El envenenamiento por arsénico (o arsenicosis ) es una afección médica que se produce debido a niveles elevados de arsénico en el cuerpo. [4] Si el envenenamiento por arsénico ocurre durante un breve período de tiempo, los síntomas pueden incluir vómitos , dolor abdominal , encefalopatía y diarrea acuosa que contiene sangre . [1] La exposición prolongada puede provocar engrosamiento de la piel, piel más oscura , dolor abdominal, diarrea, enfermedades cardíacas , entumecimiento y cáncer . [1]
La razón más común de exposición prolongada es el agua potable contaminada . [3] El agua subterránea suele contaminarse de forma natural; sin embargo, la contaminación también puede ocurrir por la minería o la agricultura. [1] También se puede encontrar en el suelo y el aire. [5] Los niveles recomendados en el agua son inferiores a 10–50 µg/L (10–50 partes por mil millones ). [1] Otras rutas de exposición incluyen sitios de desechos tóxicos y pseudomedicinas . [1] [3] La mayoría de los casos de intoxicación son accidentales. [1] El arsénico actúa cambiando el funcionamiento de alrededor de 200 enzimas . [1] El diagnóstico se realiza mediante análisis de orina, sangre o cabello. [1]
La prevención es mediante el uso de agua que no contenga altos niveles de arsénico. [1] Esto se puede lograr mediante el uso de filtros especiales o utilizando agua de lluvia . [1] No existe buena evidencia que respalde tratamientos específicos para el envenenamiento a largo plazo. [1] Para las intoxicaciones agudas, es importante tratar la deshidratación . [4] Se puede utilizar ácido dimercaptosuccínico o sulfonato de dimercaptopropano , mientras que no se recomienda el dimercaprol (BAL). [2] También se puede utilizar la hemodiálisis . [4]
A través del agua potable, más de 200 millones de personas en todo el mundo están expuestas a niveles de arsénico superiores a los seguros. [3] Las zonas más afectadas son Bangladesh y Bengala Occidental . [3] La exposición también es más común en personas de bajos ingresos y minorías. [6] El envenenamiento agudo es poco común. [3] La toxicidad del arsénico se ha descrito ya en el año 1500 a. C. en el papiro de Ebers . [7]
La ingestión de grandes cantidades de arsénico puede causar síntomas similares a los de una intoxicación alimentaria , con dolor abdominal , náuseas , vómitos y diarrea que comienzan en cuestión de horas. [8] La diarrea con sangre puede provocar una pérdida grave de líquidos, lo que provoca un shock hipovolémico . [8] El corazón y el sistema nervioso también pueden verse afectados, provocando alteraciones del ritmo cardíaco ( prolongación del intervalo QT o taquicardia ), insuficiencia cardíaca, confusión , convulsiones , inflamación cerebral, coma y muerte. [8] [9] La inhalación de gas arsina , la forma más tóxica de arsénico, causa una enfermedad multisistémica que comienza de 2 a 24 horas después de la inhalación. Los síntomas incluyen malestar gastrointestinal, dolor de cabeza, debilidad, dificultad para respirar, disfunción renal y hepática y destrucción de los glóbulos rojos. [8]
La ingestión crónica de niveles más bajos de arsénico provoca cambios visibles en la piel, típicamente hiperpigmentación (áreas oscuras), pero a veces hipopigmentación (áreas claras) o áreas alternas de cada una. [10] Algunos experimentan un engrosamiento general de la piel en las palmas y las plantas de los pies, o pequeñas áreas engrosadas . [10] Alrededor del 5% de los afectados desarrollan bandas de color claro en la uña, llamadas líneas de Mees . [8] La exposición crónica eventualmente causa enfermedades en múltiples sistemas del cuerpo, incluida la neuropatía periférica (entumecimiento y hormigueo), agrandamiento del hígado y el bazo , diabetes , enfermedades cardíacas , deterioro cognitivo y daño a la vena porta ( fibrosis portal no cirrótica y hipertensión portal ). [8] [11]
La exposición repetida al arsénico también aumenta el riesgo de desarrollar varios cánceres, particularmente de piel , pulmón , hígado , vejiga , próstata y vasos sanguíneos . [8] [11] El cáncer de piel inducido por arsénico más común es el carcinoma de células escamosas in situ , que generalmente ocurre de 2 a 20 años después de la exposición al arsénico. [12]
El envenenamiento por arsénico es causado por la ingestión o inhalación accidental de arsénico, generalmente al beber agua de pozo contaminada , comer alimentos cocinados en agua contaminada o estar expuesto a pesticidas, medicinas populares o productos químicos industriales que contienen arsénico. [8] La Organización Mundial de la Salud considera que los niveles de arsénico superiores a 10 partes por mil millones (10 microgramos por litro ) no son seguros. [10]
El arsénico es un elemento químico natural ubicuo y el vigésimo elemento más común en la Tierra. [13] Los niveles de arsénico en el agua subterránea varían desde alrededor de 0,5 partes por mil millones a 5000 partes por mil millones, dependiendo de las características geológicas de un área y su posible presencia en los desechos industriales. [13] [11] Los niveles más altos de arsénico en aguas subterráneas se han registrado en Brasil, Camboya, Afganistán, Australia y Bangladesh . [11]
