En los ensayos clínicos , un criterio de valoración sustituto (o marcador sustituto ) es una medida del efecto de un tratamiento específico que puede correlacionarse con un criterio de valoración clínico real pero que no necesariamente tiene una relación garantizada. Los Institutos Nacionales de Salud (EE.UU.) definen el criterio de valoración sustituto como "un biomarcador destinado a sustituir un criterio de valoración clínico". [1] [2]
Los marcadores sustitutos se utilizan cuando el criterio de valoración principal no es deseado (p. ej., muerte) o cuando el número de eventos es muy pequeño, lo que hace poco práctico realizar un ensayo clínico para reunir un número estadísticamente significativo de criterios de valoración. La FDA y otras agencias reguladoras a menudo aceptan evidencia de ensayos clínicos que muestran un beneficio clínico directo de los marcadores sustitutos. [3]
Se pueden obtener criterios de valoración sustitutos a partir de diferentes modalidades, como puntuaciones conductuales o cognitivas, o biomarcadores de electroencefalografía ( qEEG ), resonancia magnética , PET o biomarcadores bioquímicos.
Un correlato no constituye un sustituto. Es un error común pensar que si un resultado es un correlato (es decir, correlacionado con el resultado clínico verdadero) puede usarse como un criterio de valoración sustituto válido (es decir, un reemplazo del resultado clínico verdadero). Sin embargo, una justificación adecuada para tal reemplazo requiere que el efecto de la intervención en el criterio de valoración sustituto prediga el efecto en el resultado clínico: una condición mucho más fuerte que la correlación. [4] [5] En este contexto, se utiliza el término criterios de Prentice . [6]
El término "sustituto" no debe utilizarse para describir criterios de valoración. En cambio, las descripciones de los resultados y las interpretaciones deben formularse en términos que designen la naturaleza específica y la categoría de la variable evaluada. [7]
Un criterio de valoración sustituto de un ensayo clínico es una medición de laboratorio o un signo físico utilizado como sustituto de un criterio de valoración clínicamente significativo que mide directamente cómo se siente, funciona o sobrevive un paciente. Se espera que los cambios inducidos por una terapia en un criterio de valoración sustituto reflejen cambios en un criterio de valoración clínicamente significativo. [8]
Un ejemplo comúnmente utilizado es el colesterol . Si bien los niveles elevados de colesterol aumentan la probabilidad de sufrir enfermedades cardíacas , la relación no es lineal: muchas personas con colesterol normal desarrollan enfermedades cardíacas y muchas con colesterol alto no. La "muerte por enfermedad cardíaca" es el criterio de valoración de interés, pero el "colesterol" es el marcador sustituto. Un ensayo clínico puede mostrar que un fármaco en particular (por ejemplo, simvastatina (Zocor)) es eficaz para reducir el colesterol, sin demostrar directamente que la simvastatina prevenga la muerte. La prueba de la eficacia de Zocor para reducir las enfermedades cardiovasculares sólo se presentó cinco años después de su introducción original, y entonces sólo para la prevención secundaria . [9] En otro caso, AstraZeneca fue acusada de comercializar rosuvastatina (Crestor) sin proporcionar datos concretos sobre los criterios de valoración, basándose en cambio en criterios de valoración sustitutos. La compañía respondió que la rosuvastatina se había probado en grupos más grandes de pacientes que cualquier otro medicamento de su clase y que sus efectos deberían ser comparables a los de otras estatinas. [10]
La supervivencia libre de progresión es un ejemplo destacado en contextos de oncología . Hay ejemplos de medicamentos contra el cáncer aprobados sobre la base de la supervivencia libre de progresión que no lograron mostrar mejoras posteriores en la supervivencia general en estudios posteriores. En el cáncer de mama, Bevacizumab (Avastin) inicialmente obtuvo la aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos , pero posteriormente se le revocó la licencia. [11] [12] Criterios de valoración sustitutos más centrados en el paciente pueden ofrecer una alternativa más significativa, como la utilidad general del tratamiento. [13] [14]
En la medicina del VIH/SIDA, los recuentos de CD4 y las cargas virales se utilizan como marcadores sustitutos para la aprobación de medicamentos para ensayos clínicos. [15]
En la medicina contra la hepatitis C, el parámetro sustituto "Respuesta Virológica Sostenida" se ha utilizado para la aprobación de medicamentos costosos conocidos como Antivirales de Acción Directa. Se ha cuestionado la validez de este criterio de valoración sustituto para predecir resultados clínicos. [16] [17]
Para varias vacunas (ántrax, hepatitis A, etc.), la inducción de anticuerpos detectables en la sangre se utiliza como marcador sustituto de la eficacia de la vacuna, ya que la exposición de personas a un patógeno real se considera poco ética. [18]
Un estudio reciente [19] demostró que los biomarcadores plasmáticos tienen potencial para usarse como biomarcadores sustitutos en ensayos clínicos de la enfermedad de Alzheimer (EA). Más específicamente, este estudio demostró que la p-tau181 plasmática podría usarse potencialmente para monitorear intervenciones poblacionales a gran escala dirigidas a individuos con EA preclínica.
Ha habido una serie de casos en los que se utilizaron estudios que utilizaron marcadores sustitutos para mostrar el beneficio de un tratamiento en particular, pero luego, un estudio repetido que analizó los criterios de valoración no mostró un beneficio, o incluso mostró un daño. [20] En 2021, la FDA fue objeto de fuertes críticas por la aprobación de un medicamento para el alzheimer llamado Aduhelm basado en un criterio de valoración sustituto que luego se demostró que se basaba en datos fraudulentos. [21] [22]