Los medicamentos utilizados en la diabetes tratan la diabetes mellitus disminuyendo los niveles de glucosa en la sangre . Con excepción de la insulina , la mayoría de los agonistas del receptor GLP-1 ( liraglutida , exenatida y otros) y pramlintida , todos los medicamentos para la diabetes se administran por vía oral y, por eso, se denominan agentes hipoglucemiantes orales o agentes antihiperglucemiantes orales. Existen diferentes clases de fármacos hipoglucemiantes y la selección del agente apropiado depende de la naturaleza de la diabetes, la edad y la situación de la persona, así como de otros factores del paciente.
La diabetes mellitus tipo 1 es una enfermedad causada por la falta de insulina. Por lo tanto, la insulina es el principal agente de tratamiento para el tipo 1 y normalmente se administra mediante inyección subcutánea.
La diabetes mellitus tipo 2 es una enfermedad de resistencia a la insulina por parte de las células. La diabetes mellitus tipo 2 es el tipo más común de diabetes. Los tratamientos incluyen agentes que (1) aumentan la cantidad de insulina secretada por el páncreas, (2) aumentan la sensibilidad de los órganos diana a la insulina, (3) disminuyen la velocidad a la que se absorbe la glucosa del tracto gastrointestinal y (4) aumentan la pérdida de glucosa a través de la orina.
Varias clases de fármacos están indicadas para su uso en la diabetes tipo 2 y, a menudo, se utilizan en combinación. Las combinaciones terapéuticas pueden incluir varias isoformas de insulina o distintas clases de agentes antihiperglucemiantes orales. En 2020, la FDA aprobó 23 combinaciones únicas de medicamentos antihiperglucémicos . [1] La primera combinación triple de antidiabéticos orales se aprobó en 2019 y consiste en metformina , saxagliptina y dapagliflozina . En 2020 siguió otra aprobación de combinación triple para metformina , linagliptina y empagliflozina . [1]
Los medicamentos para la diabetes tienen cuatro mecanismos de acción principales: [ cita necesaria ]
La insulina generalmente se administra por vía subcutánea , ya sea mediante inyecciones o mediante una bomba de insulina . En entornos de cuidados intensivos, la insulina también se puede administrar por vía intravenosa. Las insulinas generalmente se caracterizan por la velocidad a la que el cuerpo las metaboliza, lo que produce diferentes tiempos máximos y duraciones de acción. [2] Las insulinas de acción más rápida alcanzan su punto máximo rápidamente y posteriormente se metabolizan, mientras que las insulinas de acción más prolongada tienden a tener tiempos pico prolongados y permanecen activas en el cuerpo durante períodos más significativos. [3]
Ejemplos de insulinas de acción rápida (pico en aproximadamente 1 hora) son:
Ejemplos de insulinas de acción corta (pico de 2 a 4 horas) son:
Ejemplos de insulinas de acción intermedia (pico de 4 a 10 horas) son:
Ejemplos de insulinas de acción prolongada (duración 24 horas, a menudo sin pico) son:
La insulina degludec a veces se clasifica por separado como insulina de acción "ultralarga" debido a su duración de acción de aproximadamente 42 horas, en comparación con las 24 horas de la mayoría de las otras preparaciones de insulina de acción prolongada. [3]
Una revisión sistemática de estudios que compararon insulina detemir, insulina glargina, insulina degludec e insulina NPH no mostró ningún beneficio claro ni efectos adversos graves para ninguna forma particular de insulina para la hipoglucemia nocturna , la hipoglucemia grave, la hemoglobina glucosilada A1c o el infarto de miocardio no mortal. / ictus , calidad de vida relacionada con la salud o mortalidad por todas las causas . [4] La misma revisión no encontró diferencias en los efectos del uso de estos análogos de insulina entre adultos y niños. [4]
La mayoría de los agentes antidiabéticos orales están contraindicados durante el embarazo, en cuyo caso se prefiere la insulina. [5]
La insulina no se administra por otras vías, aunque esto ha sido estudiado. Se autorizó brevemente una forma inhalada, pero posteriormente se retiró. [ cita necesaria ]
Los sensibilizadores a la insulina abordan el problema central de la diabetes tipo 2: la resistencia a la insulina .