El arsénico es un elemento omnipresente presente en el agua potable estadounidense. [14] En los EE. UU., el Servicio Geológico de los EE. UU. estima que la concentración media del agua subterránea es de 1 μg/L o menos, aunque algunos acuíferos de agua subterránea , particularmente en el oeste de los Estados Unidos, pueden contener niveles mucho más altos. Por ejemplo, los niveles medios en Nevada fueron de aproximadamente 8 μg/L [15] , pero en los Estados Unidos se han medido niveles de arsénico natural de hasta 1000 μg/L en el agua potable. [16] El agua subterránea asociada con actividades volcánicas en California contiene As en concentraciones que varían hasta 48.000 μg/L, siendo los minerales sulfurados que contienen As la principal fuente. [17] Las aguas geotérmicas de Dominica, en las Antillas Menores, también contienen concentraciones de As >50 μg/L. [18] En Wisconsin, las concentraciones de agua de As en los acuíferos de arenisca y dolomita alcanzaron los 100 μg/L. La oxidación de la pirita alojada en estas formaciones fue la fuente probable del As. [19] En el Piamonte de Pensilvania y Nueva Jersey, el agua subterránea en los acuíferos de la edad mesozoica contiene niveles elevados de As; las aguas de pozos domésticos de Pensilvania contenían hasta 65 μg/L, [20] mientras que en Nueva Jersey la concentración más alta medida recientemente fue de 215 µg/L. [21]
El arsénico orgánico es menos dañino que el arsénico inorgánico. Los mariscos son una fuente común de arsénico orgánico menos tóxico en forma de arsenobetaína. [22] Debido a su alta toxicidad, el arsénico rara vez se usa en el mundo occidental, aunque en Asia sigue siendo un pesticida popular. El arsénico se encuentra principalmente en la fundición de minerales de zinc y cobre.
En Estados Unidos, Schoof et al. estimaron una ingesta promedio en adultos de 3,2 μg/día, con un rango de 1 a 20 μg/día. [23] Las estimaciones para los niños fueron similares. [24] Los alimentos también contienen muchos compuestos orgánicos de arsénico. Los principales compuestos orgánicos de arsénico que se pueden encontrar habitualmente en los alimentos (según el tipo de alimento) incluyen el ácido monometilarsónico (MMAsV), el ácido dimetilarsínico (DMAsV), la arsenobetaína, la arsenocolina, los arsenoazúcares y los arsenolípidos. El DMAsV o MMAsV se pueden encontrar en varios tipos de peces, cangrejos y moluscos, pero a menudo en niveles muy bajos. [25]
La arsenobetaína es la principal forma de arsénico en los animales marinos y se considera no tóxica. La arsenocolina, que se encuentra principalmente en los camarones, es químicamente similar a la arsenobetaína y se considera "esencialmente no tóxica". [26] Aunque la arsenobetaína está poco estudiada, la información disponible indica que no es mutagénica, inmunotóxica ni embriotóxica. [27] Recientemente se han identificado arsenoazúcares y arsenolípidos. Actualmente se están estudiando la exposición a estos compuestos y sus implicaciones toxicológicas. Los arsenoazúcares se detectan principalmente en las algas pero también se encuentran, en menor medida, en los moluscos marinos. [28] Sin embargo, los estudios que abordan la toxicidad del arsenoazúcar se han limitado en gran medida a estudios in vitro, que muestran que los arsenoazúcares son significativamente menos tóxicos que el arsénico inorgánico y los metabolitos de arsénico metilado trivalente. [29]
Se ha descubierto que el arroz es particularmente susceptible a la acumulación de arsénico en el suelo. [30] El arroz cultivado en Estados Unidos tiene un promedio de 260 ppb de arsénico, según un estudio; pero la ingesta de arsénico en Estados Unidos sigue estando muy por debajo de los límites recomendados por la Organización Mundial de la Salud . [31] China ha establecido un estándar para los límites de arsénico en los alimentos (150 ppb), [32] ya que los niveles en el arroz exceden los del agua. [33]
La Comisión Europea (2000) informa que los niveles de arsénico en el aire oscilan entre 0 y 1 ng/m 3 en zonas remotas, entre 0,2 y 1,5 ng/m 3 en zonas rurales, entre 0,5 y 3 ng/m 3 en zonas urbanas y hasta alrededor de 50 ng/m 3 en las proximidades de zonas industriales. Con base en estos datos, la Comisión Europea (2000) estimó que en relación con los alimentos, el tabaquismo, el agua y el suelo, el aire contribuye con menos del 1% de la exposición total al arsénico. [ se necesita una mejor fuente ]
El uso de pesticidas arseniato de plomo se ha eliminado efectivamente durante más de 50 años. Sin embargo, debido a la persistencia ambiental del pesticida, se estima que millones de acres de tierra todavía están contaminados con residuos de arseniato de plomo. Esto presenta un problema de salud pública potencialmente significativo en algunas áreas de los Estados Unidos (por ejemplo, Nueva Jersey, Washington y Wisconsin), donde grandes áreas de tierra utilizadas históricamente como huertos se han convertido en desarrollos residenciales. [34]
Todavía existen algunos usos modernos de los pesticidas a base de arsénico. El arseniato de cobre cromado está registrado para su uso en los Estados Unidos desde la década de 1940 como conservante de la madera, protegiéndola de insectos y agentes microbianos. En 2003, los fabricantes de arseniato de cobre cromado instituyeron un retiro voluntario del mercado para usos residenciales de madera tratada con este químico. El informe final de la Ley de la Agencia de Protección Ambiental de 2008 indicó que el arseniato de cobre cromado todavía está aprobado para su uso en aplicaciones no residenciales, como en instalaciones marinas (pilones y estructuras), postes de servicios públicos y estructuras de carreteras de arena.
