpos dejan de producir la enzima lactasa después de la infancia. Sin embargo, las mutaciones en la región promotora del gen de la lactasa (LCT) dan como resultado la producción continua de lactasa durante la edad adulta en ciertas poblaciones africanas, una condición conocida como persistencia de la lactasa . Un estudio realizado por Sarah Tishkoff y su equipo muestra que la mutación para la persistencia de la lactasa ha estado bajo selección positiva desde su reciente aparición hace aproximadamente entre 3000 y 7000 años. Estas fechas son consistentes con el auge de la domesticación del ganado y los estilos de vida pastorales en estas regiones, lo que hace que la mutación de persistencia de la lactasa sea un claro ejemplo de coevolución entre genes y cultura. [11]