Las biguanidas reducen la producción hepática de glucosa y aumentan la absorción de glucosa por la periferia, incluido el músculo esquelético. Aunque debe usarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática o renal , la metformina , una biguanida, se ha convertido en el agente más utilizado para la diabetes tipo 2 en niños y adolescentes. Entre los medicamentos comunes para la diabetes, la metformina es el único fármaco oral ampliamente utilizado que no provoca aumento de peso. [ cita necesaria ]
La reducción típica de los valores de hemoglobina glucosilada (A1C) para la metformina es del 1,5 % al 2,0 %.
La metformina es un medicamento de primera línea utilizado para el tratamiento de la diabetes tipo 2. Generalmente se prescribe en el momento del diagnóstico inicial junto con ejercicio y pérdida de peso, a diferencia del pasado, donde se prescribía después de que la dieta y el ejercicio habían fallado. Existe una formulación de liberación inmediata y otra de liberación prolongada, generalmente reservada para pacientes que experimentan efectos secundarios gastrointestinales . También está disponible en combinación con otros medicamentos orales para la diabetes.
Las tiazolidinedionas ( TZD ), también conocidas como "glitazonas", se unen a PPARγ , el receptor γ activado por el proliferador de peroxisomas , un tipo de proteína reguladora nuclear implicada en la transcripción de genes que regulan el metabolismo de la glucosa y las grasas. Estos PPAR actúan sobre los elementos sensibles al proliferador de peroxisomas (PPRE). [9] Los PPRE influyen en los genes sensibles a la insulina, que mejoran la producción de ARNm de enzimas dependientes de insulina. El resultado final es un mejor uso de la glucosa por parte de las células. Estos fármacos también mejoran la actividad de PPAR-α y, por tanto, provocan un aumento del HDL y de algunos componentes más importantes del LDL. [ cita necesaria ]
Las reducciones típicas en los valores de hemoglobina glucosilada (A1C) son del 1,5 al 2,0%. Algunos ejemplos son:
Múltiples estudios retrospectivos han generado preocupación sobre la seguridad de la rosiglitazona, aunque se establece que el grupo, en su conjunto, tiene efectos beneficiosos sobre la diabetes. La mayor preocupación es un aumento en el número de eventos cardíacos graves en los pacientes que lo toman. El estudio ADOPT demostró que la terapia inicial con fármacos de este tipo puede prevenir la progresión de la enfermedad, [13] al igual que el ensayo DREAM. [14] La Asociación Estadounidense de Endocrinólogos Clínicos (AACE), que proporciona pautas de práctica clínica para el control de la diabetes, mantiene las tiazolidinedionas como agentes recomendados de primera, segunda o tercera línea para la diabetes mellitus tipo 2, a partir de su resumen ejecutivo de 2019, sobre las sulfonilureas. e inhibidores de la α-glucosidasa. Sin embargo, son menos preferidos que los agonistas de GLP-1 o los inhibidores de SGLT2, especialmente en pacientes con enfermedades cardiovasculares (para las cuales liraglutida , empagliflozina y canagliflozina están aprobadas por la FDA para tratar). [15]
Las preocupaciones sobre la seguridad de la rosiglitazona surgieron cuando se publicó un metanálisis retrospectivo en el New England Journal of Medicine . [16] Ha habido un número significativo de publicaciones desde entonces, y un panel de la Administración de Alimentos y Medicamentos [17] votó, con cierta controversia, 20 a 3 a favor de que los estudios disponibles "respaldaban una señal de daño", pero votó 22 a 1 a favor. mantener el medicamento en el mercado. El metanálisis no estuvo respaldado por un análisis intermedio del ensayo diseñado para evaluar el tema, y varios otros informes no lograron concluir la controversia. Esta evidencia débil de efectos adversos ha reducido el uso de rosiglitazona, a pesar de sus efectos importantes y sostenidos sobre el control glucémico . [18] Los estudios de seguridad continúan.
