La neuropatía óptica hereditaria de Leber ( LHON ) es una degeneración hereditaria mitocondrial (transmitida de madre a hijo) de las células ganglionares de la retina (RGC) y sus axones que conduce a una pérdida aguda o subaguda de la visión central; afecta predominantemente a varones adultos jóvenes. La LHON se transmite solo a través de la madre, ya que se debe principalmente a mutaciones en el genoma mitocondrial (no nuclear) , y solo el óvulo aporta mitocondrias al embrión . Los hombres no pueden transmitir la enfermedad a su descendencia. [1] La LHON generalmente se debe a una de tres mutaciones puntuales patógenas del ADN mitocondrial (ADNmt) . Estas mutaciones se encuentran en las posiciones de nucleótidos 11778 G a A , 3460 G a A y 14484 T a C , respectivamente en los genes de las subunidades ND4, ND1 y ND6 del complejo I de la cadena de fosforilación oxidativa en las mitocondrias.
Clínicamente, la pérdida visual se presenta de forma aguda, primero en un ojo y luego, unas semanas o meses después, en el otro. La enfermedad suele aparecer en la edad adulta temprana, pero se ha descrito que la edad de aparición oscila entre los 7 y los 75 años. La edad de aparición es ligeramente superior en las mujeres (rango 19-55 años: media 31,3 años) que en los hombres (rango 15-53 años: media 24,3). La proporción hombre-mujer varía entre las mutaciones: 3:1 para 3460 G>A, 6:1 para 11778 G>A y 8:1 para 14484 T>C. [ cita requerida ]
Esto típicamente evoluciona a una atrofia óptica muy severa y una disminución permanente de la agudeza visual . Ambos ojos se ven afectados simultáneamente (25% de los casos) o secuencialmente (75% de los casos) con un retraso interocular medio de 8 semanas. Rara vez, solo se afecta un ojo. En la etapa aguda, que dura unas pocas semanas, el ojo afectado muestra un aspecto edematoso de la capa de fibras nerviosas, especialmente en los haces arqueados y vasos peripapilares agrandados o telangiectásicos y tortuosos (microangiopatía). Las características principales se ven en el examen del fondo de ojo , justo antes o después del inicio de la pérdida visual. Un defecto pupilar también puede ser visible en la etapa aguda. El examen revela disminución de la agudeza visual, pérdida de la visión del color y un escotoma cecocentral en el examen del campo visual . [ cita requerida ]
La LHON plus es una variante rara del trastorno que cursa con enfermedad ocular junto con otras afecciones. [2] Sus síntomas incluyen pérdida de la capacidad del cerebro para controlar el movimiento de los músculos, temblores y arritmia cardíaca . [3] Muchos casos de LHON plus se han comparado con la esclerosis múltiple debido a la falta de control muscular [4] y la presencia de lesiones desmielinizantes en el SNC. Por lo tanto, es un subtipo de EM, según la definición de McDonald. [5]
La neuropatía óptica hereditaria de Leber es una afección relacionada con cambios en el ADN mitocondrial . Aunque la mayor parte del ADN está empaquetado en cromosomas dentro del núcleo, las mitocondrias tienen un genoma mitocondrial distinto compuesto de ADNmt.