Los estudios de exposición en la industria de la fundición de cobre son mucho más extensos y han establecido vínculos definitivos entre el arsénico, un subproducto de la fundición de cobre, y el cáncer de pulmón por inhalación. [35] Los efectos dérmicos y neurológicos también aumentaron en algunos de estos estudios. [36] Aunque a medida que pasó el tiempo, los controles ocupacionales se volvieron más estrictos y los trabajadores estuvieron expuestos a concentraciones reducidas de arsénico, las exposiciones al arsénico medidas en estos estudios oscilaron entre aproximadamente 0,05 y 0,3 mg/m 3 y son significativamente más altas que las exposiciones ambientales al arsénico en el aire. (que van de 0 a 0,000003 mg/m 3 ). [37]
El arsénico interfiere con la longevidad celular mediante la inhibición alostérica de una enzima metabólica esencial del complejo piruvato deshidrogenasa , que cataliza la oxidación del piruvato a acetil-CoA mediante NAD + . Con la enzima inhibida, el sistema energético de la célula se altera dando como resultado la apoptosis celular . Bioquímicamente, el arsénico impide el uso de tiamina, lo que produce un cuadro clínico parecido a la deficiencia de tiamina . El envenenamiento con arsénico puede elevar los niveles de lactato y provocar acidosis láctica . Los niveles bajos de potasio en las células aumentan el riesgo de experimentar un problema de ritmo cardíaco potencialmente mortal debido al trióxido de arsénico. [ cita necesaria ] El arsénico en las células estimula claramente la producción de peróxido de hidrógeno (H 2 O 2 ). Cuando el H 2 O 2 reacciona con ciertos metales como el hierro o el manganeso produce un radical hidroxilo altamente reactivo . El trióxido de arsénico inorgánico que se encuentra en el agua subterránea afecta particularmente a los canales de potasio dependientes de voltaje , [38] alterando la función electrolítica celular, lo que resulta en alteraciones neurológicas, episodios cardiovasculares como intervalo QT prolongado, neutropenia , presión arterial alta , [39] disfunción del sistema nervioso central, anemia. y muerte.
La exposición al arsénico juega un papel clave en la patogénesis de la disfunción endotelial vascular, ya que inactiva la óxido nítrico sintasa endotelial, lo que lleva a una reducción en la generación y biodisponibilidad de óxido nítrico. Además, la exposición crónica al arsénico induce un alto estrés oxidativo, que puede afectar la estructura y función del sistema cardiovascular. Además, se ha observado que la exposición al arsénico induce aterosclerosis al aumentar la agregación plaquetaria y reducir la fibrinólisis . Además, la exposición al arsénico puede provocar arritmia al aumentar el intervalo QT y acelerar la sobrecarga de calcio celular. La exposición crónica al arsénico regula positivamente la expresión del factor de necrosis tumoral α, la interleucina-1, la molécula de adhesión de células vasculares y el factor de crecimiento endotelial vascular para inducir la patogénesis cardiovascular.
— Pitchai Balakumar y Jagdeep Kaur, "Exposición al arsénico y trastornos cardiovasculares: descripción general", Toxicología cardiovascular , diciembre de 2009 [40]
También se ha demostrado que el arsénico induce hipertrofia cardíaca al activar ciertos factores de transcripción implicados en la remodelación patológica del corazón. [41] Los estudios de cultivo de tejidos han demostrado que los compuestos de arsénico bloquean los canales IKr e Iks y, al mismo tiempo, activan los canales IK-ATP. Los compuestos de arsénico también interrumpen la producción de ATP mediante varios mecanismos. A nivel del ciclo del ácido cítrico , el arsénico inhibe la piruvato deshidrogenasa y, al competir con el fosfato, desacopla la fosforilación oxidativa , inhibiendo así la reducción ligada a la energía del NAD+ , la respiración mitocondrial y la síntesis de ATP. También aumenta la producción de peróxido de hidrógeno, lo que podría formar especies reactivas de oxígeno y estrés oxidativo. Estas interferencias metabólicas conducen a la muerte por insuficiencia orgánica multisistémica , probablemente por muerte celular necrótica , no por apoptosis . La autopsia revela mucosa de color rojo ladrillo , debido a una hemorragia severa . Aunque el arsénico causa toxicidad, también puede desempeñar un papel protector. [42]
El arsenito inhibe no sólo la formación de acetil-CoA sino también la enzima succínico deshidrogenasa. El arseniato puede reemplazar al fosfato en muchas reacciones. Es capaz de formar Glc-6-arseniato in vitro; por lo tanto, se ha argumentado que la hexoquinasa podría inhibirse. [43] (Eventualmente, esto puede ser un mecanismo que conduce a la debilidad muscular en el envenenamiento crónico por arsénico). En la reacción de la gliceraldehído 3-fosfato deshidrogenasa, el arseniato ataca al tioéster unido a la enzima. El 1-arseno-3-fosfoglicerato formado es inestable y se hidroliza espontáneamente. Por tanto, la formación de ATP en la glucólisis se inhibe evitando la reacción de la fosfoglicerato quinasa. (Además, la formación de 2,3-bisfosfoglicerato en los eritrocitos podría verse afectada, seguida de una mayor afinidad por el oxígeno de la hemoglobina y, posteriormente, una mayor cianosis.) Como lo demostró Gresser (1981), las partículas submitocondriales sintetizan adenosina-5'-difosfato-arsenato de ADP y arseniato en presencia de succinato. Así, por diversos mecanismos, el arseniato provoca un deterioro de la respiración celular y, posteriormente, una disminución de la formación de ATP. [44] Esto es consistente con el agotamiento observado de ATP en las células expuestas y los hallazgos histopatológicos de inflamación celular y mitocondrial, agotamiento de glucógeno en las células hepáticas y cambios grasos en el hígado, el corazón y los riñones.