Por el contrario, al menos un gran estudio prospectivo, PROactive 05, ha demostrado que la pioglitazona puede disminuir la incidencia general de eventos cardíacos en personas con diabetes tipo 2 que ya han sufrido un ataque cardíaco. [19]
Se ha informado que el activador de la quinasa LYN , tolimidona, potencia la señalización de la insulina de una manera distinta a la de las glitazonas. [20] El compuesto ha demostrado resultados positivos en un estudio clínico de fase 2a en el que participaron 130 sujetos diabéticos. [21]
Los secretagogos son fármacos que aumentan la producción de una glándula, en el caso de la insulina del páncreas .
Las sulfonilureas fueron los primeros medicamentos antihiperglucemiantes orales ampliamente utilizados. Son secretagogos de insulina que desencadenan la liberación de insulina al inhibir el canal KATP de las células beta pancreáticas . En América del Norte se han comercializado ocho tipos de estas píldoras, pero no todas siguen disponibles. Las sulfonilureas de "segunda generación" se utilizan ahora con mayor frecuencia. Son más eficaces que los fármacos de primera generación y tienen menos efectos secundarios. Todos pueden causar aumento de peso.
Las guías de práctica clínica actuales de la AACE clasifican a las sulfonilureas (así como a las glinidas) por debajo de todas las demás clases de fármacos antidiabéticos en términos de uso sugerido como agentes de primera, segunda o tercera línea; esto incluye bromocriptina , el secuestrador de ácidos biliares colesevelam , α-glucosidasa inhibidores , tiazolidinedionas (glitazonas) e inhibidores de DPP-4 (gliptinas). [15] Sin embargo, el bajo costo de la mayoría de las sulfonilureas, especialmente si se considera su importante eficacia en la reducción de la glucosa en sangre, tiende a mantenerlas como una opción más factible en muchos pacientes: ni los inhibidores de SGLT2 ni los agonistas de GLP-1, las clases más favorecidas por Las directrices de la AACE después de la metformina están actualmente disponibles como genéricos.
Las sulfonilureas se unen fuertemente a las proteínas plasmáticas . Las sulfonilureas son útiles sólo en la diabetes tipo 2, ya que actúan estimulando la liberación endógena de insulina. Funcionan mejor con pacientes mayores de 40 años que han tenido diabetes mellitus durante menos de diez años. No se pueden utilizar con diabetes tipo 1 o diabetes del embarazo. Se pueden utilizar de forma segura con metformina o glitazonas. El principal efecto secundario es la hipoglucemia , que parece ocurrir más comúnmente con las sulfonilureas que con otros tratamientos. [22]
Una revisión sistemática Cochrane de 2011 mostró que el tratamiento con sulfonilureas no mejoraba el control de los niveles de glucosa más que la insulina a los 3 ni a los 12 meses de tratamiento. [23] Esta misma revisión en realidad encontró evidencia de que el tratamiento con sulfonilureas podría conducir a una dependencia más temprana de la insulina, y el 30% de los casos requirieron insulina a los 2 años. [23] Cuando los estudios midieron el péptido C en ayunas , ninguna intervención influyó en su concentración, pero la insulina mantuvo la concentración mejor en comparación con la sulfonilurea. [23] Aún así, es importante resaltar que los estudios disponibles para ser incluidos en esta revisión presentaron fallas considerables en calidad y diseño. [23]
Las reducciones típicas en los valores de hemoglobina glucosilada (A1C) para las sulfonilureas de segunda generación son de 1,0 a 2,0%.
Las meglitinidas ayudan al páncreas a producir insulina y a menudo se les llama "secretagogos de acción corta". Actúan sobre los mismos canales de potasio que las sulfonilureas, pero en un sitio de unión diferente. [24] Al cerrar los canales de potasio de las células beta pancreáticas, abren los canales de calcio, mejorando así la secreción de insulina. [25]
Se toman con las comidas o poco antes para aumentar la respuesta de la insulina a cada comida. Si se omite una comida, también se omite el medicamento.