Las mutaciones en los genes MT-ND1 , MT-ND4 , MT-ND4L y MT-ND6 causan la neuropatía óptica hereditaria de Leber. [6] Estos genes codifican la proteína NADH deshidrogenasa involucrada en la función mitocondrial normal de la fosforilación oxidativa . La fosforilación oxidativa utiliza una serie de cuatro grandes complejos multienzimáticos, todos incrustados en la membrana mitocondrial interna, para convertir el oxígeno y los azúcares simples en energía. Las mutaciones en cualquiera de los genes interrumpen este proceso y causan una variedad de síndromes según el tipo de mutación y otros factores. Sigue sin estar claro cómo estos cambios genéticos causan la muerte de células en el nervio óptico y conducen a las características específicas de la neuropatía óptica hereditaria de Leber. [ cita requerida ]
La patología ocular se limita a la capa de células ganglionares de la retina, especialmente el haz maculopapilar. La degeneración es evidente desde los cuerpos de las células ganglionares de la retina hasta las vías axónicas que conducen a los núcleos geniculados laterales . La evidencia experimental revela un deterioro del transporte de glutamato y un aumento de las especies reactivas de oxígeno (ROS) que causan la apoptosis de las células ganglionares de la retina. Además, los experimentos sugieren que las células ganglionares de la retina normales, no afectadas por LHON, producen menos del potente radical superóxido que otras neuronas normales del sistema nervioso central. [7] Se ha demostrado que los experimentos con vectores virales que aumentan la superóxido dismutasa 2 en cíbridos LHON [8] o modelos animales de LHON o el uso de glutatión exógeno en cíbridos LHON [9] rescatan a las células ganglionares de la retina afectadas por LHON de la muerte apoptótica. Estos experimentos pueden explicar en parte la muerte de las células ganglionares de la retina afectadas por LHON con preferencia a otras neuronas del sistema nervioso central que también contienen mitocondrias afectadas por LHON. [ cita requerida ]
Si no existen antecedentes familiares conocidos de LHON, el diagnóstico suele requerir una evaluación neurooftalmológica y un análisis de sangre para evaluar el ADN mitocondrial. [10] Es importante excluir otras posibles causas de pérdida de visión y síndromes asociados, como anomalías del sistema de conducción eléctrica del corazón. [ cita requerida ]
El pronóstico para quienes no reciben tratamiento es casi siempre una pérdida visual significativa y continua en ambos ojos. Se recomiendan controles periódicos de la agudeza visual corregida y de la perimetría para las personas afectadas. Existe un tratamiento beneficioso para algunos casos de LHON, especialmente para la enfermedad de aparición temprana [11] , y se están desarrollando protocolos de tratamiento experimentales [12] . Se debe ofrecer asesoramiento genético . Se deben reevaluar las opciones de salud y estilo de vida, en particular a la luz de las teorías tóxicas y nutricionales de la expresión genética. Se deben utilizar ayudas visuales y rehabilitación laboral para ayudar a mantener el empleo. [ cita requerida ]
En el caso de las personas portadoras de una mutación de LHON, se pueden utilizar marcadores preclínicos para controlar el progreso. [13] Por ejemplo, la fotografía del fondo de ojo puede controlar la hinchazón de la capa de fibras nerviosas . La tomografía de coherencia óptica se puede utilizar para un estudio más detallado del grosor de la capa de fibras nerviosas de la retina. Las pruebas de visión del color rojo-verde pueden detectar pérdidas. La sensibilidad al contraste puede estar disminuida. Podría haber un electrorretinograma o potenciales evocados visuales anormales . La enolasa específica de las neuronas y los marcadores sanguíneos de los neurofilamentos de la cadena pesada axonal pueden predecir la conversión al estado afectado. [ cita requerida ]
Se debe evitar la cianocobalamina (una forma de B12) ya que puede provocar ceguera en pacientes con LHON. [14] [15] [16]
En general, se recomienda evitar las toxinas del nervio óptico, especialmente el tabaco y el alcohol. Ciertos medicamentos recetados son riesgos potenciales, por lo que todos los medicamentos deben tratarse con sospecha y verificarse antes de su uso por parte de las personas en riesgo. El etambutol, en particular, se ha implicado como desencadenante de pérdida visual en portadores de LHON. De hecho, las neuropatías ópticas tóxicas y nutricionales pueden tener superposiciones con LHON en los síntomas, los mecanismos mitocondriales de la enfermedad y el tratamiento. [17] Y cuando un paciente con LHON o neuropatía óptica tóxica/nutricional tiene una crisis hipertensiva como una posible complicación del proceso de la enfermedad, no se debe utilizar nitroprusiato (nombre comercial: Nipride ), debido al aumento del riesgo de isquemia del nervio óptico en respuesta a este antihipertensivo . [18]
En un pequeño ensayo controlado con placebo, se ha demostrado que la idebenona [11] [19] [20] tiene un beneficio modesto en aproximadamente la mitad de los pacientes. Las personas con mayor probabilidad de responder mejor fueron aquellas tratadas al inicio del tratamiento.
