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Dapagliflozina

La dapagliflozina , vendida bajo las marcas Farxiga (EE. UU.) y Forxiga (UE), entre otras, es un medicamento utilizado para tratar la diabetes tipo 2. [6] [7] [10] También se utiliza para tratar a adultos con insuficiencia cardíaca y enfermedad renal crónica . [11] [12] [7] Inhibe reversiblemente el cotransportador de sodio-glucosa 2 (SGLT-2) en el túbulo contorneado proximal renal para reducir la reabsorción de glucosa y aumentar la excreción urinaria de glucosa. [13]

Los efectos secundarios comunes incluyen hipoglucemia (nivel bajo de azúcar en sangre), infecciones del tracto urinario, infecciones genitales y depleción de volumen (cantidad reducida de agua en el cuerpo). [14] La cetoacidosis diabética es un efecto secundario común en personas con diabetes tipo 1. [15] Los efectos secundarios graves pero raros incluyen gangrena de Fournier . [16]

Fue desarrollado por Bristol-Myers Squibb en asociación con AstraZeneca . Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [17] En 2022, fue el medicamento número 115 más recetado en los Estados Unidos, con más de 5  millones de recetas. [18] [19] La dapagliflozina está disponible como medicamento genérico .

Usos médicos

La dapagliflozina se usa junto con dieta, ejercicio y, generalmente, con otros medicamentos para reducir la glucosa, para mejorar el control glucémico en adultos con diabetes tipo 2. Se ha demostrado que la dapagliflozina, además de otros inhibidores de SGLT2, reduce la tasa de deterioro de la función renal y la insuficiencia renal en adultos no diabéticos y diabéticos tipo 2 cuando se agrega al régimen de tratamiento existente. [20] [21] [22] [23]

La dapagliflozina también se considera una opción para personas con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida con una FEVI <40 %. [24] Se puede administrar independientemente del estado actual de la diabetes, además de la terapia médica estándar. Estudios recientes han indicado que el uso de dapagliflozina y otros medicamentos de la clase de inhibidores de SGLT-2 puede reducir el riesgo de empeoramiento de la insuficiencia cardíaca, muerte y hospitalización por enfermedad cardiovascular. [24] [25] Los inhibidores de SGLT-2 reducen el riesgo de hospitalización debido a insuficiencia cardíaca en personas con o sin enfermedad cardiovascular aterosclerótica [26] [27] Un pequeño número de metanálisis y estudios de cohorte han demostrado que la dapagliflozina es superior a otros como la empagliflozina. [28] [29] [30]

En la Unión Europea, dapagliflozina está indicada en adultos:

En noviembre de 2021, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) declaró que la dapagliflozina ya no debería utilizarse para tratar la diabetes tipo 1. [10]

Efectos en la enfermedad renal crónica no diabética

En 2021, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) y la EMA ampliaron las indicaciones de dapagliflozina para incluir el tratamiento de personas que tienen enfermedad renal crónica pero no tienen diabetes. [34] [35] Los ensayos clínicos habían demostrado los siguientes efectos de dicho tratamiento.

El ensayo DIAMOND (2017-2019) no mostró en períodos de tratamiento de 6 semanas ninguna mejora del exceso de proteínas en la orina ( proteinuria ), un deterioro significativo de la tasa de filtración del riñón (reversible dentro de las 6 semanas posteriores a la interrupción de la dapagliflozina) y una pérdida media significativa de peso corporal de 1,5 kg. [36] [37]

El ensayo DAPA-CKD (2017-2020) mostró en un período de tratamiento medio de 2,4 años de participantes que ya habían estado bajo terapia con IECA o ARA II que los eventos de una disminución sostenida del 50% en la tasa de filtración renal, insuficiencia renal o muerte ocurrieron estadísticamente alrededor de ocho meses más tarde en el grupo de tratamiento que en el grupo placebo. Sin embargo, en los primeros 12-16 meses de tratamiento, la tasa de filtración renal fue peor en el grupo de tratamiento que en el grupo placebo, siendo ligeramente menos negativa en el grupo de tratamiento que en el grupo placebo solo después. [21] [37]