Las reducciones típicas en los valores de hemoglobina glucosilada (A1C) son del 0,5% al 1,0%.
Las reacciones adversas incluyen aumento de peso e hipoglucemia.
Los inhibidores de la alfaglucosidasa son una clase de medicamentos para la diabetes; sin embargo, técnicamente no son agentes hipoglucemiantes porque no tienen un efecto directo sobre la secreción o sensibilidad de la insulina. Estos agentes retardan la digestión del almidón en el intestino delgado, de modo que la glucosa del almidón ingresa al torrente sanguíneo a un ritmo más lento y puede compensarse de manera más efectiva con una respuesta o sensibilidad a la insulina alterada. Estos agentes son eficaces por sí solos sólo en las primeras etapas de la intolerancia a la glucosa , pero pueden ser útiles en combinación con otros agentes en la diabetes tipo 2 .
Las reducciones típicas en los valores de hemoglobina glucosilada (A1C) son del 0,5% al 1,0%.
Estos medicamentos rara vez se usan en los Estados Unidos debido a la gravedad de sus efectos secundarios (flatulencia e hinchazón). Se prescriben con mayor frecuencia en Europa. Tienen el potencial de provocar pérdida de peso al reducir la cantidad de azúcar metabolizada.
Las incretinas también son secretagogos de insulina . Las dos principales moléculas candidatas que cumplen los criterios para ser una incretina son el péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) y el péptido inhibidor gástrico (péptido insulinotrópico dependiente de glucosa, GIP). Tanto el GLP-1 como el GIP son rápidamente inactivados por la enzima dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4).
Los agonistas del péptido similar al glucagón (GLP) se unen a un receptor de GLP de membrana. [25] Como consecuencia, aumenta la liberación de insulina de las células beta pancreáticas. El GLP endógeno tiene una vida media de sólo unos pocos minutos, por lo que un análogo del GLP no sería práctico. A partir de 2019, la AACE enumera a los agonistas de GLP-1, junto con los inhibidores de SGLT2, como los agentes antidiabéticos más preferidos después de la metformina. La liraglutida en particular puede considerarse de primera línea en pacientes diabéticos con enfermedad cardiovascular, ya que ha recibido la aprobación de la FDA para reducir el riesgo de eventos cardiovasculares adversos importantes en pacientes con diabetes tipo 2. [15] [26] En una revisión Cochrane de 2011 , los agonistas de GLP-1 mostraron aproximadamente una reducción del 1 % en la HbA1c en comparación con el placebo. [22] Los agonistas de GLP-1 también muestran una mejora de la función de las células beta , pero este efecto no dura después de suspender el tratamiento. [22] Debido a la duración más corta de los estudios, esta revisión no permitió evaluar los efectos positivos o negativos a largo plazo. [22]
Estos agentes también pueden causar una disminución de la motilidad gástrica, responsable del efecto secundario común de las náuseas, que tiende a desaparecer con el tiempo. [22]
Los análogos de GLP-1 provocaron pérdida de peso y tuvieron más efectos secundarios gastrointestinales, mientras que, en general, los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) fueron neutrales en cuanto al peso y se asociaron con un mayor riesgo de infección y dolor de cabeza. Ambas clases parecen presentar una alternativa a otros fármacos antidiabéticos. Sin embargo, se ha observado aumento de peso y/o hipoglucemia cuando se utilizaron inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 con sulfonilureas; Aún se desconocen los efectos sobre la salud y las tasas de morbilidad a largo plazo. [36]
Los inhibidores de DPP-4 aumentan la concentración sanguínea de la incretina GLP-1 al inhibir su degradación por la DPP-4.