Los experimentos demostraron una mayor trombosis arterial en un modelo animal de rata, elevaciones de los niveles de serotonina, tromboxano A[2] y proteínas de adhesión en las plaquetas, mientras que las plaquetas humanas mostraron respuestas similares. [45] El efecto sobre el endotelio vascular puede eventualmente estar mediado por la formación de óxido nítrico inducida por el arsénico. Se demostró que concentraciones de +3 As sustancialmente inferiores a las concentraciones requeridas para la inhibición de la proteasa lisosomal catepsina L en la línea de células B TA3 fueron suficientes para desencadenar la apoptosis en la misma línea de células B, mientras que esta última podría ser un mecanismo que mediara los efectos inmunosupresores. [46]
Sus efectos conmutógenos pueden explicarse por la interferencia con la reparación por escisión de bases y nucleótidos, eventualmente a través de la interacción con estructuras de dedos de zinc. [47] El ácido dimetilarsínico, DMA(V), provocó roturas de una sola cadena de ADN resultantes de la inhibición de enzimas reparadoras en niveles de 5 a 100 mM en células epiteliales humanas de tipo II . [48] [49]
También se demostró que MMA (III) y DMA (III) son directamente genotóxicos al efectuar escisiones en ADN ΦX174 superenrollado. [50] El aumento de la exposición al arsénico se asocia con una mayor frecuencia de aberraciones cromosómicas, [51] micronúcleos [52] [53] e intercambios de cromátidas hermanas. Una explicación de las aberraciones cromosómicas es la sensibilidad de la proteína tubulina y del huso mitótico al arsénico. Las observaciones histológicas confirman los efectos sobre la integridad, la forma y la locomoción celular. [54]
DMA (III) es capaz de formar especies reactivas de oxígeno mediante reacción con oxígeno molecular. Los metabolitos resultantes son el radical dimetilarsénico y el radical peroxilo dimetilarsénico. [55] Se demostró que tanto la DMA (III) como la DMA (V) liberan hierro del bazo del caballo y de la ferritina del hígado humano si se administra ácido ascórbico simultáneamente. De este modo, se puede promover la formación de especies reactivas de oxígeno. [56] Además, el arsénico podría causar estrés oxidativo al agotar los antioxidantes de las células, especialmente los que contienen grupos tiol. La acumulación de especies reactivas de oxígeno como la citada anteriormente y de radicales hidroxilo, radicales superóxido y peróxido de hidrógeno provoca una expresión genética aberrante en concentraciones bajas y lesiones de lípidos, proteínas y ADN en concentraciones más altas que eventualmente conducen a la muerte celular. En un modelo animal de rata, se midieron los niveles en orina de 8-hidroxi-2'-desoxiguanosina (como biomarcador del daño del ADN por especies reactivas de oxígeno) después del tratamiento con DMA(V). En comparación con los niveles de control, resultaron ser significativamente mayores. [57] Esta teoría está respaldada además por un estudio transversal que encontró niveles elevados de peróxidos lipídicos séricos medios en los individuos expuestos a As que se correlacionaban con los niveles sanguíneos de arsénico inorgánico y metabolitos metilados y se correlacionaban inversamente con los niveles de sulfhidrilo no proteico (NPSH) en sangre total. . [58]
Otro estudio encontró una asociación entre los niveles de As en sangre total con el nivel de oxidantes reactivos en plasma y una relación inversa con los antioxidantes plasmáticos. [59] Un hallazgo de este último estudio indica que la metilación podría ser, de hecho, una vía de desintoxicación con respecto al estrés oxidativo: los resultados mostraron que cuanto menor era la capacidad de metilación del As, menor era el nivel de capacidad antioxidante del plasma. Según lo revisado por Kitchin (2001), la teoría del estrés oxidativo proporciona una explicación para los sitios preferidos de tumores relacionados con la exposición al arsénico. [60] Teniendo en cuenta que en los pulmones existe una alta presión parcial de oxígeno y que la DMA(III) se excreta en estado gaseoso a través de los pulmones, este parece ser un mecanismo plausible de vulnerabilidad especial. El hecho de que la DMA se produzca por metilación en el hígado, se excrete a través de los riñones y luego se almacene en la vejiga explica las otras localizaciones del tumor.