Efectos adversos

Dado que la dapagliflozina produce una glucosuria importante (a veces hasta unos 70 gramos al día), puede provocar una rápida pérdida de peso y cansancio. La glucosa actúa como un diurético osmótico (este efecto es la causa de la poliuria en la diabetes), lo que puede provocar deshidratación . El aumento de la cantidad de glucosa en la orina también puede empeorar las infecciones ya asociadas con la diabetes, en particular las infecciones del tracto urinario y la candidiasis . En raras ocasiones, el uso de un fármaco SGLT-2, incluida la dapagliflozina, se asocia con fascitis necrosante del perineo, también llamada gangrena de Fournier . [38]

La dapagliflozina también se asocia con reacciones hipotensoras . Existe la preocupación de que pueda aumentar el riesgo de cetoacidosis diabética . [39] La dapagliflozina y otros inhibidores de SGLT2 aumentan el riesgo de cetoacidosis diabética en pacientes con diabetes tipo 2. [40] [41] Sin embargo, los ensayos DEPICT-1 y DEPICT-2 demostraron que la dapagliflozina causó eventos adicionales de cetoacidosis diabética en los pacientes con diabetes tipo I que recibieron dapagliflozina. [42] Los síntomas de cetoacidosis incluyen náuseas, vómitos, dolor abdominal, fatiga y dificultad para respirar. [43]

La dapagliflozina puede causar deshidratación, infecciones graves del tracto urinario e infecciones genitales por hongos. [11] Las personas mayores y las personas con disfunción renal, presión arterial baja o que toman medicamentos diuréticos deben someterse a una evaluación del estado de volumen y la función renal. [11] También se debe evaluar a las personas con signos y síntomas de acidosis metabólica o cetoacidosis. [11] La dapagliflozina puede causar niveles bajos de azúcar en sangre cuando se combina con insulina. [11]

Para reducir el riesgo de desarrollar cetoacidosis después de una cirugía, la FDA aprobó cambios en la información de prescripción de los inhibidores de SGLT-2 para recomendar que se suspendan temporalmente antes de una cirugía programada. La canagliflozina, la dapagliflozina y la empagliflozina deben suspenderse al menos tres días antes, y la ertugliflozina debe suspenderse al menos cuatro días antes de una cirugía programada. [43]

El efecto reductor de la glucosa de la dapagliflozina comienza a disminuir en personas con enfermedad renal crónica con una función renal reducida (eGFR <45 ml/min) y puede no ser tan eficaz para el control de la glucemia. Sin embargo, los estudios han demostrado un efecto renoprotector en la reducción del deterioro de la función renal, la dapagliflozina todavía se puede utilizar para reducir el deterioro de la función renal independientemente del estado de diabetes. Por lo tanto, si bien la dapagliflozina se puede utilizar en personas con diabetes y enfermedad renal crónica para prevenir el deterioro de la función renal, es posible que se necesiten más intervenciones para el control de la glucemia. [21] [44]

Química

La primera síntesis de dapagliflozina fue divulgada en una patente presentada por Bristol Myers Squibb en 2002. [45]

Los dos fragmentos principales que contienen carbono se combinan mediante la reacción de un aril litio con una gluconolactona protegida con trimetilsililo . A continuación, los grupos trimetilsililo se eliminan mediante tratamiento con ácido metanosulfónico en metanol. Esto da un intermedio con un grupo metoxi no deseado en el centro anomérico , que se elimina mediante reacción con trietilsilano en presencia de eterato de trifluoruro de boro . Se ha revisado esta ruta, así como otras desarrolladas para la fabricación del fármaco. [46]

Mecanismo de acción

La dapagliflozina inhibe el subtipo 2 de las proteínas transportadoras de sodio y glucosa ( SGLT2 ), que son responsables de al menos el 90% de la reabsorción de glucosa en el riñón. El bloqueo de este mecanismo transportador hace que la glucosa en sangre se elimine a través de la orina. [47] En combinación con metformina, la dapagliflozina en la dosis de tratamiento estándar de 10 mg diarios redujo la HbA1c en un 0,54-0,84% (5,9-9,3 mmol/mol) en comparación con la monoterapia con metformina en pacientes con diabetes tipo 2 inadecuadamente controlada y función renal normal. [48] [49] [50]