La α- tocotrienol -quinona, un metabolito de la vitamina E , ha tenido cierto éxito en pequeños ensayos abiertos para revertir la pérdida de visión de aparición temprana. [12] [21]
Se han realizado ensayos preliminares o se han propuesto varios enfoques de tratamiento, pero hasta ahora ninguno con evidencia convincente de utilidad o seguridad para el tratamiento o la prevención, incluyendo brimonidina , [22] minociclina , [23] curcumina , [24] glutatión , [9] tratamiento con luz infrarroja cercana , [25] y técnicas de vectores virales . [8]
La "fecundación in vitro con tres personas" es una técnica de investigación que sirve como prueba de concepto para prevenir enfermedades mitocondriales en fetos humanos en desarrollo. Hasta ahora se han producido macacos viables, pero aún quedan obstáculos éticos y de conocimiento antes de que se establezca el uso de la técnica en seres humanos. [26]
La idebenona es una benzoquinona de cadena corta que interactúa con la cadena de transporte de electrones mitocondrial para mejorar la respiración celular. Cuando se utiliza en personas con LHON, se cree que permite que los electrones eviten el complejo I disfuncional. [27] Inicialmente, se informó que el tratamiento con idebenona tuvo éxito en una pequeña cantidad de pacientes. [20] [28]
Dos estudios a gran escala han demostrado los beneficios de la idebenona. El estudio ambulatorio Rescue of Hereditary Optic Disease (RHODOS) evaluó los efectos de la idebenona en 85 pacientes con LHON que habían perdido la visión en los cinco años anteriores. [11] [29] En este estudio, el grupo que tomó idebenona 900 mg por día durante 24 semanas mostró una ligera mejora en la agudeza visual en comparación con el grupo placebo, aunque la diferencia no fue estadísticamente significativa. Pero los pacientes que tomaron idebenona estuvieron protegidos de una mayor pérdida de visión, mientras que el grupo placebo tuvo una disminución constante de la agudeza visual. Además, las personas que tomaron idebenona demostraron la preservación de la visión del color y la persistencia de los efectos de la idebenona 30 meses después de suspender la terapia. [29] [30] Un análisis retrospectivo de 103 pacientes con LHON realizado por Carelli et al. se basa en estos resultados. [31] Este estudio destacó que 44 sujetos que fueron tratados con idebenona dentro del año posterior al inicio de la pérdida de visión tuvieron mejores resultados y que estas mejoras persistieron durante años. [ cita requerida ]
La idebenona, combinada con la evitación del tabaco y la limitación del consumo de alcohol, es el protocolo de tratamiento preferido para las personas con LHON. [32] Las dosis de idebenona se prescriben para que se tomen espaciadas a lo largo del día, en lugar de todas a la vez. Por ejemplo, para alcanzar una dosis de 900 mg por día, los pacientes toman 300 mg tres veces al día con las comidas. La idebenona es liposoluble y se puede tomar con una cantidad moderada de grasa dietética en cada comida para promover la absorción. Se recomienda que los pacientes que toman idebenona también tomen vitamina C 500 mg al día para mantener la idebenona en su forma reducida, [32] ya que es más activa en este estado. [33]
Se ha demostrado que los estrógenos tienen un papel protector en la patogénesis de la LHON. Los experimentos realizados con cíbridos de LHON han demostrado que el receptor de estrógeno se localiza en las mitocondrias, donde media directamente en la biogénesis mitocondrial. Los estrógenos regulan positivamente la enzima antioxidante superóxido dismutasa 2 y la síntesis de ADN mitocondrial. Estos experimentos ayudaron a explicar el mecanismo que se esconde detrás de la menor penetración de la enfermedad entre las mujeres portadoras. [34] [35] [36] Aunque se han teorizado otros factores, el papel protector de los estrógenos parece ser un contribuyente significativo. [ cita requerida ]
Además de la evidencia experimental, los datos clínicos también apuntan hacia el papel protector de los estrógenos. La penetración entre las mujeres portadoras es sustancialmente menor (entre 3 y 8 a 1 en la proporción de hombres a mujeres según la mutación), mientras que la edad promedio de inicio es significativamente mayor. Múltiples series de casos de varios linajes de LHON han descrito a mujeres portadoras que se convierten después de la menopausia o el cese de las terapias de reemplazo hormonal. [37] [38] En conjunto, estos forman un paradigma cambiante que considera los estados de estrógeno reducido, como la menopausia, como desencadenantes potenciales de la pérdida visual similar al tabaquismo o el consumo excesivo de alcohol.
La terapia de reemplazo hormonal (TRH) está surgiendo como un objetivo terapéutico eficaz para las mujeres portadoras de mutaciones. En un estudio de caso reciente en el que la mujer afectada se convirtió después de interrumpir la TRH, se le administró idebenona y TRH juntas. [37] La agudeza visual mejoró mucho más rápido de lo que se espera normalmente. La visión de la paciente volvió a 20/40 y 20/60 desde 20/60 y 20/200 en los ojos derecho e izquierdo respectivamente después de solo un mes y volvió a la normalidad a los 8 meses en comparación con el período de meses a años que se observa en la mayoría de los casos. Si bien el equilibrio entre los riesgos y los beneficios de la TRH sigue siendo controvertido, la decisión de comenzar la TRH requiere un enfoque individualizado basado en el contexto de la paciente. Si bien no es aplicable para todas las mujeres posmenopáusicas, se debe considerar la TRH profiláctica (y terapéutica) en todas las mujeres portadoras de una mutación LHON conocida dado el riesgo sustancial de pérdida de visión asociado con la menopausia. [35] [39] [37]
En las poblaciones del norte de Europa, aproximadamente una de cada 9000 personas es portadora de una de las tres mutaciones primarias de LHON. [40] [41] La prevalencia en Europa es de entre 1:30 000 y 1:50 000.