En cuanto a la metilación del ADN, algunos estudios sugieren la interacción del As con metiltransferasas que conduce a una inactivación de genes supresores de tumores mediante hipermetilación; otros afirman que podría producirse una hipometilación debido a la falta de SAM, lo que provocaría una activación genética aberrante. [61] Un experimento de Zhong et al. (2001) con células de pulmón humano A549, riñón UOK123, UOK109 y UOK121 expuestas a arsenito aislaron ocho fragmentos de ADN diferentes mediante reacciones en cadena de la polimerasa cebadas arbitrariamente sensibles a la metilación. [62] Resultó que seis de los fragmentos estaban hipermetilados y dos de ellos estaban hipometilados. [62] Se encontraron niveles más altos de actividad enzimática y ARNm de ADN metiltransferasa. [62]
Kitchin (2001) propuso un modelo de factores de crecimiento alterados que conducen a la proliferación celular y, por tanto, a la carcinogénesis . [60] A partir de observaciones, se sabe que el envenenamiento crónico por arsénico en dosis bajas puede conducir a una mayor tolerancia a su toxicidad aguda. [63] [64] Las células GLC4/Sb30 del tumor de pulmón que sobreexpresan MRP1 acumulan poco arsenito y arseniato. Esto está mediado por el flujo de salida dependiente de MRP-1. [65] El eflujo requiere glutatión, pero no la formación de complejos de arsénico-glutatión. [66]
Aunque se han propuesto muchos mecanismos, no se puede dar ningún modelo definitivo para los mecanismos del envenenamiento crónico por arsénico. Los fenómenos predominantes de toxicidad y carcinogenicidad podrían ser bastante específicos de cada tejido. El consenso actual sobre el modo de carcinogénesis es que actúa principalmente como promotor de tumores. Su co-carcinogenicidad ha sido demostrada en varios modelos. Sin embargo, el hallazgo de varios estudios de que las poblaciones andinas crónicamente expuestas al arsénico (las más expuestas a la luz ultravioleta) no desarrollan cáncer de piel con exposición crónica al arsénico es desconcertante. [67]
Las dos formas de arsénico inorgánico, reducido (As trivalente (III)) y oxidado (As pentavalente (V)), pueden absorberse y acumularse en tejidos y fluidos corporales. [68] En el hígado, el metabolismo del arsénico implica una metilación enzimática y no enzimática; El metabolito excretado con mayor frecuencia (≥ 90%) en la orina de los mamíferos es el ácido dimetilarsínico o el ácido cacodílico, DMA(V). [69] El ácido dimetilarsénico también se conoce como Agente Azul y se utilizó como herbicida en la guerra estadounidense en Vietnam .
En los seres humanos, el arsénico inorgánico se reduce de forma no enzimática de pentóxido a trióxido, utilizando glutatión o mediado por enzimas. La reducción del pentóxido de arsénico a trióxido de arsénico aumenta su toxicidad y biodisponibilidad. La metilación se produce a través de enzimas metiltransferasas. La S-adenosilmetionina (SAM) puede servir como donante de metilo. Se utilizan varias vías, siendo la ruta principal dependiente del entorno actual de la célula. [70] Los metabolitos resultantes son el ácido monometilarsonoso, MMA(III), y el ácido dimetilarsinoso, DMA(III).
¿ Quién había considerado la metilación como un proceso de desintoxicación ? ] pero la reducción de +5 As a +3 As puede considerarse una bioactivación [ se necesita aclaración ] . [71] Otra sugerencia es que la metilación podría ser una desintoxicación si "no se permite que se acumulen intermediarios de As [III]" porque los organoarsénicos pentavalentes tienen una menor afinidad por los grupos tiol que los arsénicos pentavalentes inorgánicos. [70] Gebel (2002) afirmó que la metilación es una desintoxicación a través de la excreción acelerada. [72] Con respecto a la carcinogenicidad, se ha sugerido que la metilación debería considerarse una toxificación. [60] [73] [74]
El arsénico, especialmente el +3 As, se une a grupos sulfhidrilo únicos, pero con mayor afinidad a los vecinales , por lo que reacciona con una variedad de proteínas e inhibe su actividad. También se propuso que la unión del arsenito en sitios no esenciales podría contribuir a la desintoxicación. [75] El arsenito inhibe a los miembros de la familia de las disulfuro oxidorreductasa, como la glutatión reductasa [76] y la tioredoxina reductasa. [77]
El arsénico libre restante (≤ 10%) se acumula en las células, lo que con el tiempo puede provocar cánceres de piel, vejiga, riñón, hígado, pulmón y próstata. [69] Se han observado otras formas de toxicidad por arsénico en humanos en la sangre, la médula ósea, el corazón, el sistema nervioso central, los tejidos gastrointestinales, gonadales, renales, hepáticos, pancreáticos y cutáneos. [69]
Se estima que la dosis letal mínima aguda de arsénico en adultos es de 70 a 200 mg o 1 mg/kg/día. [78]
Otro aspecto es la similitud de los efectos del arsénico con la respuesta al choque térmico. La exposición a corto plazo al arsénico tiene efectos sobre la transducción de señales que inducen proteínas de choque térmico con masas de 27, 60, 70, 72, 90 y 110 kDa, así como metalotioneína , ubiquitina , quinasas activadas por mitógenos [MAP] y quinasas reguladas extracelulares [ERK]. ], quinasas terminales c-jun [JNK] y p38. [54] [79] A través de JNK y p38 activa c-fos, c-jun y egr-1, que generalmente son activados por factores de crecimiento y citocinas. [54] [80] [81] Los efectos dependen en gran medida del régimen de dosificación y también pueden ser inversos.
