La fenformina es un fármaco antidiabético de la clase de las biguanidas . Ciba-Geigy lo comercializó como DBI, pero fue retirado de la mayoría de los mercados a fines de la década de 1970 debido a un alto riesgo de acidosis láctica , que era fatal en el 50% de los casos.
La fenformina fue desarrollada en 1957 por Ungar, Freedman y Seymour Shapiro , que trabajaban para la US Vitamin Corporation. Los ensayos clínicos iniciados en 1958 demostraron que era eficaz, pero con efectos secundarios gastrointestinales. [1]
Las ventas de fenformina comenzaron a disminuir en los EE. UU. a partir de 1973 debido a estudios de ensayos negativos e informes de acidosis láctica. En octubre de 1976, el Comité Asesor de Endocrinología y Metabolismo de la FDA recomendó que se retirara la fenformina del mercado. La FDA inició procedimientos formales en mayo de 1977, que llevaron a su eventual retirada el 15 de noviembre de 1978. [2]
En 1977, 385.000 pacientes con diabetes en etapa temprana tomaban fenformina en Estados Unidos. El Grupo de Investigación en Salud de Ralph Nader presionó al gobierno de Estados Unidos para que prohibiera el medicamento. Ciba-Geigy Corp se resistió, alegando que no había una alternativa satisfactoria para muchos pacientes. Pero en julio la FDA declaró que el medicamento era un "peligro inminente para la salud pública" y dio a los médicos 90 días para cambiar a un tratamiento alternativo (como insulina, restricciones dietéticas u otros medicamentos). [3] En 2008, la fenformina todavía estaba disponible legalmente en Italia, Brasil, Uruguay, China, Polonia, Grecia y Portugal y se siguieron reportando casos de acidosis láctica inducida por fenformina en todo el mundo. [4] En Hong Kong, donde la fenformina está prohibida, se produjeron casos de acidosis láctica inducida por fenformina después de tomar medicamentos patentados chinos, que afirmaban ser a base de hierbas, y que estaban adulterados con fenformina. [5] En Estados Unidos, en 2001 la FDA retiró del mercado los "productos a base de hierbas" chinos que contenían fenformina. [6]
El medicamento relacionado metformina es considerablemente más seguro que la fenformina, con tres casos de acidosis láctica por cada 100.000 pacientes-año en comparación con 64 casos por 100.000 pacientes-año, y estos se limitan en su mayoría a pacientes con insuficiencia renal. [7]
El clorhidrato de fenformina es un polvo cristalino de color blanco, con un punto de fusión de 175 a 178 °C; es soluble en 1 en 8 partes de agua y 1 en 15 de etanol, y prácticamente insoluble en cloroformo y éter. [ cita necesaria ] La fenformina es menos polar y más soluble en lípidos y muestra una mayor afinidad por las membranas mitocondriales que la metformina. [8] Su constante de disociación (pKa) es 2,7, 11,8 (a 32 °C) y log P = –0,8. [ cita necesaria ]
La fenformina se absorbe bien después de la administración oral. La principal reacción metabólica es la hidroxilación aromática para formar 4-hidroxifenformina, que luego se conjuga con ácido glucurónico. Hasta alrededor de 50% de una dosis se excreta en la orina en 24 h, aproximadamente dos tercios en forma de fármaco inalterado y un tercio como metabolito hidroxi. Después de una dosis oral única de 50 mg a ocho sujetos, se alcanzaron concentraciones plasmáticas máximas de 0,08 a 0,18 mg/l (media 0,13) en aproximadamente 3 h; las concentraciones plasmáticas fueron mayores en cuatro sujetos que eran metabolizadores lentos de debrisoquina en comparación con los cuatro metabolizadores rápidos. Después de dosis orales diarias de 50 mg tres veces al día a ocho sujetos, se informaron concentraciones plasmáticas de 0,10 a 0,24 mg/L (media 0,18) 2 h después de una dosis. La vida media plasmática de la fenformina es de 10 a 15 h. La unión a proteínas de fenformina en plasma es de aproximadamente 12 a 20%. [ cita necesaria ]
Vladimir Dilman propuso por primera vez en 1971 que las biguanidas como la metformina y la fenformina podrían tener potencial para tratar el cáncer, prevenirlo y prolongar la vida, una idea que fue respaldada posteriormente por estudios in vitro y en animales, así como por una aparente reducción en la incidencia de cáncer en personas que toman metformina para la diabetes. [9]
Los estudios de laboratorio atribuyen estos efectos aparentes a la inhibición de mTOR , inhibición del complejo I , siendo la fenformina un inhibidor más potente que la metformina, [8] [9] Parece que la inhibición del complejo I puede causar una disminución de la producción intermedia del ciclo de TCA y una disminución del ATP mitocondrial. La producción resulta así en la activación de AMPK y una menor actividad de mTOR . [8]