La mutación LHON ND4 G11778A es la mutación primaria en la mayor parte del mundo, con el 70% de los casos en el norte de Europa y el 90% de los casos en Asia. Debido a un efecto fundador , la mutación LHON ND6 T14484C representa el 86% de los casos de LHON en Quebec , Canadá. [42]
Más del 50% de los varones con una mutación y más del 85% de las mujeres con una mutación nunca experimentan pérdida de visión o problemas médicos relacionados. El tipo particular de mutación puede predecir la probabilidad de penetrancia , la gravedad de la enfermedad y la probabilidad de recuperación de la visión en los afectados. Como regla general, una mujer que alberga una mutación LHON primaria homoplásmica tiene un riesgo de ~40% de tener un hijo afectado y un riesgo de ~10% de tener una hija afectada. [ cita requerida ]
Otros factores pueden determinar si una persona desarrolla los signos y síntomas de este trastorno. Pueden estar involucrados factores ambientales como el tabaquismo y el consumo de alcohol, aunque los estudios de estos factores han producido resultados contradictorios. Los investigadores también están investigando si los cambios en genes adicionales, particularmente genes en el cromosoma X, [43] [44] contribuyen al desarrollo de signos y síntomas. El grado de heteroplasmia , el porcentaje de mitocondrias que tienen alelos mutantes , puede desempeñar un papel. [45] Los patrones de alelos mitocondriales llamados haplogrupos también pueden afectar la expresión de mutaciones. [46]
La LHON fue descrita por primera vez por el oftalmólogo alemán Theodor Leber (1840-1917) en 1871. [47] En un artículo, Leber describió cuatro familias en las que varios hombres jóvenes habían perdido abruptamente la visión en ambos ojos, ya sea de manera simultánea o secuencial. Inicialmente se pensó que esta enfermedad estaba ligada al cromosoma X, pero posteriormente se demostró que era mitocondrial. [48] La naturaleza de la mutación causal fue identificada por primera vez en 1988 por Wallace et al., quienes descubrieron la mutación de guanina (G) a adenosina (A) en la posición de nucleótido 11778 en nueve familias. [49] Esta mutación convierte una arginina altamente conservada en histidina en el codón 340 en la subunidad 4 de la NADH deshidrogenasa del complejo I de la cadena respiratoria mitocondrial . Las otras dos mutaciones que se sabe que causan esta afección se identificaron en 1991 (mutación puntual de G a A en la posición de nucleótido 3460) [50] y 1992 ( mutación de timidina (T) a citosina (C) en el nucleótido 14484). [51] Estas tres mutaciones representan más del 95% de los casos: la mutación 11778 representa el 50-70% de los casos, la mutación 14484 el 10-15% y la mutación 3460 el 8-25%.
En GenSight Biologics (ClinicalTrials.gov # NCT02064569) y en la Universidad de Miami (ClinicalTrials.gov # NCT02161380) se están realizando ensayos clínicos en humanos para examinar la seguridad y eficacia de la terapia génica mitocondrial en LHON. En estos ensayos, a los participantes afectados por LHON con la mutación G11778A se les inyectará en un ojo un virus que expresa la versión funcional de ND4 (el gen mutado en esta variante de LHON). Se administrará una inyección simulada en el otro ojo para comparar. Se plantea la hipótesis de que la introducción del vector viral puede ser capaz de rescatar la función del gen mutante. Los resultados preliminares han demostrado la tolerabilidad de las inyecciones en un pequeño número de sujetos. [52]
Stealth BioTherapeutics está investigando el uso de elamipretide (MTP-131), un agente protector mitocondrial, como terapia para la LHON. El elamipretide ayuda a estabilizar la cardiolipina [53] [54] —un componente importante de las membranas internas mitocondriales— y se ha demostrado que reduce las especies reactivas de oxígeno dañinas en modelos animales. [55]
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