Como lo demuestran algunos experimentos revisados por Del Razo (2001), las especies reactivas de oxígeno inducidas por bajos niveles de arsénico inorgánico aumentan la transcripción y la actividad de la proteína activadora 1 (AP-1) y del factor nuclear-κB ( NF-κB ). (tal vez mejorado por niveles elevados de MAPK), lo que resulta en la activación de c-fos/c-jun, secreción excesiva de citocinas proinflamatorias y promotoras del crecimiento que estimulan la proliferación celular. [79] [82] Germolec et al. (1996) encontraron una mayor expresión de citocinas y proliferación celular en biopsias de piel de individuos expuestos crónicamente a agua potable contaminada con arsénico. [83]
Obviamente, el aumento de AP-1 y NF-κB también da como resultado una regulación positiva de la proteína mdm2, lo que disminuye los niveles de proteína p53. [84] Por lo tanto, teniendo en cuenta la función de p53, su falta podría causar una acumulación más rápida de mutaciones que contribuyen a la carcinogénesis. Sin embargo, niveles elevados de arsénico inorgánico inhiben la activación de NF-κB y la proliferación celular. Un experimento de Hu et al. (2002) demostraron una mayor actividad de unión de AP-1 y NF-κB después de una exposición aguda (24 h) a +3 arsenito de sodio, mientras que la exposición a largo plazo (10 a 12 semanas) produjo el resultado opuesto. [85] Los autores concluyen que lo primero puede interpretarse como una respuesta de defensa, mientras que lo segundo podría conducir a una carcinogénesis. [85] Como indican los hallazgos contradictorios y las hipótesis mecanicistas conectadas, existe una diferencia en los efectos agudos y crónicos del arsénico en la transducción de señales que aún no se comprende claramente. [ cita necesaria ]
Los estudios han demostrado que el estrés oxidativo generado por el arsénico puede alterar las vías de transducción de señales de los factores transcripcionales nucleares PPAR, AP-1 y NF-κB, [69] [85] [86] , así como las citocinas proinflamatorias IL. -8 y TNF-α. [69] [85] [86] [87] [88] [89] [90] [91] La interferencia del estrés oxidativo con las vías de transducción de señales puede afectar los procesos fisiológicos asociados con el crecimiento celular, el síndrome metabólico X, la homeostasis de la glucosa y los lípidos. metabolismo, obesidad, resistencia a la insulina , inflamación y diabetes-2. [92] [93] [94] La evidencia científica reciente ha dilucidado las funciones fisiológicas de los PPAR en la ω-hidroxilación de ácidos grasos y la inhibición de factores de transcripción proinflamatorios (NF-κB y AP-1), proinflamatorios citoquinas (IL-1, -6, -8, -12 y TNF-α), moléculas de adhesión celular4 (ICAM-1 y VCAM-1), óxido nítrico sintasa inducible, óxido nítrico (NO) proinflamatorio y antiapoptótico. factores. [69] [87] [92] [94] [95]
Los estudios epidemiológicos han sugerido una correlación entre el consumo crónico de agua potable contaminada con arsénico y la incidencia de diabetes tipo 2. [69] El hígado humano después de la exposición a fármacos terapéuticos puede presentar hipertensión portal hepática no cirrótica, fibrosis y cirrosis. [69] Sin embargo, la literatura proporciona evidencia científica insuficiente para mostrar causa y efecto entre el arsénico y la aparición de diabetes mellitus tipo 2. [69]
El arsénico se puede medir en sangre u orina para controlar la exposición ambiental u ocupacional excesiva, confirmar un diagnóstico de intoxicación en víctimas hospitalizadas o ayudar en la investigación forense en un caso de sobredosis fatal. Algunas técnicas analíticas son capaces de distinguir las formas orgánicas e inorgánicas del elemento. Los compuestos orgánicos de arsénico tienden a eliminarse en la orina sin cambios, mientras que las formas inorgánicas se convierten en gran medida en compuestos orgánicos de arsénico en el cuerpo antes de la excreción urinaria. El índice de exposición biológica actual para los trabajadores estadounidenses de 35 µg/L de arsénico urinario total puede ser fácilmente superado por una persona sana que ingiera mariscos. [96]
Hay pruebas disponibles para diagnosticar el envenenamiento midiendo el arsénico en la sangre, la orina, el cabello y las uñas. La prueba de orina es la prueba más fiable para detectar la exposición al arsénico en los últimos días. Es necesario realizar análisis de orina dentro de las 24 a 48 horas siguientes para realizar un análisis preciso de una exposición aguda. Las pruebas realizadas en cabello y uñas pueden medir la exposición a altos niveles de arsénico durante los últimos 6 a 12 meses. Estas pruebas pueden determinar si uno ha estado expuesto a niveles de arsénico superiores al promedio. Sin embargo, no pueden predecir si los niveles de arsénico en el cuerpo afectarán la salud. [97] La exposición crónica al arsénico puede permanecer en los sistemas del cuerpo durante un período de tiempo más largo que una exposición más corta o más aislada y puede detectarse en un período de tiempo más largo después de la introducción del arsénico, lo cual es importante para tratar de determinar la fuente de La exposición.
