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idebenona

La idebenona (pronunciada eye- deb -eh-conocida, nombres comerciales Catena , Raxone , Sovrima , entre otros) es un fármaco que fue desarrollado inicialmente por Takeda Pharmaceutical Company para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y otros defectos cognitivos . [1] Esto ha tenido un éxito limitado. La empresa suiza Santhera Pharmaceuticals ha comenzado a investigarlo para el tratamiento de enfermedades neuromusculares . En 2010, se completaron los primeros ensayos clínicos para el tratamiento de la ataxia de Friedreich [2] y la distrofia muscular de Duchenne [3] . En diciembre de 2013, el medicamento no está aprobado para estas indicaciones en América del Norte o Europa. Está aprobado por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) para su uso en la neuropatía óptica hereditaria de Leber (NOHL) y fue designado medicamento huérfano en 2007. [4]

Químicamente, la idebenona es un compuesto orgánico de la familia de las quinonas . También se promociona comercialmente como un análogo sintético de la coenzima Q 10 (CoQ 10 ).

Usos

Indicaciones que están o fueron aprobadas en algunos territorios

Efectos nootrópicos y enfermedad de Alzheimer.

La idebenona mejoró el aprendizaje y la memoria en experimentos con ratones. [5] En humanos, la evaluación de criterios de valoración sustitutos como la electrorretinografía , los potenciales evocados auditivos y las escalas analógicas visuales también sugirieron efectos nootrópicos positivos , [6] pero faltan estudios más amplios con criterios de valoración concretos.

Las investigaciones sobre la idebenona como posible terapia para la enfermedad de Alzheimer han sido inconsistentes, pero puede haber una tendencia hacia un ligero beneficio. [7] [8] En mayo de 1998, la aprobación para esta indicación fue cancelada en Japón debido a la falta de efectos probados. En algunos países europeos, el medicamento está disponible para el tratamiento de pacientes individuales en casos especiales. [1]

Ataxia de Friedreich (Sovrima)

Se realizaron pruebas preliminares en humanos y se descubrió que la idebenona es un tratamiento seguro para la ataxia de Friedreich (AF), y muestra un efecto positivo sobre la hipertrofia cardíaca y la función neurológica. [9] Este último sólo mejoró significativamente en pacientes jóvenes. [10] En un experimento diferente, una prueba de un año en ocho pacientes, la idebenona redujo la tasa de deterioro de la función cardíaca, pero sin detener la progresión de la ataxia . [11]

El fármaco fue aprobado para la AF en Canadá en 2008 bajo condiciones que incluían prueba de eficacia en ensayos clínicos adicionales. [12] Sin embargo, el 27 de febrero de 2013, Health Canada anunció que la idebenona sería retirada voluntariamente a partir del 30 de abril de 2013 por su fabricante canadiense, Santhera Pharmaceuticals, debido a que el fármaco no demostró eficacia en los ensayos clínicos posteriores que se llevaron a cabo. [13] En 2008, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) denegó la autorización de comercialización para esta indicación. [1] En 2013, el medicamento no fue aprobado para la AF en Europa [14] ni en los EE. UU., donde, en febrero de 2023, solo hay un tratamiento aprobado. [15]

Neuropatía óptica hereditaria de Leber (Raxone)

La neuropatía óptica hereditaria de Leber (NOHL) es una degeneración de las células ganglionares de la retina (CGR) y sus axones heredada mitocondrialmente (madre de todos los descendientes) que conduce a una pérdida aguda o subaguda de la visión central; Esto afecta predominantemente a varones adultos jóvenes. Santhera completó un ensayo clínico de fase III en esta indicación en Europa con resultados positivos [16] y presentó una solicitud para comercializar el medicamento a los reguladores europeos en julio de 2011. [17] Está aprobado por la EMA para esta indicación y fue designado huérfano. droga en 2007. [4]

Indicaciones que se están explorando

Distrofia muscular de Duchenne (Catena)

Después de experimentos en ratones [18] y estudios preliminares en humanos, la idebenona entró en ensayos clínicos de Fase II en 2005 [3] y de Fase III en 2009. [19]

Otras enfermedades neuromusculares

Se llevó a cabo un ensayo clínico de fase I y II para el tratamiento de MELAS (encefalomiopatía mitocondrial, acidosis láctica y episodios similares a accidentes cerebrovasculares). [20] El ensayo de fase I/II para la esclerosis múltiple primaria progresiva concluyó que la idebenona no inhibía la progresión de la discapacidad. [21] [22]

