Las quimiocinas (del griego antiguo χῠμείᾱ (khumeíā) 'alquimia' y κῑ́νησῐς (kī́nēsis) 'movimiento'), o citocinas quimiotácticas, son una familia de pequeñas citocinas o proteínas de señalización secretadas por células que inducen el movimiento direccional de los leucocitos, así como otras tipos de células, incluidas las células endoteliales y epiteliales. [1] [2] Además de desempeñar un papel importante en la activación de las respuestas inmunitarias del huésped, las quimiocinas son importantes para los procesos biológicos, incluida la morfogénesis y la cicatrización de heridas, así como en la patogénesis de enfermedades como el cáncer. [1] [3]
Las proteínas citocinas se clasifican como quimiocinas según su comportamiento y características estructurales. Además de ser conocidas por mediar en la quimiotaxis, las quimiocinas tienen una masa aproximada de 8 a 10 kilodaltons y tienen cuatro residuos de cisteína en ubicaciones conservadas que son clave para formar su forma tridimensional.
Históricamente, estas proteínas se han conocido con varios otros nombres, incluida la familia de citocinas SIS , la familia de citocinas SIG , la familia de citocinas SCY , la superfamilia del factor plaquetario 4 o intercrinas . Algunas quimiocinas se consideran proinflamatorias y pueden inducirse durante una respuesta inmunitaria para reclutar células del sistema inmunitario en un sitio de infección , mientras que otras se consideran homeostáticas y participan en el control de la migración de las células durante los procesos normales de mantenimiento o desarrollo de los tejidos. . Las quimiocinas se encuentran en todos los vertebrados , algunos virus y algunas bacterias , pero no se ha encontrado ninguna en otros invertebrados .
Las quimiocinas se han clasificado en cuatro subfamilias principales: CXC, CC, CX3C y C. Todas estas proteínas ejercen sus efectos biológicos al interactuar con receptores transmembrana unidos a la proteína G llamados receptores de quimiocinas , que se encuentran selectivamente en las superficies de sus células diana. [4]
La función principal de las quimiocinas es actuar como quimioatrayente para guiar la migración de las células. Las células que son atraídas por las quimiocinas siguen una señal de aumento de la concentración de quimiocinas hacia la fuente de la quimiocina. Algunas quimiocinas controlan las células del sistema inmunitario durante los procesos de vigilancia inmunitaria, como dirigir los linfocitos a los ganglios linfáticos para que puedan detectar la invasión de patógenos al interactuar con las células presentadoras de antígenos que residen en estos tejidos. Se conocen como quimiocinas homeostáticas y se producen y secretan sin necesidad de estimular sus células fuente. Algunas quimiocinas desempeñan funciones en el desarrollo; promueven la angiogénesis (el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos ) o guían las células hacia los tejidos que proporcionan señales específicas críticas para la maduración celular. Otras quimiocinas son inflamatorias y se liberan desde una amplia variedad de células en respuesta a infecciones bacterianas , virus y agentes que causan daño físico como la sílice o los cristales de urato que se producen en la gota . Su liberación suele ser estimulada por citocinas proinflamatorias como la interleucina 1 . Las quimiocinas inflamatorias funcionan principalmente como quimioatrayentes para los leucocitos , reclutando monocitos , neutrófilos y otras células efectoras de la sangre hacia los sitios de infección o daño tisular. Ciertas quimiocinas inflamatorias activan las células para iniciar una respuesta inmune o promover la curación de heridas . Son liberados por muchos tipos de células diferentes y sirven para guiar las células tanto del sistema inmunológico innato como del sistema inmunológico adaptativo .
Las quimiocinas se dividen funcionalmente en dos grupos: [5]
La función principal de las quimiocinas es gestionar la migración de leucocitos ( homing ) en las respectivas ubicaciones anatómicas en procesos inflamatorios y homeostáticos .