El cabello es un bioindicador potencial de exposición al arsénico debido a su capacidad para almacenar oligoelementos de la sangre. Los elementos incorporados mantienen su posición durante el crecimiento del cabello. Por tanto, para una estimación temporal de la exposición, es necesario realizar un ensayo de la composición del cabello con un solo cabello, lo que no es posible con técnicas más antiguas que requieren la homogeneización y disolución de varios mechones de cabello. Este tipo de biomonitoreo se ha logrado con técnicas microanalíticas más nuevas, como la espectroscopia de fluorescencia de rayos X basada en radiación sincrotrón y la emisión de rayos X inducida por micropartículas. Los haces intensos y altamente enfocados estudian pequeños puntos en muestras biológicas, lo que permite el análisis a nivel micro junto con la especiación química. En un estudio, este método se utilizó para seguir el nivel de arsénico antes, durante y después del tratamiento con óxido arsenioso en pacientes con leucemia promielocítica aguda. [98]
El dimercaprol y el ácido dimercaptosuccínico son agentes quelantes que secuestran el arsénico de las proteínas sanguíneas y se utilizan en el tratamiento de la intoxicación aguda por arsénico. El efecto secundario más importante es la hipertensión . El dimercaprol es considerablemente más tóxico que el succímero. [ cita necesaria ] [99] Los monoésteres del ácido dimercaptosuccínico, por ejemplo, MiADMSA, son antídotos prometedores para el envenenamiento por arsénico. [100]
El potasio suplementario disminuye el riesgo de experimentar un problema del ritmo cardíaco potencialmente mortal debido al trióxido de arsénico. [101]
A partir del año 3000 a.C., aproximadamente, se extraía arsénico y se añadía al cobre en la aleación del bronce , pero los efectos adversos para la salud derivados del trabajo con arsénico llevaron a que se abandonara cuando se descubrió una alternativa viable, el estaño. [104]
Además de su presencia como veneno, durante siglos el arsénico se utilizó con fines medicinales. Se ha utilizado durante más de 2.400 años como parte de la medicina tradicional china. [105] En el mundo occidental, los compuestos de arsénico, como el salvarsán , se usaban ampliamente para tratar la sífilis antes de que se introdujera la penicilina . Finalmente fue reemplazado como agente terapéutico por sulfas y luego por otros antibióticos . El arsénico también era un ingrediente de muchos tónicos (o " medicamentos patentados ").
Además, durante la época isabelina , algunas mujeres utilizaban una mezcla de vinagre , tiza y arsénico aplicada tópicamente para blanquear su piel. Este uso de arsénico tenía como objetivo prevenir el envejecimiento y las arrugas de la piel, pero inevitablemente algo de arsénico se absorbía en el torrente sanguíneo. [ cita necesaria ]
Durante la época victoriana (finales del siglo XIX) en los Estados Unidos, los periódicos estadounidenses anunciaban "obleas para el cutis de arsénico" que prometían eliminar imperfecciones faciales como lunares y espinillas. [103]
Algunos pigmentos, sobre todo el popular verde esmeralda (conocido también con otros nombres), se basaban en compuestos de arsénico. La sobreexposición a estos pigmentos fue una causa frecuente de envenenamiento accidental de artistas y artesanos.
El arsénico se convirtió en un método de asesinato favorito en la Edad Media y el Renacimiento , supuestamente especialmente entre las clases dirigentes de Italia. Debido a que los síntomas son similares a los del cólera , que era común en ese momento, el envenenamiento por arsénico a menudo pasaba desapercibido. [106] : 63 En el siglo XIX, había adquirido el sobrenombre de "polvo de herencia", tal vez porque se sabía o se sospechaba que los herederos impacientes lo utilizaban para asegurar o acelerar sus herencias. [106] : 21 También era una técnica de asesinato común en el siglo XIX en situaciones de violencia doméstica, como el caso de Rebecca Copin , quien intentó envenenar a su marido "poniendo arsénico en su café". [107]
En la Hungría posterior a la Primera Guerra Mundial , los Hacedores de Ángeles de Nagyrév utilizaron arsénico extraído hirviendo papel para moscas en unos 300 asesinatos .
