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Aducanumab

Aducanumab , vendido bajo la marca Aduhelm , es un medicamento diseñado para tratar la enfermedad de Alzheimer (EA). [2] [3] Es un anticuerpo monoclonal [2] [3] que se dirige a las formas agregadas (placa) [4] [5] de beta amiloide (Aβ) que se encuentra en el cerebro de personas con enfermedad de Alzheimer para reducir su acumulación. [6] [7] Fue desarrollado por Biogen y Eisai . [8] Aducanumab se administra mediante infusión intravenosa . [3]

Aducanumab fue aprobado para uso médico en Estados Unidos por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) en junio de 2021, [9] en una decisión controvertida que provocó la renuncia de tres asesores de la FDA ante la falta de evidencia de que el medicamento sea eficaz. [10] [11] [12] La FDA declaró que representa el primer tratamiento de su tipo aprobado para la enfermedad de Alzheimer y que es el primer tratamiento nuevo aprobado para la enfermedad de Alzheimer desde 2003. [2] La aprobación de Aducanumab es controvertida por Numerosas razones incluyen resultados ambiguos de ensayos clínicos con respecto a la eficacia, el alto costo del medicamento y la tasa muy alta de eventos adversos graves. [13] [12] La FDA lo considera un medicamento de primera clase . [14]

En noviembre de 2020, un panel de expertos externos de la FDA concluyó que un estudio fundamental de aducanumab no logró mostrar pruebas sólidas de que el medicamento funcionara, citando una eficacia cuestionable y múltiples señales de alerta encontradas en el análisis de datos. [15] También hubo importantes riesgos para la salud asociados con el medicamento; Se encontró hinchazón o hemorragia cerebral en el 41% de los pacientes inscritos en los estudios. [16] Sin embargo, el medicamento fue aprobado bajo la vía de aprobación acelerada de la FDA , y la FDA exige que Biogen realice revisiones de seguimiento para garantizar que el medicamento sea un tratamiento seguro y eficaz para la enfermedad de Alzheimer. [2] [17] Se pidió a la Oficina del Inspector General del Departamento de Salud y Servicios Humanos de EE. UU. que investigara la interacción entre la compañía farmacéutica y la FDA antes de la aprobación del medicamento. [18]

Biogen abandonó el fármaco en enero de 2024 por motivos económicos. [19]

Usos médicos

En EE.UU., Aducanumab está indicado para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. [2] [3] En julio de 2021, la Administración de Medicamentos y Alimentos de EE. UU. (FDA) limitó la indicación a personas con deterioro cognitivo leve o demencia leve en etapa de la enfermedad, la población en la que se inició el tratamiento en ensayos clínicos. [3]

Mecanismo de acción

Aducanumab es un anticuerpo monoclonal IgG1 que se une a la proteína beta amiloide en los aminoácidos 3 a 7, lo que se supone que ralentiza la progresión de la enfermedad de Alzheimer. [5] El mecanismo se basa en la hipótesis del amiloide , que postula que las proteínas amiloides causan la EA, por lo que la eliminación del amiloide debería ralentizar la progresión de la enfermedad. [7]

Se está investigando activamente cómo accede el anticuerpo a las placas. Un mecanismo sugiere que las placas están expuestas a la luz de los vasos sanguíneos y el anticuerpo accede a las placas desde el lado de la luz. [20] Esto supone que la placa se formó como resultado de una barrera hematoencefálica con fugas y también puede explicar por qué hay hemorragia después de que se eliminan las placas. [21]

Efectos adversos

Las reacciones adversas graves más comunes informadas son: [3]

Historia

Aducanumab fue desarrollado por Biogen Inc. , que obtuvo la licencia del medicamento candidato de Neurimmune, quien lo descubrió en la Universidad de Zurich . [22] [23]

Ensayos clínicos

Los resultados provisionales del estudio de segunda fase I del medicamento se informaron en marzo de 2015. [24]