Sus efectos protectores en la insuficiencia cardíaca se atribuyen principalmente a efectos hemodinámicos, donde los inhibidores de SGLT2 reducen de forma potente el volumen intravascular a través de la diuresis osmótica y la natriuresis. Esto, en consecuencia, puede conducir a una reducción de la precarga y la poscarga, aliviando así la carga de trabajo cardíaca y mejorando la función ventricular izquierda. [51]

Selectividad

La CI50 de SGLT2 es menos de una milésima de la CI50 de SGLT1 ( 1,1 frente a 1390 nmol/L), por lo que el fármaco no interfiere en la absorción intestinal de glucosa. [52]

Nombres

Dapagliflozina es la denominación común internacional (DCI), [53] y el nombre adoptado en los Estados Unidos (USAN). [54]

El producto de combinación de dosis fija, dapagliflozina/metformina de liberación prolongada, se llama Xigduo XR. [55] [56] [57]

En julio de 2016, la combinación de dosis fija de saxagliptina y dapagliflozina fue aprobada para uso médico en la Unión Europea y se vende bajo la marca Qtern. [58] El fármaco combinado fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en febrero de 2017, donde también se vende bajo la marca Qtern. [59] [60]

En mayo de 2019, la combinación de dosis fija de dapagliflozina, saxagliptina y clorhidrato de metformina en comprimidos de liberación prolongada fue aprobada en los Estados Unidos para mejorar el control glucémico en adultos con diabetes tipo 2 cuando se utiliza en combinación con dieta y ejercicio. La FDA otorgó la aprobación de Qternmet XR a AstraZeneca. [61] El fármaco combinado fue aprobado para su uso en la Unión Europea en noviembre de 2019 y se vende bajo la marca Qtrilmet. [62]

Historia

En 2012, el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la EMA emitió una opinión positiva sobre el medicamento. [7]

Se ha demostrado que la dapagliflozina es eficaz en varios estudios en participantes con diabetes tipo 2. [7] La ​​principal medida de eficacia fue el nivel de hemoglobina glucosilada (HbA 1c ), que da una indicación de qué tan bien se controla la glucosa en sangre. [7]

En dos estudios en los que participaron 840 participantes con diabetes tipo 2, la dapagliflozina, cuando se utilizó sola, redujo los niveles de HbA 1c en un 0,66 % más que el placebo (un tratamiento ficticio) después de 24 semanas. [7] En otros cuatro estudios en los que participaron 2370 participantes, la adición de dapagliflozina a otros medicamentos para la diabetes redujo los niveles de HbA 1c en un 0,54-0,68 % más que la adición de placebo después de 24 semanas. [7]

En un estudio en el que participaron 814 participantes con diabetes tipo 2, la dapagliflozina utilizada en combinación con metformina fue al menos tan eficaz como una sulfonilurea (otro tipo de medicamento para la diabetes) utilizada con metformina. [7] Ambas combinaciones redujeron los niveles de HbA 1c en un 0,52 % después de 52 semanas. [7]

Un estudio a largo plazo, en el que participaron más de 17 000 participantes con diabetes tipo 2, analizó los efectos de la dapagliflozina en las enfermedades cardiovasculares (del corazón y de la circulación). [7] El estudio indicó que los efectos de la dapagliflozina coincidían con los de otros medicamentos para la diabetes que también funcionan bloqueando el SGLT2. [7]

En dos estudios en los que participaron 1.648 participantes con diabetes tipo 1 cuyo nivel de azúcar en sangre no estaba controlado lo suficientemente bien solo con insulina, la adición de 5 mg de dapagliflozina redujo los niveles de HbA 1c después de 24 horas en un 0,37 % y en un 0,42 % más que la adición de placebo. [7]

La dapagliflozina fue aprobada para uso médico en la Unión Europea en noviembre de 2012. [7] Se comercializa en varios países europeos. [63]

La dapagliflozina fue aprobada para uso médico en los Estados Unidos en enero de 2014. [64] [34]