Basal : las quimiocinas homeostáticas son basales producidas en el timo y los tejidos linfoides. Su función homeostática en la localización se ejemplifica mejor con las quimiocinas CCL19 y CCL21 (expresadas en los ganglios linfáticos y en las células endoteliales linfáticas) y su receptor CCR7 (expresado en células destinadas a la localización en células de estos órganos). El uso de estos ligandos es posible encaminar las células presentadoras de antígenos (APC) a los ganglios linfáticos durante la respuesta inmune adaptativa. Entre otros receptores de quimiocinas homeostáticos se incluyen: CCR9, CCR10 y CXCR5, que son importantes como parte de las direcciones celulares para la localización de leucocitos en tejidos específicos . CCR9 apoya la migración de leucocitos al intestino , CCR10 a la piel y CXCR5 apoya la migración de células B a los folículos de los ganglios linfáticos . Además, CXCL12 (SDF-1) producido constitutivamente en la médula ósea promueve la proliferación de células B progenitoras en el microambiente de la médula ósea. [7] [8]
Inflamatorio : las quimiocinas inflamatorias se producen en altas concentraciones durante una infección o lesión y determinan la migración de los leucocitos inflamatorios hacia el área dañada. Las quimiocinas inflamatorias típicas incluyen: CCL2, CCL3 y CCL5 , CXCL1, CXCL2 y CXCL8 . Un ejemplo típico es CXCL-8, que actúa como quimioatrayente para los neutrófilos. A diferencia de los receptores de quimiocinas homeostáticos, existe una promiscuidad (redundancia) significativa asociada con la unión del receptor y las quimiocinas inflamatorias. Esto a menudo complica la investigación sobre terapias específicas de receptores en esta área. [8]
Las proteínas se clasifican en la familia de las quimiocinas según sus características estructurales, no solo por su capacidad para atraer células. Todas las quimiocinas son pequeñas, con una masa molecular de entre 8 y 10 kDa . Son aproximadamente entre un 20 y un 50 % idénticos entre sí; es decir, comparten secuencia genética y homología de secuencia de aminoácidos . Todos también poseen aminoácidos conservados que son importantes para crear su estructura tridimensional o terciaria , como (en la mayoría de los casos) cuatro cisteínas que interactúan entre sí en pares para crear una forma de clave griega que es una característica de las quimiocinas. Los enlaces disulfuro intramoleculares suelen unir los residuos de cisteína primero al tercero y del segundo al cuarto, numerados según aparecen en la secuencia de proteínas de la quimiocina. Las proteínas de quimiocina típicas se producen como propéptidos , comenzando con un péptido señal de aproximadamente 20 aminoácidos que se escinde de la porción activa (madura) de la molécula durante el proceso de secreción de la célula. Las dos primeras cisteínas, en una quimiocina, están situadas muy juntas cerca del extremo N-terminal de la proteína madura, mientras que la tercera cisteína reside en el centro de la molécula y la cuarta cerca del extremo C-terminal . Un bucle de aproximadamente diez aminoácidos sigue a las dos primeras cisteínas y se conoce como bucle N. A esto le sigue una hélice de una sola vuelta, llamada hélice 3 10 , tres hebras β y una hélice α C-terminal . Estas hélices y hebras están conectadas mediante giros llamados bucles de 30 , 40 y 50 ; la tercera y cuarta cisteínas se encuentran en los bucles 30 y 50. [11]
Los miembros de la familia de las quimiocinas se dividen en cuatro grupos según el espaciado de sus dos primeros residuos de cisteína. Así, la nomenclatura de las quimiocinas es, por ejemplo: CCL1 para el ligando 1 de la familia CC de quimiocinas y CCR1 para su respectivo receptor.
Las proteínas de la quimiocina CC (o quimiocina β ) tienen dos cisteínas ( aminoácidos ) adyacentes , cerca de su extremo amino . Se han informado al menos 27 miembros distintos de este subgrupo para mamíferos, llamados ligandos de quimiocinas CC (CCL) -1 a -28; CCL10 es lo mismo que CCL9 . Las quimiocinas de esta subfamilia suelen contener cuatro cisteínas (quimiocinas C4-CC), pero un pequeño número de quimiocinas CC poseen seis cisteínas (quimiocinas C6-CC). Las quimiocinas C6-CC incluyen CCL1, CCL15, CCL21, CCL23 y CCL28. [12] Las quimiocinas CC inducen la migración de monocitos y otros tipos de células como las células NK y las células dendríticas .
Los ejemplos de quimiocina CC incluyen la proteína quimioatrayente de monocitos 1 (MCP-1 o CCL2), que induce a los monocitos a abandonar el torrente sanguíneo y entrar en el tejido circundante para convertirse en macrófagos tisulares .
CCL5 (o RANTES ) atrae células como células T, eosinófilos y basófilos que expresan el receptor CCR5 .