En agosto de 2016 se publicó un estudio de fase Ib, basado en un año de "infusiones intravenosas mensuales" de aducanumab, que escanea el cerebro para medir las placas amiloides . [5] Los ensayos de fase II no fueron requeridos por la FDA y no fueron realizados por Biogen, una decisión que recibió críticas de algunos expertos. [25] [26]

Los ensayos clínicos de fase III estaban en curso en septiembre de 2016, [5] pero se cancelaron en marzo de 2019, después de que datos preliminares de dos ensayos de fase III sugirieran que no cumplirían con el criterio de valoración principal. [27] [28] [29] Si bien los estudios de imágenes habían demostrado que aducanumab sí reducía la acumulación de placa amiloide, un criterio de valoración sustituto para el tratamiento del Alzheimer, [30] [31] no había cumplido de manera significativa sus criterios de valoración principales con respecto a la función cognitiva y mental. rechazar. [32]

El 22 de octubre de 2019, Biogen anunció que reiniciaría el proceso de aprobación de la FDA para aducanumab, afirmando que el análisis de un conjunto de datos más amplio de sus ensayos de fase 3 [33] [34] [35] mostró que el fármaco reducía el deterioro clínico en pacientes con enfermedad temprana. Enfermedad de Alzheimer cuando se administra en dosis más altas. [36] En un ensayo, "EMERGE", (NCT02484547), un análisis dividido por dosis indicó que las dosis altas redujeron la tasa de disminución en un 22 % en comparación con el placebo. Sin embargo, un ensayo idéntico, "ENGAGE", no logró replicar esto, con una reducción no significativa del 2% en la disminución en comparación con el placebo. Los investigadores habían teorizado que la diferencia puede deberse a un cambio en el protocolo que afectó a más participantes del estudio posterior EMERGE que a los participantes del estudio ENGAGE anterior. [30] [37] [38] La FDA aceptó la solicitud de licencia de productos biológicos (BLA) de aducanumab de Biogen el 7 de agosto de 2020 con una revisión prioritaria. [39]

Revisión y aprobación de la FDA

En noviembre de 2020, un panel de expertos externos del Comité Asesor del Sistema Nervioso Central y Periférico de la FDA concluyó que un estudio fundamental de aducanumab no logró mostrar "evidencia sólida" de que el medicamento funcionara, junto con posibles problemas de seguridad, y sugirió que la FDA no aprobar aducanumab, citando una eficacia cuestionable y múltiples "señales de alerta" encontradas en el análisis de datos. [15] [13]

Aducanumab fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos el 7 de junio de 2021, [2] [9] [17] y fue el primer tratamiento para el Alzheimer en recibir aprobación a través de una vía acelerada. [40]

Cobertura en los Estados Unidos

El Centro de Servicios de Medicare y Medicaid (CMS) finalizó una decisión de cobertura para aducanumab en abril de 2022. La cobertura de aducanumab se limitará a las personas que participen en ensayos controlados aleatorios para confirmar la eficacia y seguridad para la población de Medicare. [41] [42]

revisión europea

Aducanumab fue rechazado para uso médico en la Unión Europea en diciembre de 2021 por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA). [43] [44] [45] En abril de 2022, Biogen retiró su solicitud de autorización de comercialización de aducanumab (Aduhelm) para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. [46]

Abandono

En marzo de 2022, Eisai cedió el control total sobre las decisiones de marketing a Biogen, conservando únicamente los derechos sobre regalías parciales. [8]

En enero de 2024, Biogen anunció que, por motivos financieros, pondría fin al estudio clínico poscomercialización (llamado "ENVISION), abandonaría el desarrollo comercial de Aduhelm, pondría fin al arrendamiento de los derechos de patente de Neurimmune y redirigiría recursos a sus otros tratamientos para el Alzheimer. [47] Se esperaba que la disponibilidad continuara para los pacientes comerciales existentes hasta noviembre de 2024. [48]

sociedad y Cultura

Eficacia

La aprobación del medicamento en junio de 2021 por parte de la Administración de Medicamentos y Alimentos de EE. UU. (FDA) fue controvertida porque los ensayos clínicos arrojaron resultados contradictorios sobre su eficacia. [13] [15] [49] [50] [51] Las críticas específicas a la aprobación incluyeron: evidencia insuficiente de eficacia, que el medicamento ofrece falsas esperanzas y que el alto costo afectará negativamente las finanzas de los pacientes y el presupuesto de Medicare. [52] [13]