En la China imperial, el trióxido y los sulfuros de arsénico se utilizaban para asesinar, así como para aplicar la pena capital a miembros de la familia real o la aristocracia. Los estudios forenses han determinado que el emperador Guangxu (m. 1908) fue asesinado con arsénico, muy probablemente ordenado por la emperatriz viuda Cixi o el generalísimo Yuan Shikai . Del mismo modo, en la antigua Corea , y particularmente en la dinastía Joseon , los compuestos de arsénico y azufre se habían utilizado como ingrediente principal del sayak (사약; 賜藥), que era un cóctel venenoso utilizado para aplicar la pena capital a figuras y miembros políticos de alto perfil. de la familia real. [108] Debido a la prominencia social y política de los condenados, muchos de estos eventos estaban bien documentados, a menudo en los Anales de la Dinastía Joseon ; A veces se los retrata en miniseries de televisión históricas debido a su naturaleza dramática. [109]
Uno de los peores incidentes de envenenamiento por arsénico a través de agua de pozo ocurrió en Bangladesh , que la Organización Mundial de la Salud llamó "el mayor envenenamiento masivo de una población en la historia" [110] reconocido como un importante problema de salud pública. La contaminación en las llanuras fluviales del Ganges-Brahmaputra en la India y en las llanuras fluviales de Padma-Meghna en Bangladesh demostró tener efectos adversos en la salud humana. [111]
Se cree que el envenenamiento por arsénico por exposición al agua subterránea es responsable de la enfermedad que sufrieron quienes presenciaron el impacto de Carancas en 2007 en Perú , cuando los residentes locales inhalaron vapor contaminado con arsénico, producido a partir del agua subterránea que hirvió por el intenso calor y la presión producida. por un meteorito de condrita que impactó contra el suelo. [112]
En los EE. UU., en 1975, bajo la autoridad de la Ley de Agua Potable Segura, la Agencia de Protección Ambiental de los EE. UU. determinó que los niveles de arsénico (contaminante inorgánico - COI) del Reglamento Primario Nacional Interino para el Agua Potable eran 0,05 mg/L (50 partes por mil millones - ppb). [113]
A lo largo de los años, muchos estudios informaron efectos dependientes de la dosis del arsénico en el agua potable y cáncer de piel. Para prevenir nuevos casos y muertes por enfermedades cancerosas y no cancerosas, la Ley de Agua Potable Segura ordenó a la Agencia de Protección Ambiental revisar los niveles de arsénico y especificó el nivel máximo de contaminante (MCL). Los MCL se establecen lo más cerca posible de los objetivos de salud, considerando los costos, los beneficios y la capacidad de los sistemas públicos de agua para detectar y eliminar contaminantes utilizando tecnologías de tratamiento adecuadas. [113] [114]
En 2001, la Agencia de Protección Ambiental adoptó un estándar más bajo de MCL 0,01 mg/L (10 ppb) para el arsénico en el agua potable que se aplica tanto a los sistemas de agua comunitarios como a los sistemas de agua no comunitarios no transitorios. [113]
En algunos otros países, al desarrollar normas nacionales para el agua potable basadas en los valores de referencia, es necesario tener en cuenta una variedad de condiciones geográficas, socioeconómicas, dietéticas y de otro tipo que afectan la posible exposición. Estos factores dan lugar a normas nacionales que difieren considerablemente de los valores orientativos. Ese es el caso de países como India y Bangladesh, donde el límite permisible de arsénico en ausencia de una fuente alternativa de agua es de 0,05 mg/L. [115] [116]
Las tecnologías de eliminación de arsénico son procesos de tratamiento tradicionales que se han diseñado para mejorar la eliminación de arsénico del agua potable. Aunque algunos de los procesos de eliminación, como los procesos precipitativos, los procesos de adsorción, los procesos de intercambio iónico y los procesos de separación (membranas), pueden ser técnicamente factibles, su costo puede ser prohibitivo. [113]
Para los países subdesarrollados, el desafío es encontrar los medios para financiar dichas tecnologías. La Agencia de Protección Ambiental, por ejemplo, ha estimado que el costo total anualizado a nivel nacional de tratamiento, monitoreo, presentación de informes, mantenimiento de registros y administración para hacer cumplir la regla MCL es de aproximadamente $181 millones. La mayor parte del costo se debe a la instalación y operación de las tecnologías de tratamiento necesarias para reducir el arsénico en los sistemas públicos de agua. [117]
La exposición al arsénico a través de las aguas subterráneas es muy preocupante durante el período perinatal. Las mujeres embarazadas son una población de alto riesgo porque no sólo corren el riesgo de sufrir resultados adversos, sino que la exposición intrauterina también plantea riesgos para la salud del bebé.
Existe una relación dosis-dependiente entre la exposición materna al arsénico y la mortalidad infantil, lo que significa que los bebés nacidos de mujeres expuestas a concentraciones más altas, o expuestas durante períodos de tiempo más prolongados, tienen una tasa de mortalidad más alta. [118]
Los estudios han demostrado que la ingestión de arsénico a través del agua subterránea durante el embarazo plantea peligros para la madre que incluyen, entre otros, dolor abdominal, vómitos, diarrea, cambios en la pigmentación de la piel y cáncer. [119] Las investigaciones también han demostrado que la exposición al arsénico también causa bajo peso al nacer, bajo tamaño al nacer, mortalidad infantil y una variedad de otros resultados en los bebés. [119] [120] Algunos de estos efectos, como la menor tasa de natalidad y el tamaño, pueden deberse a los efectos del arsénico en el aumento de peso materno durante el embarazo. [120]
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