Ejemplos son:
Los inhibidores de DPP-4 redujeron los valores de hemoglobina A1C en un 0,74%, en comparación con otros fármacos antidiabéticos. [37]
Un resultado en un ECA que incluyó a 206 pacientes de 65 años o más (HgbA1c inicial promedio de 7,8%) que recibieron 50 o 100 mg/día de sitagliptina demostró reducir la HbA1c en un 0,7% (resultado combinado de ambas dosis). [38] Un resultado combinado de 5 ECA que incluyeron un total de 279 pacientes de 65 años o más (HbA1c inicial promedio de 8%) que recibieron 5 mg/día de saxagliptina demostró reducir la HbA1c en 0,73 %. [39] Un resultado combinado de 5 ECA que incluyeron un total de 238 pacientes de 65 años o más (HbA1c inicial promedio de 8,6%) que recibieron 100 mg/día de vildagliptina demostró reducir la HbA1c en 1,2%. [40] Otro conjunto de 6 ECA combinados que involucraron alogliptina (aprobado por la FDA en 2013) demostró reducir la HbA1c en un 0,73 % en 455 pacientes de 65 años o más que recibieron 12,5 o 25 mg/día del medicamento. [41]
Los análogos de los agonistas de amilina retardan el vaciado gástrico y suprimen el glucagón . Tienen todas las acciones de las incretinas excepto la estimulación de la secreción de insulina. En 2007 [actualizar], la pramlintida es el único análogo de amilina clínicamente disponible. Al igual que la insulina, se administra mediante inyección subcutánea . El efecto adverso más frecuente y grave de la pramlintida son las náuseas , que aparecen mayoritariamente al inicio del tratamiento y van disminuyendo progresivamente. Las reducciones típicas en los valores de A1C son del 0,5% al 1,0%. [ cita necesaria ]
Los inhibidores de SGLT2 bloquean las proteínas transportadoras 2 unidas a sodio y glucosa en los túbulos renales de las nefronas en los riñones, la reabsorción de glucosa en los túbulos renales y promueven la excreción de glucosa en la orina. Esto provoca una leve pérdida de peso y una leve reducción de los niveles de azúcar en sangre con poco riesgo de hipoglucemia. [42] Las preparaciones orales pueden estar disponibles solas o en combinación con otros agentes. [43] Junto con los agonistas de GLP-1, se consideran segundos o terceros agentes preferidos para los diabéticos tipo 2 controlados de manera subóptima con metformina sola, según las guías de práctica clínica más recientes. [15] Debido a que se toman por vía oral, en lugar de inyectarse (como los agonistas de GLP-1), los pacientes que tienen aversión a las inyecciones pueden preferir estos agentes a los primeros. Pueden considerarse de primera línea en pacientes diabéticos con enfermedades cardiovasculares, especialmente insuficiencia cardíaca , ya que se ha demostrado que estos medicamentos reducen el riesgo de hospitalización en pacientes con tales comorbilidades. [44] Sin embargo, debido a que no están disponibles como medicamentos genéricos, el costo puede limitar su viabilidad para muchos pacientes. Además, cada vez hay más pruebas de que la eficacia y seguridad de esta clase de fármacos podrían depender de la variabilidad genética de los pacientes. [45]
Ejemplos incluyen:
Los efectos secundarios de los inhibidores de SGLT2 se derivan directamente de su mecanismo de acción; estos incluyen un mayor riesgo de: cetoacidosis , infecciones del tracto urinario , vulvovaginitis por Candida e hipoglucemia . [46]
La siguiente tabla compara algunos agentes antidiabéticos comunes, generalizando clases, aunque puede haber variaciones sustanciales en los medicamentos individuales de cada clase. Cuando la tabla hace una comparación como "menor riesgo" o "más conveniente", la comparación es con los otros medicamentos en la tabla.
Muchos medicamentos contra la diabetes están disponibles como genéricos. Estos incluyen: [49]
No hay genéricos disponibles para los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (Onglyza), las glifozinas, las incretinas y diversas combinaciones. La patente de sitagliptina expiró en julio de 2022, lo que llevó al lanzamiento de marcas genéricas de sitagliptina [50] . Esto redujo el costo de la terapia para la diabetes tipo 2 con sitagliptina.
Se ha investigado el efecto de los tratamientos ayurvédicos ; sin embargo, debido a fallas metodológicas de los estudios e investigaciones relevantes, no ha sido posible sacar conclusiones sobre la eficacia de estos tratamientos y no hay evidencia suficiente para recomendarlos. [51]