Diez de los once expertos externos que habían formado parte del Comité Asesor del Sistema Nervioso Central y Periférico de la FDA votaron en noviembre de 2020 en contra de la aprobación de aducanumab. [11] [12] [49] [53] Poco después de que se anunciara la aprobación a principios de junio de 2021, tres de los panelistas que habían votado en contra de la aprobación de aducanumab dimitieron en protesta. [11] [49] [53] [54] [55] Uno de los panelistas que dimitió dijo que la medida de la FDA fue "probablemente la peor decisión de aprobación de medicamentos en la historia reciente de Estados Unidos". [11] [56]

Preocupaciones sobre el proceso

Public Citizen [57] y el Institute for Clinical and Economic Review criticaron la aprobación. [58]

El senador Joe Manchin criticó duramente la decisión y afirmó que la directora en funciones de la FDA, Janet Woodcock , "debería ser reemplazada rápidamente". [59] Según The New York Times , el proceso de revisión del medicamento "tomó varios giros inusuales, incluida la decisión de la FDA de trabajar mucho más estrechamente con Biogen de lo que es típico en una revisión regulatoria". [60] Según un informe de 2022 publicado por dos comités de la Cámara, [61] La FDA y Biogen trabajaron en conjunto para recibir una aprobación acelerada a un costo para los pacientes de $56,000 al año. [62]

Un artículo de STAT del 29 de junio de 2021 informó que en los meses previos a la aprobación de Aducanumab por la FDA, funcionarios de la FDA se habían reunido con "ejecutivos de Biogen" utilizando "canales secundarios". [63] [64]

El 9 de julio de 2021, la comisionada interina de la FDA, Janet Woodcock, solicitó que la Oficina del Inspector General del Departamento de Salud y Servicios Humanos de EE. UU. realizara una revisión independiente de las interacciones entre los funcionarios de la FDA y los representantes de Biogen antes de la aprobación de aducanumab por parte de la FDA el 27 de junio. [18] [63] En agosto se informó que la OIG también investigará la "vía de aprobación acelerada, el mecanismo regulatorio" que la FDA utilizó para aprobar Aducanumab a pesar de "datos contradictorios sobre si realmente podría retardar el deterioro mental de los pacientes de Alzheimer". ". [sesenta y cinco]

Los grupos de defensa de los pacientes habían presionado intensamente para que se aprobara el medicamento para una enfermedad debilitante con muy pocas opciones terapéuticas. [51] Grupos de defensa como la Asociación de Alzheimer , [66] la Sociedad de Alzheimer de Canadá , [67] y la Fundación Alzheimer de América [68] también estuvieron a favor de la decisión. La Asociación de Alzheimer niega que su apoyo al aducanumab haya estado influenciado por los al menos 1,4 millones de dólares que recibieron desde 2018 de Biogen y Eisai . [69]

En diciembre de 2022, se publicó una investigación del Congreso realizada por el Comité de Supervisión y Reforma de la Cámara de Representantes y el Comité de Energía y Comercio de la Cámara de Representantes que encontró que la FDA había violado sus propios protocolos al revisar y aprobar aducanumab. La investigación encontró que la FDA había celebrado reuniones no reportadas y no logró lograr un consenso interno antes de colaborar con el fabricante de medicamentos. La FDA también le dio al medicamento una etiqueta amplia, lo que le permitió usarse en todos los pacientes con Alzheimer independientemente de su gravedad, a pesar de que solo se había probado en personas con Alzheimer temprano y síntomas leves. El informe también cuestionó la decisión de la agencia de cambiar abruptamente de la vía de aprobación tradicional a la vía de aprobación acelerada para otorgar la aprobación en la etiqueta del medicamento a una amplia población de pacientes. [70]