En 2020, la FDA de EE. UU. amplió las indicaciones de dapagliflozina para incluir el tratamiento de adultos con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida para reducir el riesgo de muerte cardiovascular y hospitalización por insuficiencia cardíaca. [11] Es el primero de esta clase particular de medicamentos, inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2, en ser aprobado para tratar a adultos con insuficiencia cardíaca de clase funcional II-IV de la New York Heart Association con fracción de eyección reducida. [11]

Los resultados de los ensayos clínicos DAPA-HF y DECLARE-TIMI 58 demostraron la eficacia de la dapagliflozina en comparación con placebo para mejorar la supervivencia en adultos con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida en un 17%. Ambos mostraron una reducción en el número de hospitalizaciones por empeoramiento de la insuficiencia cardíaca, muerte cardiovascular y mortalidad por todas las causas. [24] [65]

La seguridad y eficacia de la dapagliflozina se evaluaron en un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de 4744 participantes. [11] La edad promedio de los participantes fue de 66 años y más participantes eran hombres (77%) que mujeres. [11] Para determinar la eficacia del fármaco, los investigadores examinaron la incidencia de muerte cardiovascular, hospitalización por insuficiencia cardíaca y visitas urgentes por insuficiencia cardíaca. [11] Los participantes fueron asignados aleatoriamente para recibir una dosis una vez al día de 10 mg de dapagliflozina o un placebo (tratamiento inactivo). [11] Después de aproximadamente 18 meses, las personas que recibieron dapagliflozina tuvieron menos muertes cardiovasculares, hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca y visitas urgentes por insuficiencia cardíaca que las que recibieron el placebo. [11]

En julio de 2020, la FDA otorgó a AstraZeneca una designación de vía rápida en los EE. UU. para el desarrollo de dapagliflozina para reducir el riesgo de hospitalización por insuficiencia cardíaca o muerte cardiovascular en adultos después de un ataque cardíaco . [66]

En agosto de 2020, los resultados detallados del ensayo de fase III DAPA-CKD mostraron que la dapagliflozina, además del tratamiento estándar, redujo la medida compuesta de empeoramiento de la función renal o riesgo de muerte cardiovascular o renal en un 39 % en comparación con el placebo (p < 0,0001) en pacientes con enfermedad renal crónica en estadios 2 a 4 y excreción urinaria elevada de albúmina. Los resultados fueron consistentes en pacientes con y sin diabetes tipo 2. [67]

En abril de 2021, la FDA amplió las indicaciones de dapagliflozina para incluir la reducción del riesgo de deterioro de la función renal, insuficiencia renal, muerte cardiovascular y hospitalización por insuficiencia cardíaca en adultos con enfermedad renal crónica que corren el riesgo de progresión de la enfermedad. [34] La eficacia de la dapagliflozina para mejorar los resultados renales y reducir la muerte cardiovascular en personas con enfermedad renal crónica se evaluó en un estudio multicéntrico, doble ciego, de 4304 participantes. [34]

En febrero de 2023, la UE aprobó la dapagliflozina para uso extendido para cubrir a pacientes con insuficiencia cardíaca en todo el espectro de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) , incluidos aquellos con fracción de eyección levemente reducida y conservada. [68] [69]

Sociedad y cultura

Estatus legal

La FDA de EE. UU. aprobó una versión genérica de dapagliflozina en febrero de 2022, [70] pero no se podrá vender hasta octubre de 2025. [71] [72] Una versión genérica fue aprobada en Canadá en mayo de 2023. [73]

En enero de 2023, el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) adoptó una opinión positiva, recomendando la concesión de una autorización de comercialización para una versión genérica de Forxiga, que está autorizada en la UE desde noviembre de 2012. [74] Dapagliflozin Viatris fue aprobado para uso médico en la Unión Europea en marzo de 2023. [8]

Investigación

Una revisión sistemática concluyó que la dapagliflozina redujo la hospitalización por insuficiencia cardíaca, la muerte cardiovascular y la mortalidad por todas las causas en personas con ICFE (es decir, insuficiencia cardíaca congestiva) y diabetes. [75]

Referencias

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