A partir de 2022, se encuentra en curso un ensayo clínico de fase III para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson . [23]

Estilo de vida

Se afirma que la idebenona tiene propiedades similares a la CoQ 10 en sus propiedades antioxidantes y, por lo tanto, se ha utilizado en el tratamiento antienvejecimiento basándose en la teoría de los radicales libres . Falta evidencia clínica para este uso. Se ha utilizado en aplicaciones tópicas para tratar las arrugas . [24]

Farmacología

En modelos celulares y tisulares, la idebenona actúa como transportador en la cadena de transporte de electrones de las mitocondrias y, por lo tanto, aumenta la producción de trifosfato de adenosina (ATP), que es la principal fuente de energía para las células, y también inhibe la formación de lipoperóxido . También se han observado efectos positivos sobre el hogar energético de las mitocondrias en modelos animales. [1] [25] No se ha establecido la relevancia clínica de estos hallazgos.

Farmacocinética

La idebenona se absorbe bien en el intestino, pero sufre un metabolismo excesivo de primer paso en el hígado, de modo que menos del 1% llega a la circulación. Esta tasa se puede mejorar con formulaciones especiales ( suspensiones ) de idebenona y administrándola junto con alimentos grasos; pero incluso tomando estas medidas, la biodisponibilidad todavía parece ser considerablemente inferior al 14% en humanos. Más del 99% del fármaco circulante está unido a proteínas plasmáticas . Los metabolitos de la idebenona incluyen glucurónidos y sulfatos , que se excretan principalmente (~80%) a través de la orina. [1]