La investigación informó además preocupaciones relacionadas con los "agresivos planes de lanzamiento y marketing" de Biogen. Obtuvieron documentos que muestran que la compañía estimó un ingreso máximo de $18 mil millones por año con un precio inicial de $56,000 por tratamiento de pacientes por año, a pesar de lo que los Comités describieron como "una falta de beneficio clínico demostrado en una población amplia". Los documentos muestran que Biogen estimó que el aducanumab le costaría al programa Medicare 12 mil millones de dólares al año y que los pacientes de Medicare incurrirían en costos de bolsillo que podrían representar hasta el 20% de sus ingresos. [61] Consciente de que el alto precio provocaría un "rechazo" por parte de los pagadores y proveedores, "Biogen desarrolló una narrativa externa sobre el valor del medicamento para venderlo a los pacientes y al público". Según el informe, Biogen sabía que su precio de lanzamiento de 56.000 dólares era "injustificadamente alto", pero los ejecutivos de la compañía querían "hacer historia" y "establecer a Aduhelm como uno de los principales lanzamientos farmacéuticos de todos los tiempos". Los hallazgos mostraron que Biogen estimó que de 2020 a 2024 gastaría más de 3.300 millones de dólares en ventas y marketing, [70] más del doble de los costos de desarrollo del medicamento. [71]

Economía y costo

Se estima que el tratamiento con aducanumab cuesta 56.000 dólares al año y el director general de Biogen afirmó que mantendrían este precio durante al menos cuatro años. [72] [73] En su artículo del 10 de junio de 2021, los investigadores de la Kaiser Family Foundation (KFF) dijeron que una estimación conservadora del costo para Medicare sería de 29 mil millones de dólares en un año. Esto se basa en que 500.000 pacientes de Medicare podrían recibir Aduhelm. Para poner esto en perspectiva, en 2019, "el gasto total de Medicare para todos los medicamentos administrados por médicos alcanzó los 37 mil millones de dólares". [74] [75] Para pacientes con seguro médico aplicable y/o Medicare, el medicamento es un medicamento especializado de Nivel 5. [76] [77] y el copago por dicha terapia sería de aproximadamente $11,500 al año. [78] [11] Se requiere una tomografía por emisión de positrones (PET) cerebral inicial para detectar la presencia de beta amiloide; desde 2013, no está cubierto por Medicare [79] [80] y, a partir de 2018, puede costar entre $ 2250 y $ 10 700. [81] En noviembre de 2021, los Centros de Servicios de Medicare y Medicaid (CMS) anunciaron un aumento del 14% en las primas de la Parte B de Medicare para 2022 en respuesta al costo esperado de Aduhelm. [82] Un artículo del 15 de julio de 2021 en The Economist informó que el precio anual de Aduhelm y el controvertido proceso de aprobación de la FDA en 2021 dieron como resultado el inicio de una investigación por parte de la Cámara de Representantes de los Estados Unidos, el Comité de Supervisión y Reforma y el Comité. sobre Energía y Comercio , lo que convierte a Aduhelm en el "modelo" de la campaña Elijah Cummings Ley para reducir los costos de los medicamentos ahora (HR3). [75] [72] Para diciembre de 2021, Biogen anunció un recorte de precio del 50% para Aduhelm, de $ 56 000 a $ 28 200; esto no tendría ningún impacto en el costo de los escáneres cerebrales. [83]

Ventas

Las ventas del medicamento son muy inferiores a las predicciones de los analistas. [84] En septiembre de 2021, solo unos 100 pacientes habían recibido el medicamento, [84] muy por debajo de los 10.000 que se necesitarían para finales de 2021 para cumplir con las expectativas de Wall Street sobre los ingresos de Biogen. [85]

Nombres

Aducanumab es la denominación común internacional . [86]

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