Los niveles elevados de CCL11 en el plasma sanguíneo están asociados con el envejecimiento (y la reducción de la neurogénesis ) en ratones y humanos. [13]
Las dos cisteínas N-terminales de las quimiocinas CXC (o α-quimiocinas ) están separadas por un aminoácido, representado en este nombre con una "X". Se han descrito 17 quimiocinas CXC diferentes en mamíferos, que se subdividen en dos categorías, aquellas con una secuencia (o motivo) de aminoácidos específica de ácido glutámico - leucina - arginina (o ELR para abreviar) inmediatamente antes de la primera cisteína del CXC. motivo (ELR-positivo) y aquellos sin un motivo ELR (ELR-negativo). Las quimiocinas CXC positivas para ELR inducen específicamente la migración de neutrófilos e interactúan con los receptores de quimiocinas CXCR1 y CXCR2 . Un ejemplo de quimiocina CXC positiva para ELR es la interleucina-8 (IL-8), que induce a los neutrófilos a abandonar el torrente sanguíneo y entrar en el tejido circundante. Otras quimiocinas CXC que carecen del motivo ELR, como CXCL13 , tienden a ser quimioatrayentes para los linfocitos. Las quimiocinas CXC se unen a los receptores de quimiocinas CXC , de los cuales se han descubierto siete hasta la fecha, denominados CXCR1-7.
El tercer grupo de quimiocinas se conoce como quimiocinas C (o quimiocinas γ) y se diferencia de todas las demás quimiocinas en que sólo tiene dos cisteínas; una cisteína N-terminal y una cisteína aguas abajo. Se han descrito dos quimiocinas para este subgrupo y se denominan XCL1 ( linfotactina -α) y XCL2 ( linfotactina -β).
También se ha descubierto un cuarto grupo cuyos miembros tienen tres aminoácidos entre las dos cisteínas y se denomina quimiocina CX 3 C (o quimiocinas d). La única quimiocina CX 3 C descubierta hasta la fecha se llama fractalquina (o CX 3 CL1). Se secreta y se fija a la superficie de la célula que lo expresa, sirviendo así como quimioatrayente y molécula de adhesión .
Los receptores de quimiocinas son receptores acoplados a proteína G que contienen 7 dominios transmembrana que se encuentran en la superficie de los leucocitos . Hasta la fecha se han caracterizado aproximadamente 19 receptores de quimiocinas diferentes, que se dividen en cuatro familias según el tipo de quimiocina a la que se unen; CXCR que se une a las quimiocinas CXC, CCR que se une a las quimiocinas CC, CX3CR1 que se une a la única quimiocina CX3C (CX3CL1) y XCR1 que se une a las dos quimiocinas XC (XCL1 y XCL2). Comparten muchas características estructurales; son de tamaño similar (con alrededor de 350 aminoácidos ), tienen un extremo N-terminal corto y ácido, siete dominios transmembrana helicoidales con tres bucles hidrofílicos intracelulares y tres extracelulares , y un extremo C intracelular que contiene residuos de serina y treonina importantes para el receptor. regulación. Los dos primeros bucles extracelulares de los receptores de quimiocinas tienen cada uno un residuo de cisteína conservado que permite la formación de un puente disulfuro entre estos bucles. Las proteínas G están acopladas al extremo C-terminal del receptor de quimiocinas para permitir la señalización intracelular después de la activación del receptor, mientras que el dominio N-terminal del receptor de quimiocinas determina la especificidad de unión al ligando. [14]
Los receptores de quimiocinas se asocian con proteínas G para transmitir señales celulares después de la unión del ligando. La activación de las proteínas G, por parte de los receptores de quimiocinas, provoca la posterior activación de una enzima conocida como fosfolipasa C (PLC). PLC escinde una molécula llamada fosfatidilinositol (4,5)-bisfosfato (PIP2) en dos moléculas de segundo mensajero conocidas como trifosfato de inositol (IP3) y diacilglicerol (DAG) que desencadenan eventos de señalización intracelular; DAG activa otra enzima llamada proteína quinasa C (PKC) y IP3 desencadena la liberación de calcio de las reservas intracelulares. Estos eventos promueven muchas cascadas de señalización (como la vía MAP quinasa ) que generan respuestas como quimiotaxis , desgranulación , liberación de aniones superóxido y cambios en la avidez de las moléculas de adhesión celular llamadas integrinas dentro de la célula que alberga el receptor de quimiocina. [14]
El descubrimiento de que las quimiocinas β RANTES , MIP ( proteínas inflamatorias de macrófagos ) 1α y 1β (ahora conocidas como CCL5, CCL3 y CCL4 respectivamente) suprimen el VIH -1 proporcionó la conexión inicial e indicó que estas moléculas podrían controlar la infección como parte de las respuestas inmunes en vivo, [15] y que la administración sostenida de tales inhibidores tiene la capacidad de controlar la infección a largo plazo. [16] La asociación de la producción de quimiocinas con respuestas proliferativas inducidas por antígenos, un estado clínico más favorable en la infección por VIH , así como con un estado no infectado en sujetos en riesgo de infección sugiere un papel positivo de estas moléculas en el control del curso natural del VIH. infección. [17]