Referencias

  1. ^ Informe de evaluación del CHMP de abcde para Sovrima (PDF) (Reporte). Agencia Europea de Medicamentos . 20 de noviembre de 2008. págs. 6, 9-11, 67 y siguientes.
  2. ^ Número de ensayo clínico NCT00229632 para "Idebenona para tratar la ataxia de Friedreich" en ClinicalTrials.gov
  3. ^ ab Número de ensayo clínico NCT00654784 para "Eficacia y tolerabilidad de la idebenona en niños con disfunción cardíaca asociada con distrofia muscular de Duchenne (DELPHI)" en ClinicalTrials.gov
  4. ^ ab "Raxone". www.ema.europa.eu . 17 de septiembre de 2018 . Consultado el 12 de julio de 2019 .
  5. ^ Liu XJ, Wu WT (noviembre de 1999). "Efectos de ligustrazina, tanshinona II A, ubiquinona e idebenona sobre el rendimiento del ratón en el laberinto acuático". Zhongguo Yao Li Xue Bao = Acta Pharmacologica Sinica . 20 (11): 987–990. PMID  11270979.
  6. ^ Schaffler K, Hadler D, Stark M (julio de 1998). "Relación dosis-efecto de idebenona en un modelo experimental de déficit cerebral. Estudio piloto en voluntarios jóvenes sanos con piracetam como fármaco de referencia". Arzneimittel-Forschung . 48 (7): 720–726. PMID  9706371.
  7. ^ Gutzmann H, Kühl KP, Hadler D, Rapp MA (enero de 2002). "Seguridad y eficacia de idebenona versus tacrina en pacientes con enfermedad de Alzheimer: resultados de un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y de grupos paralelos". Farmacopsiquiatría . 35 (1): 12-18. doi :10.1055/s-2002-19833. PMID  11819153.
  8. ^ Parnetti L, Senin U, Mecocci P (mayo de 1997). "Terapia de mejora cognitiva para la enfermedad de Alzheimer. El camino a seguir". Drogas . 53 (5): 752–768. doi :10.2165/00003495-199753050-00003. PMID  9129864. S2CID  46987059.
  9. ^ Di Prospero NA, Baker A, Jeffries N, Fischbeck KH (octubre de 2007). "Efectos neurológicos de idebenona en dosis altas en pacientes con ataxia de Friedreich: un ensayo aleatorizado controlado con placebo". La lanceta. Neurología . 6 (10): 878–886. doi :10.1016/S1474-4422(07)70220-X. PMID  17826341. S2CID  24749816.
  10. ^ Tonon C, Lodi R (septiembre de 2008). "Idebenona en la ataxia de Friedreich". Opinión de expertos sobre farmacoterapia . 9 (13): 2327–2337. doi :10.1517/14656566.9.13.2327. PMID  18710357. S2CID  73285881.
  11. ^ Buyse G, Mertens L, Di Salvo G, Matthijs I, Weidemann F, Eyskens B, et al. (mayo de 2003). "Tratamiento con idebenona en la ataxia de Friedreich: monitorización neurológica, cardíaca y bioquímica". Neurología . 60 (10): 1679–1681. doi :10.1212/01.wnl.0000068549.52812.0f. PMID  12771265. S2CID  36556782.
  12. ^ "Hoja informativa sobre Heath Canada - Catena". Archivado desde el original el 19 de junio de 2014.
  13. ^ Retiro voluntario de Catena del mercado canadiense
  14. ^ Margaret Wahl para Quest Magazine, 28 de mayo de 2010. FA Research: La idebenona ataca de nuevo
  15. ^ La FDA aprueba el primer tratamiento para la ataxia de Friedreich
  16. ^ Klopstock T, Yu-Wai-Man P, Dimitriadis K, Rouleau J, Heck S, Bailie M, et al. (Septiembre de 2011). "Un ensayo aleatorio controlado con placebo de idebenona en la neuropatía óptica hereditaria de Leber". Cerebro . 134 (parte 9): 2677–2686. doi : 10.1093/cerebro/awr170. PMC 3170530 . PMID  21788663. 
  17. ^ Personal (26 de julio de 2011). "Santhera publica los resultados de los ensayos fundamentales de idebenona y busca la aprobación de la UE". Noticias europeas de biotecnología . Archivado desde el original el 17 de febrero de 2013.
  18. ^ Buyse GM, Van der Mieren G, Erb M, D'hooge J, Herijgers P, Verbeken E, et al. (Enero de 2009). "Estudio ciego a largo plazo controlado con placebo de SNT-MC17 / idebenona en el ratón mdx con deficiencia de distrofina: protección cardíaca y mejora del rendimiento en el ejercicio". Revista europea del corazón . 30 (1): 116-124. doi :10.1093/eurheartj/ehn406. PMC 2639086 . PMID  18784063. 
  19. ^ Número de ensayo clínico NCT01027884 para el "Estudio de fase III de idebenona en la distrofia muscular de Duchenne (DMD) (DELOS)" en ClinicalTrials.gov
  20. ^ Número de ensayo clínico NCT00887562 para "Estudio de idebenona en el tratamiento de la encefalopatía mitocondrial, acidosis láctica y episodios similares a accidentes cerebrovasculares (MELAS)" en ClinicalTrials.gov
  21. ^ Número de ensayo clínico NCT00950248 para el "Ensayo clínico de fase I/II doble ciego controlado con placebo de idebenona en pacientes con esclerosis múltiple primaria progresiva (IPPoMS)" en ClinicalTrials.gov
  22. ^ Kosa P, Wu T, Phillips J, Leinonen M, Masvekar R, Komori M, et al. (octubre de 2020). "La idebenona no inhibe la progresión de la discapacidad en la EM primaria progresiva". Esclerosis múltiple y trastornos relacionados . 45 : 102434. doi : 10.1016/j.msard.2020.102434. PMC 9386688 . PMID  32784117. 
  23. ^ McFarthing K, Rafaloff G, Baptista M, Mursaleen L, Fuest R, Wyse RK, Stott SR (2022). "Terapias farmacológicas para la enfermedad de Parkinson en proceso de ensayos clínicos: actualización de 2022". Revista de la enfermedad de Parkinson . 12 (4): 1073–1082. doi :10.3233/JPD-229002. PMC 9198738 . PMID  35527571. 
  24. ^ McDaniel DH, Neudecker BA, DiNardo JC, Lewis JA, Maibach HI (septiembre de 2005). "Evaluación de la eficacia clínica en pieles fotodañadas de idebenona al 0,5% y 1,0%". Revista de Dermatología Cosmética . 4 (3): 167-173. doi :10.1111/j.1473-2165.2005.00305.x. PMID  17129261. S2CID  2394666.
  25. ^ Suno M, Nagaoka A (mayo de 1988). "[Efecto de la idebenona y varios fármacos nootrópicos sobre la peroxidación lipídica en homogeneizado de cerebro de rata en presencia de succinato]". Nihon Yakurigaku Zasshi. Folia Pharmacologica Japonica (en japonés). 91 (5): 295–299. doi : 10.1254/fpj.91.295 . PMID  3410376.